Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Desipramine

Tên danh pháp theo IUPAC

3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methylpropan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AA – Các thuốc ức chế tái thu nhập Monoamin không chọn lọc

N06AA01 – Desipramine

Mã UNII

TG537D343B

Mã CAS

50-47-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H22N2

Phân tử lượng

266.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Desipramine là một dibenzoazepine bao gồm 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine được thế trên nitơ bằng nhóm 3- (metylamino) propyl.

Cấu trúc phân tử Desipramin

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 15.3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 214 – 218°C

Điểm sôi: 172 – 174°C

Độ tan trong nước: 58.6 mg/L ở 24°C

Hệ số phân ly pKa: 10.4

Chu kì bán hủy: Khoảng từ 7 đến hơn 60 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 73 – 92%

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1485.55 cm-1

Cảm quan

Desipramine thường có dạng bột kết tinh màu trắng, vị đắng, tan ít trong nước và chloroform, tan nhiều trong ether, methanol và acid chlorhydride.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg; 25 mg; 50 mg; 75 mg; 100 mg; 150 mg

Dạng bào chế của Desipramin

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén Desipramine nên được bảo quản trong bao bì kín ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Desipramine được phát triển bởi Geigy (nay là Norvatis) và xuất hiện lần đầu trên tài liệu vào năm 1959. Đến năm 1962, desipramine được cấp bằng sáng chế và sau đó được lưu hành trên thị trường để điều trị trầm cảm vào giữa năm 1963 và 1964.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Desipramine là một loại thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) hoạt động bằng cách ngăn chặn có chọn lọc sự tái hấp thu norepinephrine (noradrenaline) từ khớp thần kinh. Nó cũng ức chế tái hấp thu serotonin, nhưng ở mức độ thấp hơn so với TCA amin bậc ba như imipramine. Ở những người không trầm cảm, desipramine không ảnh hưởng đến tâm trạng hoặc kích thích, nhưng có thể gây an thần.

Sự ức chế tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh làm tăng kích thích nơron sau synap. Sử dụng desipramine mãn tính cũng dẫn đến giảm điều hòa các thụ thể beta-adrenergic ở vỏ não và nhạy cảm các thụ thể serotonergic. Sự gia tăng tổng thể dẫn truyền serotonergic có thể tạo ra tác dụng chống trầm cảm của desipramine.

Tác dụng chống trầm cảm thường được quan sát thấy từ 2 đến 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị mặc dù một số bệnh nhân có thể cần đến 8 tuần điều trị trước khi cải thiện triệu chứng. Những bệnh nhân trải qua các giai đoạn trầm cảm nặng hơn có thể đáp ứng nhanh hơn những bệnh nhân có các triệu chứng trầm cảm nhẹ.

Desipramine cũng có hoạt tính kháng cholinergic yếu, thông qua ái lực của nó với các thụ thể muscarinic. TCA được cho là hoạt động bằng cách khôi phục mức độ bình thường của chất dẫn truyền thần kinh thông qua ức chế tái hấp thu synap và bằng cách tăng dẫn truyền thần kinh serotonergic thông qua sự nhạy cảm với thụ thể serotonergic trong hệ thần kinh trung ương.

Ứng dụng trong y học

Desipramine chủ yếu được chỉ định để điều trị trầm cảm. Tuy nhiên, nó cũng có thể hữu ích để điều trị các triệu chứng của rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD). Các kết quả nghiên cứu về lợi ích của desipramine chỉ là trong ngắn hạn, và với những lo ngại về tác dụng phụ, tính hữu ích tổng thể của nó là không rõ ràng.

Ngoài ra, desipramine ở liều rất thấp cũng được sử dụng để giúp giảm đau do rối loạn tiêu hóa chức năng. Đồng thời, dù có ít bằng chứng về hiệu quả nhưng desipramine cũng đã được thử nghiệm trong điều trị lệ thuộc cocaine.

Desipramine cũng được sử dụng ngoài chỉ định trong điều trị đau thần kinh nhưng các bằng chứng về tính hữu ích vẫn còn thấp.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, desipramine được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 4 – 6 giờ.

Phân bố

Desipramine có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 73 – 92%.

Chuyển hóa

Desipramine được chuyển hóa nhiều ở gan bởi CYP2D6 (chính) và CYP1A2 (phụ) thành 2-hydroxydesipramine, một chất chuyển hóa có hoạt tính. 2-hydroxydesipramine được cho là có tác dụng ức chế tái hấp thu một số amin và có thể có hoạt tính ức chế tim. Con đường chuyển hóa 2-hydroxyl hóa của desipramine nằm dưới sự kiểm soát di truyền.

Thải trừ

Khoảng 70% liều desipramine được bài tiết qua nước tiểu.

Độc tính ở người

Hầu hết các tác dụng độc hại của TCAs nói chung đều do bốn tác dụng dược lý chính, bao gồm: Kháng cholinergic, phong tỏa quá mức sự tái hấp thu norepinephrine tại khớp thần kinh preganglionic, phong tỏa alpha adrenergic trực tiếp, và quan trọng là chẹn các kênh màng natri với sự chậm lại của quá trình khử cực màng, do đó có tác dụng giống như quinidine trên cơ tim.

