Desvenlafaxin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Desvenlafaxin
Tên danh pháp theo IUPAC
4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol
Nhóm thuốc
Thuốc chống trầm cảm
Mã ATC
N – Thuốc hệ thần kinh
N06 – Thuốc hưng thần
N06A – Thuốc chống trầm cảm
N06AX – Các thuốc chống trầm cảm khác
N06AX23 – Desvenlafaxin
Mã UNII
NG99554ANW
Mã CAS
93413-62-8
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C16H25NO2
Phân tử lượng
263.37 g/mol
Cấu trúc phân tử
Desmethylvenlafaxine là một hợp chất amin bậc ba được thay thế N, N-dimethylethanamine ở vị trí 1 bởi nhóm 1-hydroxycyclohexyl và 4-hydroxyphenyl. Mặt khác, nó là một chất chuyển hóa của venlafaxine.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 3
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 43.7 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 19
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 208 – 213 °C
Điểm sôi: 403.8 °C
Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: 1.4 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 8.87
Chu kì bán hủy: 11,1 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 30%
Cảm quan
Desvenlafaxin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.
Dạng bào chế
Viên nén: 25 mg, 50 mg, 100 mg.
Viên nang: 150 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Desvenlafaxin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ từ 15 – 30°C, tránh hơi ẩm và ánh sáng trực tiếp.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Desvenlafaxin là chất chuyển hóa có hoạt tính của venlafaxine, đồng thời là một chất ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine có chọn lọc. Theo đó, Desvenlafaxin có khả năng ức chế tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh ở các chất vận chuyển serotonin, norepinephrine và dopamine.
Ái lực của Desvenlafaxin với chất vận chuyển serotonin gấp 10 lần so với chất vận chuyển norepinephrine, trong khi đó chất vận chuyển dopamine có ái lực thấp nhất.
Trong các nghiên cứu in vitro, Desvenlafaxin không ức chế monoamine oxidase và hầu như không có ái lực với thụ thể muscarinic, cholinergic, H1-histaminergic và alpha1-adrenergic.
Ứng dụng trong y học
Desvenlafaxin chủ yếu được sử dụng trong điều trị chứng rối loạn trầm cảm nặng. Tuy nhiên, việc sử dụng mới chỉ được nghiên cứu trong tối đa 8 tuần. Các kết quả cho thấy nó có thể kém hiệu quả hơn venlafaxine, mặc dù một số nghiên cứu cho rằng hiệu quả là tương đương. Hơn nữa, tỷ lệ buồn nôn ở người bệnh sử dụng Desvenlafaxin thấp hơn so với venlafaxine.
Ở mức liều 50 – 400 mg/ngày, Desvenlafaxin có vẻ có hiệu quả đối với rối loạn trầm cảm nặng, mặc dù không có lợi ích bổ sung nào được chứng minh ở liều lớn hơn 50 mg/ngày. Đồng thời, các tác dụng phụ và hội chứng ngừng thuốc thường xuyên xảy ra hơn ở liều cao hơn.
Desvenlafaxin có thể cải thiện điểm số HAM-D17, các thước đo sức khỏe như Thang đo Người khuyết tật Sheehan (SDS) và 5 Chỉ số sức khỏe của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO-5).
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng đường uống của Desvenlafaxin là khoảng 80% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 7,5 giờ.
Phân bố
Desvenlafaxin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 30% và thể tích phân bố là 3.4L/kg.
Chuyển hóa
Desvenlafaxin trải qua quá trình oxy hóa N-demethyl hóa thông qua cytochrome P450 3A4 ở mức độ nhẹ. CYP2D6 không tham gia vào quá trình này.
Các chất chuyển hóa được tạo thành bao gồm: N,O-Didesmethylvenlafaxine; Benzyl hydroxy Desvenlafaxin; Cyclohexane ring hydroxy Desvenlafaxin; Desvenlafaxin O-glucuronide; Desvenlafaxin N-oxide.
Thải trừ
Desvenlafaxin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 45% liều ở dạng không chuyển hóa, 19% dưới dạng chất chuyển hóa glucuronid và < 5% ở dạng N, O-didesmethylvenlafaxine.
Thời gian bán hủy cuối trung bình là 11,1 giờ và có thể kéo dài ở bệnh nhân suy thận và/ hoặc suy gan mức độ trung bình đến nặng.
Độc tính ở người
Theo kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường, quá liều Desvenlafaxin chủ yếu xảy ra khi kết hợp với rượu và/ hoặc các loại thuốc khác. Các triệu chứng thường được báo cáo khi dùng quá liều bao gồm nhịp tim nhanh, thay đổi mức độ ý thức (từ lơ mơ đến hôn mê), giãn đồng tử, co giật và nôn mửa.
Hơn nữa, trường hợp quá liều còn gây ra sự thay đổi trên điện tâm đồ (ví dụ, kéo dài khoảng QT, block tim, kéo dài QRS), nhịp nhanh xoang và thất, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, chóng mặt, hoại tử gan, tiêu cơ vân, hội chứng serotonin và tử vong.
Ngoài ra, các nghiên cứu hồi cứu đã công bố báo cáo rằng, dùng quá liều Desvenlafaxin có thể làm tăng nguy cơ tử vong so với kết quả quan sát được với các sản phẩm chống trầm cảm SSRI, nhưng thấp hơn so với các thuốc chống trầm cảm ba vòng.
Tính an toàn
Ung thư
Trong nghiên cứu trên động vật, chuột thí nghiệm được cho uống chế phẩm Desvenlafaxin succinate trong vòng 2 năm không làm tăng tỷ lệ mắc các khối u.
Đột biến
Desvenlafaxin không gây đột biến trong thử nghiệm đột biến vi khuẩn in vitro (thử nghiệm Ames) và không gây đột biến trong thử nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vitro ở tế bào CHO nuôi cấy, cũng như thử nghiệm vi nhân trên chuột in vivo hoặc thử nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vivo ở chuột.
Ngoài ra, Desvenlafaxin không gây độc gen trong xét nghiệm đột biến chuyển tiếp tế bào động vật có vú CHO trong ống nghiệm và âm tính trong xét nghiệm biến đổi tế bào phôi chuột in vitro BALB/c-3T3.
Chức năng sinh sản
Khi dùng Desvenlafaxin succinate cho chuột đực và chuột cái bằng đường uống, khả năng sinh sản bị giảm ở liều cao 300 mg / kg / ngày, gấp 30 lần liều 100 mg cho người mỗi ngày (trên cơ sở mg / m2).
Ngoài ra, không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở liều 100 mg / kg / ngày, xấp xỉ 10 lần liều dùng cho người 100 mg mỗi ngày (trên cơ sở mg / m2).
Tương tác với thuốc khác
Chất ức chế monoamine oxidase (MAOI)
Không sử dụng MAOI để điều trị rối loạn tâm thần đồng thời với Desvenlafaxin hoặc trong vòng 7 ngày kể từ ngày ngừng điều trị bằng Desvenlafaxin. Ngược lại, không sử dụng Desvenlafaxin trong vòng 14 ngày kể từ ngày ngừng MAOI.
Ngoài ra, không bắt đầu dùng Desvenlafaxin ở bệnh nhân đang được điều trị bằng linezolid hoặc tiêm tĩnh mạch xanh methylen.
Thuốc Serotonergic
Dựa trên cơ chế hoạt động của Desvenlafaxin và khả năng gây hội chứng serotonin, nên thận trọng khi dùng đồng thời Desvenlafaxin với các thuốc khác có thể ảnh hưởng đến hệ thống dẫn truyền thần kinh serotonergic.
Thuốc chống đông máu
Sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh serotonin do tiểu cầu đóng một vai trò quan trọng trong quá trình cầm máu. Các nghiên cứu dịch tễ học về thiết kế bệnh chứng và đoàn hệ đã chứng minh mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc hướng thần có thể gây cản trở tái hấp thu serotonin và xuất huyết đường tiêu hóa trên.
Những nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng việc sử dụng đồng thời NSAID hoặc aspirin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu này. Các tác dụng chống đông máu bị thay đổi, bao gồm tăng chảy máu, đã được báo cáo khi SSRI và SNRI được sử dụng đồng thời với warfarin.
Các thuốc khác ảnh hưởng đến Desvenlafaxin
Dựa trên dữ liệu in vitro , không cần điều chỉnh liều đối với Desvenlafaxin khi sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 và CYP1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 và chất vận chuyển P-glycoprotein. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh không có tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa Desvenlafaxin và các chất ức chế CYP 3A4 mạnh.
Khả năng Desvenlafaxin ảnh hưởng đến các loại thuốc khác
Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng Desvenlafaxin không có tác dụng lâm sàng lên chuyển hóa CYP2D6 ở liều 100 mg mỗi ngày. Các chất được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2D6 (desipramine, atomoxetine, dextromethorphan, metoprolol, nebivolol, perphenazine, tolterodine) nên được định lượng ở mức ban đầu khi dùng đồng thời với Desvenlafaxin 100 mg hoặc thấp hơn hoặc khi ngừng Desvenlafaxin.
Ngoài ra, nên giảm đến một nửa liều của các chất này nếu dùng đồng thời với 400 mg Desvenlafaxin.
Không cần điều chỉnh liều bổ sung khi sử dụng đồng thời các chất nền của isozyme CYP3A4, 1A2, 2A6, 2C8, 2C9 và 2C19, và chất vận chuyển P-glycoprotein. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh không có tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa Desvenlafaxin và chất nền CYP3A4.
Rượu
Kết quả từ một nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng, Desvenlafaxin không làm tăng các tác dụng của ethanol như suy giảm các kỹ năng vận động và tinh thần. Tuy nhiên, với tất cả các thuốc có hoạt tính thần kinh trung ương, bệnh nhân nên tránh uống rượu trong khi dùng thuốc này.
Lưu ý khi sử dụng Desvenlafaxin
Tự tử
Tất cả bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm nói chung cho bất kỳ chỉ định nào đều cần được theo dõi thích hợp và chặt chẽ về tình trạng trên lâm sàng, tình trạng tự tử và những thay đổi bất thường về hành vi, đặc biệt là trong vài tháng đầu của đợt điều trị, hoặc vào những thời điểm thay đổi liều lượng.
Cần cân nhắc việc thay đổi chế độ điều trị, bao gồm cả việc ngừng thuốc ở những bệnh nhân trầm cảm nặng hơn, hoặc những người đang trải qua tình trạng tự tử khẩn cấp hoặc các triệu chứng có thể là tiền đề của trầm cảm hoặc tự tử trầm trọng hơn.
Đặc biệt cân nhắc nếu các triệu chứng này nghiêm trọng, đột ngột khi khởi phát, hoặc không phải là một phần của các triệu chứng có thể biểu hiện ở bệnh nhân.
Rối loạn lưỡng cực
Một giai đoạn trầm cảm chính có thể là dấu hiệu ban đầu của rối loạn lưỡng cực. Người ta thường cho rằng, việc điều trị một giai đoạn như vậy chỉ bằng thuốc chống trầm cảm có thể làm tăng nguy cơ khởi phát đợt hỗn hợp/ hưng cảm ở những bệnh nhân có nguy cơ bị rối loạn lưỡng cực.
Do đó, trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân có các triệu chứng trầm cảm nên được kiểm tra đầy đủ để xác định nguy cơ rối loạn lưỡng cực. Mặt khác, Desvenlafaxin không được chấp thuận để sử dụng trong điều trị trầm cảm lưỡng cực.
Hội chứng serotonin
Sự phát triển của hội chứng serotonin có khả năng đe dọa tính mạng đã được báo cáo với SNRI và SSRI, bao gồm cả Desvenlafaxin.
Theo đó, các triệu chứng có thể bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần (kích động, ảo giác, mê sảng và hôn mê), mất ổn định hệ thần kinh tự chủ (chóng mặt, nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định, tăng thân nhiệt, tăng tiết mồ hôi, đỏ bừng), các triệu chứng thần kinh cơ (run, cứng cơ, rung giật cơ, tăng phản xạ, mất phối hợp), co giật, và / hoặc các triệu chứng trên đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy).
Tăng huyết áp
Bệnh nhân dùng Desvenlafaxin nên được theo dõi huyết áp thường xuyên vì sự gia tăng huyết áp đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng. Hơn nữa, bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp nên được kiểm soát trước khi bắt đầu điều trị bằng Desvenlafaxin.
Ngoài ra, cần thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân có tiền sử bị bệnh tim mạch hoặc mạch máu não vì có thể bị tổn thương nghiêm trọng do tăng huyết áp.
Chảy máu bất thường
SSRI và SNRI, bao gồm cả Desvenlafaxin, có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. Hơn nữa, việc sử dụng đồng thời aspirin, NSAIDs, warfarin và các thuốc chống đông máu khác có thể làm tăng nguy cơ này. Các tình trạng chảy máu liên quan đến SSRI và SNRI có thể từ máu bầm, tụ máu, chảy máu cam hoặc chấm xuất huyết cho đến xuất huyết đe dọa tính mạng.
Tăng nhãn áp góc đóng
Sự giãn nở đồng tử xảy ra sau khi sử dụng nhiều loại thuốc chống trầm cảm bao gồm cả Desvenlafaxin. Do đó, cần sử dụng thận trọng đối với bệnh nhân bị tăng nhãn áp góc đóng.
Khởi phát hưng cảm/ hưng cảm nhẹ
Trong tất cả các nghiên cứu rối loạn trầm cảm (MDD) giai đoạn 2 và giai đoạn 3, hưng cảm đã được báo cáo ở khoảng 0,02% bệnh nhân được điều trị bằng Desvenlafaxin.
Hơn nữa, khởi phát hưng cảm/ hưng cảm nhẹ cũng đã được báo cáo ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân mắc chứng rối loạn cảm xúc nặng được điều trị bằng các loại thuốc chống trầm cảm khác được bán trên thị trường.
Như với tất cả các thuốc chống trầm cảm, PRISTIQ nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình bị hưng cảm.
Hội chứng ngưng thuốc
Các triệu chứng ngừng thuốc đã được đánh giá có hệ thống và tiền cứu ở những bệnh nhân được điều trị bằng Desvenlafaxin trong các nghiên cứu lâm sàng về rối loạn trầm cảm nặng.
Theo đó, việc ngừng hoặc giảm liều đột ngột có liên quan đến sự xuất hiện của các triệu chứng bao gồm chóng mặt, buồn nôn, nhức đầu, khó chịu, mất ngủ, tiêu chảy, lo lắng, mệt mỏi, giấc mơ bất thường và chứng tăng tiết mồ hôi.
Nói chung, các trường hợp ngừng thuốc xảy ra thường xuyên hơn với thời gian điều trị dài hơn.
Co giật
Các trường hợp co giật đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng trước khi tiếp thị với Desvenlafaxin. Mặc dù Desvenlafaxin chưa được đánh giá một cách có hệ thống ở những bệnh nhân bị rối loạn co giật vì bệnh nhân có tiền sử co giật đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng trước khi đưa ra thị trường.
Tuy nhiên, Desvenlafaxin nên được sử dụng một cách thận trọng ở những bệnh nhân bị rối loạn co giật.
Hạ natri máu
Hạ natri máu có thể xảy ra do điều trị bằng SSRI và SNRI, bao gồm cả Desvenlafaxin. Theo đó, bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu hoặc những người bị suy giảm thể tích có thể có nguy cơ cao hơn.
Các triệu chứng của hạ natri máu bao gồm nhức đầu, khó tập trung, suy giảm trí nhớ, suy nhược và mất thăng bằng, có thể dẫn đến ngã. Ngoài ra, các trường hợp nghiêm trọng có thể bao gồm ảo giác, ngất, co giật, hôn mê, ngừng hô hấp và tử vong.
Việc ngừng Desvenlafaxin nên được xem xét ở những bệnh nhân có triệu chứng hạ natri máu và tiến hành can thiệp y tế thích hợp.
Bệnh phổi kẽ và viêm phổi tăng bạch cầu ái toan
Bệnh phổi kẽ và viêm phổi tăng bạch cầu ái toan liên quan đến liệu pháp Desvenlafaxin hiếm khi được báo cáo. Tuy nhiên, khả năng xảy ra các tác dụng phụ này nên được xem xét ở những bệnh nhân được điều trị bằng Desvenlafaxin có triệu chứng khó thở tiến triển, ho, hoặc khó chịu ở ngực.
Một vài nghiên cứu của Desvenlafaxin trong Y học
Hiệu quả ngắn hạn và tính an toàn của Desvenlafaxin trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược trên phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh bị rối loạn trầm cảm nặng
Cơ sở: Nguy cơ mắc chứng rối loạn trầm cảm nghiêm trọng (MDD) tăng lên trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh. Tuy nhiên, không có nghiên cứu lớn, có đối chứng với giả dược nào đánh giá tiền cứu hiệu quả của thuốc chống trầm cảm ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc sau mãn kinh.
Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược này đã đánh giá hiệu quả ngắn hạn và tính an toàn của Desvenlafaxin (được dùng dưới dạng Desvenlafaxin succinate) ở phụ nữ tiền mãn kinh và sau mãn kinh với MDD do DSM-IV xác định.
Phương pháp: 387 phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh trầm cảm từ 40 đến 70 tuổi được phân ngẫu nhiên để dùng giả dược hoặc Desvenlafaxin (100 hoặc 200 mg / ngày theo quyết định của điều tra viên) trong một thử nghiệm liều linh hoạt kéo dài 8 tuần được thực hiện từ tháng 9 năm 2006 đến tháng 6 năm 2008.
Biến hiệu quả chính thay đổi so với ban đầu trong tổng điểm 17 mục Thang điểm đánh giá trầm cảm Hamilton (HDRS (17)), được phân tích bằng cách sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp để phân tích các phép đo lặp lại. Dữ liệu an toàn đã được thu thập trong suốt quá trình thử nghiệm.
Kết quả: Sự giảm tổng điểm HDRS17 đã điều chỉnh từ lúc ban đầu đến tuần thứ 8 (liều trung bình hàng ngày sau khi chuẩn độ, 162 đến 176 mg / ngày) đối với Desvenlafaxin (-12,64) lớn hơn đáng kể so với giả dược (-8,33; P <0,001). Thống kê tách biệt khỏi giả dược được quan sát ở tuần 1 và được duy trì đến tuần 8.
Cả hai nhóm tiền mãn kinh và sau mãn kinh đều đạt được tổng điểm HDRS (17) giảm đáng kể khi điều trị Desvenlafaxin (tiền mãn kinh, P = 0,003; sau mãn kinh, P <0,001). Tỷ lệ đáp ứng (58,6%) và thuyên giảm (38,2%) đối với Desvenlafaxin cao hơn đáng kể so với giả dược (lần lượt là 31,6% [P <0,001] và 22,4% [P = 0,008]).
Trong tất cả, 19/256 (7,4%) bệnh nhân điều trị Desvenlafaxin và 4/125 (3,2%) bệnh nhân điều trị giả dược đã ngừng thuốc do các tác dụng phụ. Các tác dụng phụ cấp cứu trong điều trị được báo cáo bởi 94/125 (75,2%) bệnh nhân điều trị bằng giả dược và 218/256 (85,2%) bệnh nhân điều trị bằng Desvenlafaxin.
Kết luận: Điều trị ngắn hạn với Desvenlafaxin có hiệu quả và thường được dung nạp tốt ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh bị MDD.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Desvenlafaxin, truy cập ngày 30 tháng 5 năm 2022.
- 2. Kornstein, S. G., Jiang, Q., Reddy, S., Musgnung, J. J., & Guico-Pabia, C. J. (2010). Short-term efficacy and safety of Desvenlafaxin in a randomized, placebo-controlled study of perimenopausal and postmenopausal women with major depressive disorder. The Journal of clinical psychiatry, 71(8), 1088–1096. https://doi.org/10.4088/JCP.10m06018blu
- 3. Pubchem, Desvenlafaxin, truy cập ngày 30 tháng 5 năm 2022.
- 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội