Dexlansoprazol

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dexlansoprazol

Tên danh pháp theo IUPAC

2 – [( R ) – [3-methyl-4 – (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] metylsulfinyl] -1 H -benzimidazol

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế hoạt động của bơm proton, ức chế tiết acid dịch vị.

Mã ATC

A Thuốc dùng tác động lên trên đường tiêu hóa

A02 Thuốc dùng trong điều trị các trường hợp kháng acid, loét dạ dày – tá tràng

A02B Thuốc dùng trong điều trị các chứng loét dạ dày – tá tràng

A02BC Thuốc làm ức chế hoạt động bơm proton

A02BC06 Dexlansoprazol.

Mã UNII

UYE4T5I70X

Mã CAS

138530-94-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H14F3N3O2S

Phân tử lượng

369.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 87,1 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Phần trăm các nguyên tử: C 52.03%, H 3.82%, F 15.43%, N 11.38%, O 8.66%, S 8.68%

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 140ºC

Độ hòa tan: 0,21mg / mL ở pH7,0

Hằng số phân ly: 8,87

LogP: 2,38

Chu kì bán hủy: 1- 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: từ 96% đến 99%

Cảm quan

Dexlansoprazol là có dạng bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng.

Dexlansoprazol có thể tan tự do (tan tốt) trong dimethylformamid, dichloromethan, methanol, ethanol và ethyl acetat.

Dexlansoprazol tan được trong acetonitril, ít tan trong ether và cực kì ít tan trong nước và không tan trong hexane.

Dạng bào chế

Dexlansoprazol có dạng bào chế là các viên nang giải phóng chậm: 30 mg, 60 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Dexlansoprazol

Bảo quản Dexlansoprazol ở nhiệt độ phòng ( 28-30oC).

Để ở nơi khô ráo thoát mát và để xa tầm tay với của trẻ em.

Nguồn gốc

Dexlansoprazol là một đồng phân ( R) của Lansoprazol và là một tiền chất benzimidazol được thay thế. Nó có hoạt tính ức chế hoạt động của bơm proton chọn lọc và không thể đảo ngược. Dexlansoprazol có bản chất là một bazơ yếu. Nó được tích tụ trong môi trường axit của ống bài tiết tại tế bào thành dạ dày, tại nơi này, Dexlansoprazol được chuyển đổi sang dạng sulfenamid, hoạt động bằng cách liên kết với các nhóm cysteine sulfhydryl của bơm proton hydro-kali adenosine triphosphatase (H + / K + ATPase) hay bơm proton. Nhờ đó mà nó ức chế hoạt động của bơm proton và các tế bào thành bài tiết ion H + vào lòng dạ dày, trong giai đoạn cuối cùng của quá trình sản xuất acid dạ dày.

Vào 30/1/ 2009, Dexlansoprazol chính thức được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ.

Kapidex là biệt dược gốc của Dexlansoprazol được sản xuất bởi Takeda Pharmaceuticals.

Đến ngày 4/3/2010, Takeda đã thông báo Kapidex sẽ được bán ra thị trường với tên thương mại là Dexilant, sau khi công ty này nhận được một số báo cáo về lỗi trong khâu phân phối giữa Kapidex, Kadian (Morphine sulfate giải phóng kéo dài) và Casodex (Bicalutamide).

Năm 2010, Dexlansoprazol cũng được phê duyệt sử dụng tại Canada.

Năm 2011, Dexlansoprazol cũng được phê duyệt sử dụng tại Mexico.

Dexlansoprazol MR là thuốc ức chế bơm proton thứ 7 được giới thiệu trên thị trường Hoa Kỳ.

Không giống như 6 thuốc ức chế proton đi trước, trong công thức của Dexlansoprazol có công nghệ giải phóng trì hoãn kép, công nghệ này được thiết kế để kéo dài thời gian duy trì nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dexlansoprazol là một chất ức chế hoạt động của bơm proton (PPI) và được xếp vào nhóm thuốc của các hợp chất chống tiết xuất. Cơ chế của Dexlansoprazol giúp ngăn chặn giai đoạn cuối cùng trong quá trình bài xuất acid dạ dày. Theo đó, bằng cách ức chế đặc hiệu bơm (H +, K +) – ATPase ở trên bề mặt bài tiết của tế bào thành của niêm mạc dạ dày.

Hệ enzym H +/ K+ ATPase này tham gia vào quá trình tiết acid Hydroclorid, thủy phân ATP và quá trình trao đổi ion H + từ tế bào chất, lấy K + trong ống bài tiết, do đó mà dẫn đến tiết HCl vào lòng dạ dày.

Dexlansoprazol ức chế tác dụng này của H / K ATPase bằng cách thể hiện mức độ hoạt hóa cao của nó trong môi trường acid. Sau khi uống, Dexlansoprazol đi qua gan và đến các tế bào ở thành dạ dày được kích hoạt bởi bữa ăn. Dexlansoprazol tiếp tục trải qua quá trình proton hóa trong môi trường pH acid của dạ dày. Sau đó là nó được chuyển đổi thành sulphenamide-đại diện cho dạng chất có hoạt tính của thuốc. Sulphenamide làm ức chế hoạt động của bơm proton và vận chuyển các ion H+ vào lòng dạ dày thông qua liên kết cộng hóa trị với các nhóm -SH của gốc cysteine của H+ / K+ ATPase.

Ứng dụng trong y học của Dexlansoprazol

Điều trị các chứng viêm thực quản ăn mòn.

Duy trì điều trị và dự phòng viêm thực quản ăn mòn sau khi đã được chữa lành và góp phần làm giảm triệu chứng ợ nóng.

Điều trị trào ngược dạ dày – thực quản không ăn mòn (GERD).

Điều trị viêm loét dạ dày tá tràng

Phối hợp điều trị Vi khuẩn Helicobacter pylori ( HP)

Phòng ngừa và và điều trị hư tổn niêm mạc dạ dày do sử dụng các thuốc chống viêm không chứa steroid ( NSAIDs)

Điều trị hội chứng Zollinger – Ellison

Điều trị hội chứng tế bào Mast toàn thân

Ngăn ngừa và điều trị xuất huyết dạ dày do sự giãn tĩnh mạch

Hỗ trợ trong phòng ngừa viêm phổi

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Dexlansoprazol, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương tăng tương ứng với hàm lượng Dexlansoprazol nạp vào.

Đối với dạng giải phóng chậm, Dexlansoprazol có 2 lần đạt nồng độ tối đa trong huyết tương: đỉnh đầu tiên đạt được sau 1 – 2 giờ dùng thuốc, đỉnh thứ hai đạt sau 4 – 5 giờ.

Dexlansoprazol được giải phóng theo 2 pha ( khả năng hấp thu cần phụ thuộc pH): 25% Dexlansoprazol được hấp thu ở đoạn gần tá tràng.

75% Dexlansoprazol còn lại được hấp thu ở đoạn ruột non xa hơn.

Thời gian trung bình (Tmax) đến nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của 30 mg dexlansoprazole là 4 giờ và dao động từ 1 đến 6 giờ với giá trị Cmax là 688 mg/mL

Phân bố

Dexlansoprazol có thể tích phân bố biểu kiến sau nhiều lần sử dụng ở bệnh nhân GERD là khoảng 40L.

Dexlansoprazol có khả năng liên kết với protein huyết tương vào khoảng 96 – 99% và không phụ thuộc vào nồng độ từ 0,01 đến 20 mcg / mL.

Chuyển hóa

Dexlansoprazole được chuyển hóa chủ yếu tại gan nhờ quá trình oxy hóa – khử. Sau đó, hình thành các chất chuyển hóa không hoạt động là các hợp chất liên hợp sulfate, glucuronid và glutathion.

Quá trình chuyển hóa oxy hóa được hình thành nhờ hệ thống cytochrom P450 ở gan (CYP) bao gồm quá trình hydroxyl hóa (chủ yếu được thực hiện bởi CYP 2C19) và quá trình oxy hóa thành sulfone được thực hiện bởi CYP 3A4.

Dexlansoprazol dù ở dạng chuyển hóa nào thì nó vẫn là thành phần chính trong huyết tương. Chất chuyển hóa nhờ CYP 2C19 là 5 – hydroxy dexlansoprazol và chất này liên hợp qua glucuronide là chủ yếu.

Trong khi đó, chất kém chuyển hóa được thực hiện bởi CYP 2C19 thì dexlansoprazol sulfone lại là thành phần chính có trong huyết tương.

Thải trừ

Dexlansoprazol được đào thải ra khỏi cơ thể chủ yếu qua phân ( với 50,7%) hoặc được bài tiết qua thận (khoảng 47,6%) tuy nhiên khi thải trừ qua nước tiểu lại không phát hiện các thành phần không chuyển hóa.

Thời gian bán hủy của Dexlansoprazol thường từ 1 – 2 giờ.

Độ thanh lọc Dexlansoprazol ở người bình thường sau 5 ngày uống thuốc là khoảng 11,4 lít/giờ đối với liều 30 mg/ngày và 11,6 lít/giờ đối với liều 60 mg/ngày.

Độc tính của Dexlansoprazol

Độc tính Dexlansoprazol ở động vật

Giá trị LD50 qua đường miệng được thí nghiệm trên chuột nhắt, chuột cống và chó >5.000 mg / kg.

Độc tính không gây bệnh của dexlansoprazol được đánh giá bằng cách sử dụng các nghiên cứu về Lansoprazol. Trong hai nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài 24 tháng trên chuột, Lansoprazol gây ra tăng sản tế bào ECL dạ dày liên quan đến liều lượng và ung thư tế bào ECL và làm tăng tỷ lệ chuyển sản ruột của biểu mô dạ dày ở cả hai giới của chuột.

Dexlansoprazol được cho là không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và hệ thống sinh sản.

Độc tính Dexlansoprazol ở người

Độc tính thường thấy là là tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nôn mửa và đầy hơi.

Không có báo cáo về quá liều đáng kể nhưng các tác dụng phụ nghiêm trọng của tăng huyết áp đã được báo cáo liên quan đến liều dùng (60 mg/2 lần/ ngày).

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng Dexlansoprazol với Methotrexat (liều cao) có thể làm kéo dài nồng độ hoặc làm tăng nồng độ của Methotrexat và chất chuyển hóa của nó trong huyết thanh dẫn tới gây độc.

Dùng Dexlansoprazol chung với các thuốc kháng virus như ( atazanavir, rilpivirine,, nelfinavir) có thể làm giảm tác dụng kháng virus của các thuốc này và làm tăng tình trạng kháng thuốc. Tuy nhiên, đối với một số thuốc kháng virus khác (điển hình là là saquinavir), khi dùng phối hợp với dexlansoprazol lại làm tăng tác dụng của thuốc kháng virus, dẫn tới tăng độc tính.

Dùng đồng thời dexlansoprazol với thuốc chống đông warfarin có thể làm tăng INR và thời gian prothrombin, dẫn đến tăng nguy cơ gây xuất huyết, thậm chí là tử vong.

Dùng digoxin với dexlansoprazol sẽ làm tăng nồng độ của thuốc glycoside tim mạch.

Dexlansoprazol có thể làm giảm hấp thu khi dùng chung với một số thuốc phụ thuộc pH của dạ dày (mycophenolate mofetil, ketoconazol…).

Dùng tacrolimus chung với dexlansoprazol sẽ làm tăng nồng độ trong máu của tacrolimus .

Ngoài ra, khi dùng đồng thời Dexlansoprazol với các thuốc cảm ứng mạnh CYP 3A4 và CYP 2C19 sẽ làm giảm nồng độ dexlansoprazol trong máu.Hoặc ngược lại, có thể làm tăng nồng độ dexlansoprazol trong máu khi dùng chung với các thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và CYP 2C19.

Tương tác với thực phẩm

Dùng chung với thực phẩm đôi khi có thể làm giảm hiệu quả chuyển hóa CYP3A4 của dexlansoprazol.

Tuy nhiên, với công thức giải phóng chậm kép của Dexlansoprazol cho phép nó được dùng cùng thức ăn. Điều này các thuốc PPI khác chưa thể làm được.

Lưu ý khi dùng Dexlansoprazol

Lưu ý và thận trọng chung khi dùng Dexlansoprazol

Cần lưu ý và thận trọng dùng Dexlansoprazol cho bệnh nhân cao tuổi bằng cách thực hiện các xét nghiệm ở bệnh nhân đáp ứng kém hoặc tái phát nhanh.

Dùng Dexlansoprazol có thể gây viêm thận kẽ cấp tính .Vì thế nếu có các dấu hiệu (sốt, tăng bạch cầu ái toan, khó chịu, nổi ban, đau cơ khớp, sụt cân, tiểu ra máu hoặc mủ) bạn cần ngưng dùng thuốc và đến gặp ngay bác sĩ.

Nên sử dụng dexlansoprazol ở liều thấp nhất với thời gian điều trị ngắn nhất vì nó có thể làm tăng nguy cơ tiêu chảy do chủng Clostridium difficile, đặc biệt đối với các bệnh nhân nhập viện .

Dùng dexlansoprazol ở liều cao hoặc dùng dài hạn có thể làm tăng nguy cơ gãy xương (xương hông, cổ tay, cột sống) do loãng xương. Nên sử dụng Dexlansoprazol trong thời gian ngắn nhất.

Dexlansoprazol dùng điều trị dài hạn có thể làm tăng tình trạng giảm hấp thu cyanocobalamin (vitamin B12).

Có thể xảy ra tình trạng hạ magie trong máu với các triệu chứng co cứng cơ, loạn nhịp tim hoặc co giật. Trong trường hợp này, bạn cần bổ sung thêm magie và ngưng dùng Dexlansoprazol .

Không khuyến cáo dùng Dexlansoprazol ở trẻ em dưới 12 tuổi.

Lưu ý khi dùng Dexlansoprazol với phụ nữ có thai

Chưa có đầy đủ dữ liệu về lợi ích hay độc tính khi dùng dexlansoprazol trên thai nhi. Bạn nên hỏi thăm ý kiến của bác sĩ khi thật sự cần thiết dùng Dexlansoprazol

Lưu ý khi dùng Dexlansoprazol với phụ nữ đang cho con bú

Chưa có đầy đủ dữ kiện về dexlansoprazol có vượt qua hàng rào sinh lý để vào trong sữa mẹ hay không. Không loại trừ nguy cơ Dexlansoprazol sẽ có tác động đối với trẻ, bạn cần đến gặp bác sĩ để được tư vấn cụ thể khi bắt buộc phải dùng Dexlansoprazol trong thời gian cho con bú.

Lưu ý khi dùng Dexlansoprazol cho người lái xe và vận hành máy móc

Không ảnh hưởng

So sánh Dexlansoprazol với Lansoprazol

Điểm giống nhau

Đều là thuốc ức chế hoạt động của bơm proton, dẫn tới làm giảm lượng acid dịch vị được tiết ra. Nhờ đó mà giảm đi được các triệu chứng loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày-thực quản (GERD), hội chứng Zollinger – Ellison…

Điểm khác nhau

Lansoprazol là hỗn hợp ceramic của 2 đồng phân quang học là R-Lansoprazol (hay còn gọi là Dexlansoprazol) và S-Lansoprazol. Chính vì thế 2 chất này có cùng công thức phân tử nhưng khác nhau về công thức cấu tạo.

So với Lansoprazol, Dexlansoprazol có công nghệ giải phóng trì hoãn kép, công nghệ này được thiết kế để kéo dài thời gian duy trì nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Theo đó, nhờ công nghệ này mà thời gian lưu trú trung bình của thuốc Dexlansoprazol trong tuần hoàn là 5,6 đến 6,4 giờ so với 2,8 đến 3,2 giờ đối với Lansoprazol. Nhờ đó mà Dexlansoprazol ít bị giảm hấp thu khi dùng chung với thức ăn- điều mà Lansoprazol và cả 5 thuốc PPI trước đây chưa làm được.

Một vài nghiên cứu của Dexlansoprazol trong Y học

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, 2 giai đoạn, thiết kế chéo để đánh giá tác dụng của dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole và omeprazole trên dược động học ở trạng thái ổn định và dược lực học của clopidogrel ở những người tình nguyện khỏe mạnh

Mục tiêu

Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá ảnh hưởng của các chất ức chế bơm proton (PPI) khác nhau lên dược động học và dược lực học ở trạng thái ổn định của clopidogrel.

Cơ sở

Chuyển hóa clopidogrel yêu cầu cytochrom P450s (CYPs), bao gồm cả CYP2C19. Tuy nhiên, PPI có thể ức chế CYP2C19, có khả năng làm giảm hiệu quả của clopidogrel.

A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers

Phương pháp

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, 2 giai đoạn, bắt chéo các đối tượng khỏe mạnh (n = 160, tuổi từ 18 đến 55, đồng hợp tử về kiểu gen chuyển hóa rộng CYP2C19, chế độ ăn uống hạn chế, tiêu chuẩn hóa) đã được thực hiện. Clopidogrel 75 mg có hoặc không có PPI (dexlansoprazole 60 mg, lansoprazole 30 mg, esomeprazole 40 mg, hoặc, như một đối chứng tích cực để tối đa hóa khả năng tương tác và chứng minh độ nhạy của xét nghiệm, omeprazole 80 mg) được dùng hàng ngày trong 9 ngày. Dược động học và dược lực học được đánh giá vào ngày thứ 9 và ngày 10. Điểm cuối dược lực học là chỉ số phản ứng tiểu cầu phosphoprotein P2Y (12) kích thích giãn mạch, kết tập tiểu cầu tối đa đến 5 và 20 μmol / l adenosine diphosphate, và đơn vị đáp ứng tiểu cầu VerifyNow P2Y12.

Kết quả

Các đáp ứng dược động học và dược lực học với omeprazole chứng tỏ độ nhạy của xét nghiệm. Diện tích dưới đường cong đối với chất chuyển hóa có hoạt tính clopidogrel giảm đáng kể với esomeprazole nhưng không giảm đáng kể với dexlansoprazole hoặc lansoprazole. Tương tự, esomeprazole nhưng không phải dexlansoprazole hoặc lansoprazole làm giảm đáng kể tác dụng của clopidogrel trên chỉ số phản ứng tiểu cầu phosphoprotein do thuốc giãn mạch. Tất cả các PPI đều làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính clopidogrel (omeprazole> esomeprazole> lansoprazole> dexlansoprazole) và cho thấy một thứ tự hiệu lực tương ứng đối với các tác động lên sự kết tập tiểu cầu tối đa và các đơn vị đáp ứng tiểu cầu.

Kết luận

Việc tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính clopidogrel và sự ức chế chức năng tiểu cầu giảm ít hơn khi dùng chung dexlansoprazole hoặc lansoprazole với clopidogrel so với khi dùng chung esomeprazole hoặc omeprazole. Những kết quả này cho thấy rằng khả năng của PPI làm giảm hiệu quả của clopidogrel có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng dexlansoprazole hoặc lansoprazole thay vì esomeprazole hoặc omeprazole.