Các kết quả nghiên cứu cho thấy desipramine đặc biệt độc trong trường hợp dùng quá liều so với các thuốc chống trầm cảm khác. Bất kỳ triệu chứng quá liều hoặc nghi ngờ quá liều desipramine được coi là một trường hợp cấp cứu y tế và có thể dẫn đến tử vong nếu không được can thiệp kịp thời.

Theo đó, hệ thống thần kinh tự chủ ngoại biên, hệ thần kinh trung ương và tim là những hệ thống chính bị ảnh hưởng sau khi dùng quá liều. Các triệu chứng ban đầu hoặc nhẹ thường phát triển trong vòng 2 giờ, bao gồm: Nhịp tim nhanh, buồn ngủ, khô miệng, buồn nôn và nôn, giữ nước tiểu, nhầm lẫn, kích động và đau đầu.

Các biến chứng nghiêm trọng hơn bao gồm hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim, ảo giác và co giật. Hơn nữa, bất thường điện tâm đồ (ECG) là thường xuyên và một loạt các rối loạn nhịp tim có thể xảy ra, phổ biến nhất là nhịp tim nhanh xoang và chậm dẫn truyền nội thất dẫn đến kéo dài phức hợp QRS và khoảng PR / QT. Trong đó, co giật, rối loạn nhịp tim và ngưng thở là những biến chứng đe dọa tính mạng quan trọng nhất.

Các tác dụng gây độc cho thần kinh bao gồm suy giảm trí nhớ và mê sảng. Đặc biệt, cảm ứng các cơn hưng cảm hoặc hưng cảm có thể xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn lưỡng cực.

Ngoài ra, desipramine cũng có thể gây ra các triệu chứng cai thuốc, bao gồm rối loạn GI (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), lo lắng, mất ngủ, căng thẳng, đau đầu và khó chịu.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 615 thuốc được biết là có tương tác với desipramine, trong đó 131 tương tác có mức độ nghiêm trọng, 457 tương tác ở mức độ trung bình và 27 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Rượu	Sử dụng kết hợp desipramine với rượu có thể làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của rượu. Hơn nữa, rượu cũng ức chế chuyển hóa desipramine ở gan, làm tăng nồng độ của thuốc trong máu, dẫn đến tăng tác dụng cũng như độc tính.	Moderate
Thuốc chống loạn nhịp (flecainide, propafenone…)	Các thuốc chống loạn nhịp lớp IC có thể làm tăng nồng độ huyết tương của desipramine do ức chế isoenzyme chuyển hóa của desipramine (CYP450 2D6). Hơn nữa, các thuốc này cũng có thể gây kéo dài khoảng QT làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp thất.	Moderate
Thuốc kháng cholinergic	Sử dụng kết hợp desipramine với các thuốc kháng cholinergic có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ do làm tăng tác dụng giao cảm quá mức.	Moderate
Thuốc chống loạn thần (phenothiazine)	Các dẫn xuất phenothiazine được chuyển hóa qua CYP450 2D6 tương tự như desipramine, do đó sự kết hợp này có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của một hoặc cả hai thuốc.	Moderate
Benzodiazepines (chlordiazepoxide, diazepam)	Sử dụng kết hợp desipramine với các benzodiazepine có thể làm tăng tác dụng trên hệ thần kinh trung ương và hô hấp do tác dụng hiệp đồng của cả hai thuốc.	Moderate
Cimetidine	Cimetidine có khả năng ức chế các isoenzyme chuyển hóa của desipramine (CYP450 2D6 và CYP450 3A4) làm tăng nồng độ huyết tương của thuốc, dẫn đến tăng tác dụng và độc tính.	Moderate
Thuốc ức chế thần kinh trung ương	Sử dụng kết hợp desipramine với các thuốc ức chế thần kinh trung ương có thể làm tăng tác dụng và độc tính của desipramine do tác dụng hiệp đồng của cả hai thuốc.	Moderate
Guanethidine	Desipramine có khả năng ức chế sự hấp thu của guanethidine vào tế bào thần kinh adrenergic, dẫn đến giảm tác dụng hạ huyết áp của guanethidine.	Moderate
Levodopa	Desipramine có thể làm giảm nồng độ huyết tương của levodopa dẫn đến giảm tác dụng của thuốc. Cơ chế này liên quan đến việc làm rỗng dạ dày chậm lại và tăng suy thoái dạ dày.	Minor
Thuốc ức chế MAO (linezolide)	Sử dụng kết hợp desipramine với các thuốc ức chế MAO có thể gây ra hội chứng serotonine do sự kích thích quá mức của thụ thể serotonine 5-HT1A và 2A.	Major
Methylphenidate	Methylphenidate có thể ức chế sự trao đổi chất của desipramine, dẫn đến tăng nồng độ huyết thanh của desipramine.	Moderate
Thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc Serotonin (SSRI)	Sử dụng kết hợp desipramine với các SSRI có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonine do sự kích thích quá mức của thụ thể 5HT1A. Ngoài ra, các SSRI cũng ức chế CYP450 2D6 làm giảm chuyển hóa của desipramine.	Major
Thuốc giao cảm	Sử dụng kết hợp desipramine với các thuốc giao cảm có thể làm tăng cường tác dụng vận mạch, dẫn đến các độc tính trên tim.	Moderate
Thuốc tác động lên tuyến giáp	Sử dụng kết hợp desipramine với các thuốc tác động lên tuyến giáp có thể làm tăng độc tính trên tim, chẳng hạn như loạn nhịp.	Moderate

Một vài nghiên cứu của Brofaromine trong Y học

Desipramine dùng để giảm đau thần kinh ở người lớn

Cơ sở: Thuốc chống trầm cảm được sử dụng rộng rãi để điều trị đau thần kinh mãn tính (đau do tổn thương dây thần kinh), thường ở liều thấp hơn liều mà chúng có tác dụng chống trầm cảm. Một đánh giá trước đó bao gồm tất cả các loại thuốc chống trầm cảm cho chứng đau thần kinh đang được thay thế bằng các bài đánh giá mới về các loại thuốc riêng lẻ kiểm tra các tình trạng đau thần kinh riêng lẻ.

Desipramine for neuropathic pain in adults. The Cochrane database of systematic reviews

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả giảm đau của desipramine đối với chứng đau thần kinh mãn tính ở người lớn và đánh giá các tác dụng phụ liên quan.

Kết quả chính: Năm nghiên cứu đã điều trị cho 177 người tham gia mắc bệnh thần kinh do tiểu đường gây đau đớn (104) hoặc đau dây thần kinh sau phẫu thuật (73). Tuổi trung bình hoặc trung bình trong các nghiên cứu là 55 đến 72 tuổi. Bốn nghiên cứu sử dụng kết hợp chéo và một nghiên cứu thiết kế nhóm song song; 145 người tham gia được chọn ngẫu nhiên để nhận desipramine 12,5 mg đến 250 mg mỗi ngày, với hầu hết dùng 100 mg đến 150 mg mỗi ngày sau khi chuẩn độ.

Các đối tượng so sánh là giả dược trong ba nghiên cứu (một ‘giả dược hoạt động’ trong hai nghiên cứu), fluoxetine, clomipramine (mỗi nghiên cứu một), và amitriptyline (hai nghiên cứu), và điều trị kéo dài từ hai đến sáu tuần. Tất cả các nghiên cứu đều có một hoặc nhiều nguồn tiềm ẩn sai lệch chính, không có nghiên cứu nào cung cấp bằng chứng cấp một hoặc cấp hai cho bất kỳ kết quả nào. Không có dữ liệu về tỷ lệ những người giảm ít nhất 50% hoặc 30% cơn đau, nhưng dữ liệu có sẵn từ ba nghiên cứu cho kết quả chính khác của các tác giả về “Ấn tượng toàn cầu về thay đổi của bệnh nhân”, được báo cáo là đánh giá của bệnh nhân về mức độ giảm đau ‘ hoàn thành ‘hoặc’ rất nhiều ‘.

Không thể tổng hợp dữ liệu, nhưng bằng chứng bậc ba trong các nghiên cứu riêng lẻ chỉ ra một số cải thiện trong việc giảm đau với desipramine so với giả dược, mặc dù đây là bằng chứng chất lượng rất thấp, chủ yếu xuất phát từ dữ liệu trung bình của nhóm và phân tích bổ sung trong các nghiên cứu nhỏ, thời gian ngắn, thiên vị lớn là có thể. Có quá ít người tham gia so sánh desipramine với một phương pháp điều trị tích cực khác để đưa ra bất kỳ kết luận nào. Những người tham gia dùng desipramine gặp nhiều tác dụng phụ hơn và tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ cao hơn những người tham gia dùng giả dược (bằng chứng chất lượng rất thấp).

Kết luận của các tác giả: Tổng quan này tìm thấy ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng desipramine để điều trị đau thần kinh. Có rất ít bằng chứng chất lượng về lợi ích và tác hại, nhưng điều này đến từ các nghiên cứu thiếu sót về phương pháp luận và có khả năng bị sai lệch lớn. Có sẵn các loại thuốc hiệu quả với nhiều bằng chứng hỗ trợ hơn. Có thể có vai trò của desipramine ở những bệnh nhân không giảm đau từ các phương pháp điều trị khác.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Desipramine, truy cập ngày 8 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Hearn, L., Moore, R. A., Derry, S., Wiffen, P. J., & Phillips, T. (2014). Desipramine for neuropathic pain in adults. The Cochrane database of systematic reviews, 2014(9), CD011003. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011003.pub2
3. 3. Pubchem, Desipramine, truy cập ngày 8 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội