Denosumab
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị các bệnh về xương
Mã ATC
M – Hệ cơ xương
M05 – Thuốc điều trị các bệnh về xương
M05B – Thuốc ảnh hưởng đến cấu trúc và khoáng hóa xương
M05BX – Thuốc khác ảnh hưởng đến cấu trúc và khoáng hóa xương
M05BX04 – Denosumab
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai
D
Mã UNII
4EQZ6YO2HI
Mã CAS
615258-40-7
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C6404H9912N1724O2004S50
Phân tử lượng
144700.0 Da
Cấu trúc phân tử
Denosumab bao gồm 2 chuỗi nặng và 2 chuỗi nhẹ. Mỗi chuỗi nhẹ bao gồm 215 axit amin. Mỗi chuỗi nặng bao gồm 448 axit amin với 4 disulphide nội phân tử.
Dạng bào chế
Dung dịch tiêm: 60 mg/ml, 120 mg/1.7mL
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Denosumab nên được bảo quản ở nhiệt độ từ 2°C đến 8°C, không được để ở nơi có ánh sáng trực tiếp hoặc gần nguồn nhiệt. Nếu không sử dụng ngay sau khi mở hộp, Denosumab có thể được để ở nhiệt độ phòng (không quá 25°C) trong vòng 30 ngày.
Nguồn gốc
Denosumab là thuốc gì? Denosumab là một loại kháng thể đơn dòng IgG2 tiên tiến, đã được phát triển và nghiên cứu rộng rãi trong lâm sàng. Loại kháng thể này hoàn toàn tương tác với người, và nó có đặc điểm đặc biệt là tác động đặc hiệu lên chất kích hoạt thụ thể của phối tử kappa-B (RANKL). Denosumab hoạt động bằng cách ngăn chặn các dấu hiệu tiêu xương trong cơ thể, đặc biệt là trong trường hợp bệnh nhân mắc phải nhiều khối u di căn. Hiện nó đang được nghiên cứu chặt chẽ trong nhiều thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả trong việc phòng ngừa và điều trị các vấn đề liên quan đến di căn xương.
Denosumab được phát triển bởi công ty công nghệ sinh học Amgen vào những năm 1990. Nó được cấp giấy phép cho sử dụng y tế ở Hoa Kỳ vào năm 2010 và ở châu Âu vào năm 2011. Nó là một trong những thuốc bán chạy nhất trên thế giới, với doanh thu hơn 4 tỷ đô la Mỹ vào năm 2019.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Denosumab cơ chế: Denosumab được phát triển để đích đến RANKL, một loại protein có vai trò quan trọng trong quá trình loại bỏ và tái hấp thu xương. Trong trường hợp mất xương, RANKL thường hoạt động mạnh mẽ, đánh bại khả năng tự vệ tự nhiên của cơ thể chống lại việc giảm xương. Denosumab ngăn chặn RANKL bằng cách ngăn chặn sự kích hoạt của nó trên các thụ thể RANK, mà thường nằm trên bề mặt của các tế bào xương và tế bào tiền thân của chúng.
Bằng cách làm giảm tương tác giữa RANKL và RANK, Denosumab ức chế sự hình thành, chức năng và sống sót của các tế bào phá hủy xương, dẫn đến giảm quá trình tiêu xương và tăng cường khối lượng cũng như sức mạnh của xương ở cả xương vỏ và xương bè.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc điều trị bằng Denosumab 60 mg đã cho thấy sự giảm đáng kể (khoảng 85%) trong huyết thanh C-telopeptide (CTX), một dấu hiệu tiêu xương loại 1, chỉ sau 3 ngày. Sự giảm này phản ánh sự phù hợp với quá trình tổng hợp và tiêu xương trong tái tạo xương, và sự giảm tiếp theo của các dấu hiệu hình thành xương như Osteocalcin và Procollagen loại 1 N-terminal peptide (PlNP) đã được quan sát bắt đầu từ tháng thứ nhất sau khi tiêm liều đầu tiên của Denosumab.
Ứng dụng trong y học
Denosumab là một loại thuốc sinh học được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong điều trị các bệnh liên quan đến xương. Nó là một kháng thể đơn dòng, hoạt động bằng cách ức chế sự hoạt động của một protein gọi là RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand). Protein này có vai trò quan trọng trong quá trình phá hủy xương, do đó, việc ức chế RANKL giúp giảm sự phân hủy xương, từ đó mang lại lợi ích cho những bệnh nhân mắc các bệnh liên quan đến xương.
Ứng dụng phổ biến nhất của Denosumab là trong điều trị loãng xương. Bệnh loãng xương là tình trạng xương trở nên yếu và dễ gãy, thường xuất hiện ở phụ nữ sau tuổi mãn kinh và người già. Denosumab giúp tăng mật độ xương bằng cách ngăn chặn sự phá hủy xương, từ đó giảm nguy cơ gãy xương. Nó thường được khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao và không dung nạp được các loại thuốc điều trị loãng xương khác.
Ngoài ra, Denosumab còn được sử dụng trong điều trị các bệnh lý khác liên quan đến xương. Ví dụ, nó có thể được dùng để điều trị các khối u xương và giảm nguy cơ gãy xương ở bệnh nhân ung thư di căn đến xương. Ung thư di căn đến xương gây ra sự suy yếu của xương và tăng nguy cơ gãy xương, và việc sử dụng Denosumab có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho những bệnh nhân này.
Denosumab cũng đã được nghiên cứu trong điều trị bệnh lý Paget của xương, một tình trạng xương mất đi tính đồng nhất và trở nên yếu. Mặc dù không phải là lựa chọn điều trị hàng đầu, nhưng nó có thể được xem xét trong các trường hợp mà bệnh nhân không thể dung nạp các loại thuốc khác.
Một trong những ưu điểm lớn của Denosumab so với các loại thuốc khác trong điều trị bệnh lý xương là tính tiện lợi và hiệu quả cao. Nó thường được tiêm dưới da, và chỉ cần tiêm một lần mỗi sáu tháng, giúp bệnh nhân dễ dàng duy trì lịch trình điều trị.
Mặc dù có những lợi ích đáng kể, việc sử dụng Denosumab cần được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ, và bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong quá trình điều trị. Tóm lại, Denosumab là một phương pháp điều trị hiệu quả và tiện lợi cho nhiều tình trạng liên quan đến xương, đặc biệt là loãng xương và bệnh lý xương liên quan đến ung thư.
Dược động học
Hấp thu và phân bố
Khi tiêm dưới da liều 60 mg Denosumab vào những người khỏe sau một kỳ nghỉ ăn trong vòng 12 giờ, các thông số về động học dược phẩm đã được ghi nhận như sau: Cmax (điểm cao nhất của nồng độ thuốc trong huyết thanh) = 6,75 mcg/mL; Tmax (thời gian đạt Cmax) = 10 ngày (khoảng từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 21 sau tiêm); AUC (0-16 tuần) (diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian) = 316 mcg·ngày/mL. Đáng chú ý, Denosumab không tích lũy trong cơ thể sau khi được sử dụng nhiều lần với một liều 6 tháng một lần. Sự hình thành kháng thể không có tác động đáng kể đến động học của Denosumab.
Chuyển hóa và thải trừ
Thời gian bán hủy trung bình của Denosumab là 25,4 ngày.
Độc tính ở người
Trong bệnh nhân nữ mắc loãng xương sau mãn kinh, các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (xảy ra ở hơn 5% số người dùng và thường xuất hiện nhiều hơn so với nhóm dùng giả dược) bao gồm đau lưng, đau tứ chi, tăng nồng độ cholesterol trong máu, đau cơ xương và viêm bàng quang. Ngoài ra, viêm tụy cũng đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng.
Trong trường hợp bệnh nhân nam mắc loãng xương, các phản ứng bất lợi thường gặp (xảy ra ở hơn 5% số người dùng và thường phổ biến hơn so với nhóm dùng giả dược) bao gồm đau lưng, đau khớp và viêm mũi họng.
Ở những bệnh nhân bị mất xương do điều trị ung thư bằng cách loại bỏ hormone, các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (xảy ra ở hơn 10% số người dùng và thường phổ biến hơn so với nhóm dùng giả dược) bao gồm đau khớp và đau lưng. Đau tứ chi và đau cơ xương cũng đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng.
Tính an toàn
Liệu pháp Denosumab không được liên kết với tăng men huyết thanh trong quá trình điều trị và không có dấu hiệu đáng chú ý về tổn thương gan do thuốc được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng, cũng như không có bất kỳ tình huống nào liên quan đến bệnh vàng da.
Tuy nhiên, không nên sử dụng Denosumab trong thai kỳ, vì những rủi ro liên quan đến thai kỳ lớn hơn những lợi ích tiềm năng của nó. Có các lựa chọn thay thế an toàn hơn hiện có. Dựa trên nghiên cứu trên động vật, Denosumab có thể gây hại cho thai nhi khi sử dụng ở phụ nữ mang thai. Trong tử cung, đã ghi nhận các tác động bất lợi như tăng tỷ lệ thai bị sót, thai chết lưu và tử vong sau khi sinh, bao gồm cả hiện tượng thiếu hạch bạch huyết, phát triển xương không bình thường và giảm tốc độ tăng trưởng ở trẻ sơ sinh. Phụ nữ có khả năng sinh sản cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong quá trình điều trị và trong vòng ít nhất 5 tháng sau liều cuối cùng của Denosumab.
Về việc sử dụng Denosumab trong thời gian cho con bú, hiện chưa có thông tin đầy đủ. Do Denosumab là một phân tử protein lớn có khối lượng phân tử khoảng 147.000 Da, hàm lượng của nó trong sữa mẹ có thể rất thấp. Tuy nhiên, nó cũng có khả năng bị phá hủy một phần trong đường tiêu hóa của trẻ sơ sinh và việc hấp thụ của trẻ sơ sinh có thể rất ít. Do đó, cho đến khi có thêm dữ liệu, cần thận trọng khi sử dụng Denosumab trong thời kỳ cho con bú, đặc biệt là khi nuôi dưỡng trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non.
Tương tác với thuốc khác
Không có dữ liệu có liên quan đến tương tác của Denosumab với các loại thuốc khác được báo cáo. Denosumab hiện không có bất kỳ tương tác lâm sàng nào được biểu hiện.
Lưu ý khi sử dụng Denosumab
Denosumab thuốc có những hạn chế về việc sử dụng mà cần được tuân theo cẩn thận. Nó không được dùng cho những người có hạ canxi máu, và trước khi bắt đầu điều trị bằng Denosumab, cần đảm bảo rằng cơ thể đã đủ lượng canxi và vitamin D.
Denosumab hoạt động bằng cách ức chế thông điệp nội tiết tố có liên quan đến việc loại bỏ xương quá mức bởi các tế bào hủy xương. Hiệu quả của nó chỉ kéo dài trong vòng sáu tháng. Tương tự như bisphosphonates, Denosumab có khả năng gây ra nguy cơ hoại tử xương hàm (ONJ) sau các thủ thuật nha khoa hoặc miệng, nhưng khác biệt là nguy cơ này giảm điều kiện sau khi tiêm Denosumab khoảng 6 tháng. Vì vậy, cần tránh các thủ thuật nha khoa xâm lấn trong khoảng thời gian này.
Denosumab liều dùng: Denosumab có sẵn dưới hai tên thương hiệu riêng biệt là Prolia và Xgeva, với cường độ liều lượng khác nhau cho các chỉ định tương ứng, và không nên sử dụng chúng đồng thời.
Cần thận trọng khi sử dụng Denosumab cho bệnh nhân có suy thận dưới 30 mL/phút hoặc bệnh nhân đang thẩm tách. Nguy cơ hạ canxi máu có thể tăng lên, nhưng không cần điều chỉnh liều khi sử dụng 60 mg mỗi 6 tháng. Sử dụng liều hàng tháng một lần chưa được đánh giá đối với bệnh nhân suy thận.
Một vài nghiên cứu của Denosumab trong Y học
Denosumab và hoại tử xương hàm. Một phân tích có hệ thống về các sự kiện được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng
Mục tiêu: Mục đích của phân tích tổng hợp này là (i) thực hiện đánh giá có hệ thống về mối quan hệ giữa điều trị bằng denosumab và tỷ lệ hoại tử xương hàm (ONJ) và (ii) để có được thông tin về liều lượng, sự xuất hiện biến cố đầu tiên, và phương pháp điều trị cho bệnh nhân ONJ liên quan đến denosumab.
Vật liệu và phương pháp: Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các tài liệu liên quan đã được thực hiện trong cơ sở dữ liệu PubMed, MEDLINE, Embase và Cochrane, xác định các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đánh giá tác dụng phụ của denosumab. Tỷ lệ mới mắc tổng thể và khoảng tin cậy (CI) 95% đối với ONJ được tính toán bằng cách sử dụng các mô hình hiệu ứng cố định và ngẫu nhiên, tùy theo tính không đồng nhất của các nghiên cứu được đưa vào.
Kết quả: Tổng cộng có 8963 bệnh nhân có nhiều loại khối u rắn được báo cáo trong bảy thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) được đưa vào phân tích hệ thống. Tỷ lệ mắc ONJ chung ở bệnh nhân ung thư dùng denosumab là 1,7% [KTC 95%: 0,9-3,1%]. Việc sử dụng denosumab có liên quan đến nguy cơ mắc ONJ tăng đáng kể so với điều trị bằng bisphosphonates (BP)/giả dược (RR 1,61, KTC 95%: 1,05-2,48, P = 0,029). Phân tích phân nhóm dựa trên các liệu pháp có kiểm soát đã chứng minh nguy cơ ONJ tăng lên trong liệu pháp denosumab, khi so sánh với HA (RR 1,48, KTC 95%: 0,96-2,29, P = 0,078) hoặc giả dược (RR 16,28, KTC 95%: 1,68-158,05, P = 0,017). Kết quả tương tự cũng được quan sát đối với ung thư tuyến tiền liệt (RR 3,358, KTC 95%: 1,573-7,166, P = 0,002).
Kết luận: Denosumab kết hợp với các yếu tố nguy cơ như nhổ răng, vệ sinh răng miệng kém, sử dụng khí cụ tháo lắp và hóa trị liệu có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của ONJ.
VAI TRÒ CỦA DENOSUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚU ĐẠI BÀO XƯƠNG
Hiệu quả của Denosumab trong điều trị bướu đại bào xương.
Denosumab được FDA cấp phép năm 2013 sử dụng cho những bệnh nhân bướu đại bào xương không thể phẫu thuật hoặc phẫu thuật sẽ gây ra những tổn hại không thể chấp nhận hoặc bệnh di căn. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh lợi ích của sử dụng denosumab trong điều trị bướu đại bào xương [4],[5],[6],[7]. Điều trị denosumab được tìm thấy là có đáp ứng đáng kể trên lâm sàng, hình ảnh học và mô học. Bệnh nhân bướu đại bào xương được điều trị denosumab được báo cáo là cải thiện triệu chứng đau, chức năng chi tốt hơn. Sự giảm kích thước bướu, tăng tạo xương và lành của gãy xương bệnh lý cũng được quan sát trên x quang. Sự thay đổi trên mô học bao gồm tăng tạo xương mới, giảm đáng kể số lượng đại bào giống huỷ cốt bào, số lượng tế bào nền đơn nhân tân sinh vẫn tồn tại đáng kể và thay đổi hình thái [1],[2].
Cả 3 trường hợp của chúng tôi đều có cải thiện triệu chứng đau và những thay đổi rõ rệt trên x quang sau điều trị denosumab. Trường hợp 1 và 2, denosumab đã giúp chuyển chỉ định từ cắt rộng sang nạo bướu. Trường hợp 3, denosumab giúp kiểm soát và giảm triệu chứng, cải thiện chức năng đối với bướu đại bào xương vùng chậu không thể cắt, hoặc phẫu thuật cắt rộng sau đó nếu lên kế hoạch sẽ dễ dàng và an toàn hơn.
Liều lượng và thời gian sử dụng denosumab
Tranh cãi vẫn tiếp tục về liều lượng và thời gian sử dụng denosumab theo các chỉ định khác nhau. Hai tình huống sử dụng denosumab trên bệnh nhân bướu đại bào xương hiện nay: điều trị trước mổ đối với bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật nhằm mục đích làm dễ dàng cho phẫu thuật, và điều trị lâu dài với bệnh nhân bướu đại bào xương không thể phẫu thuật.
Trong hầu hết các nghiên cứu hiện nay, denosumab được chỉ định với liều 120 mg tiêm dưới da vào ngày 1,8,15 và hàng tháng [4],[5],[6],[7]. Thời gian sử dụng là cho đến khi phẫu thuật cắt bướu được thực hiện, hoặc không thấy sự cải thiện trên lâm sàng, hoặc bệnh nhân mong muốn ngưng sử dụng do tác dụng phụ [4]. Hướng dẫn này dựa trên các nghiên cứu về denosumab cho thấy RANKL bị chiếm dụng ở mức ổn đinh >97% với liều hàng tháng. Thêm vào đó, thời gian bán huỷ của denosumab là 4 tuần và hiệu quả ức chế của denosumab trên huỷ cốt bào kéo dài ít nhất 3 tháng [5]. Các tác giả khuyến cáo thời gian sử dụng là 3-4 tháng khi sử dụng denosumab trước mổ như biện pháp giúp làm dễ dàng cho phẫu thuật cắt bướu, tuy nhiên thời gian sử dụng với mục tiêu điều trị lâu dài cho những trường hợp không thể phẫu thuật vẫn chưa được thiết lập [4]. Ngưng sử dụng denosumab trong trường hợp này dẫn đến tái phát đã được báo cáo [6]. Cindy Y. Jiang và cộng sự trong một nghiên cứu kết luận rằng, kéo dài khoảng cách liều vẫn giúp kiểm soát bướu như liều hàng tháng và khả năng giảm tác dụng phụ [5].
Trường hợp 1 và 2, chúng tôi sử dụng liều theo hướng dẫn và thời gian sử dụng trong trường hợp 1 là 3 tháng và thời gian sử dụng trong trường hợp 2 là 1 tháng, kết thúc sớm hơn khuyến cáo vì đã đạt được mục đích làm dễ dàng cho phẫu thuật nạo bướu. Trường hợp thứ 3 với mục tiêu điều trị lâu dài cho bướu đại bào xương không thể cắt, chúng tôi sử dụng liều theo hướng dẫn và thời gian sử dụng đến theo dõi gần nhất là 15 tháng.
Tác dụng phụ của denosumab
Denosumab được sử dụng trong điều trị loãng xương hơn 10 năm nay và được đánh giá là an toàn. Tuy nhiên liều sử dụng trong điều trị bướu đại bào xương cao hơn nhiều so với liều sử dụng trong điều trị loãng xương. Tác dụng phụ mức 3 hoặc lớn hơn được quan sát thấy trong điều trị denosumab là hạ phosphate, hoại tử xương hàm, đau chi và thiếu máu [7]. Các biến chứng là hiếm gặp nhưng ảnh hưởng điều trị. Hầu hết các nghiên cứu cho thấy biến chứng nghiêm trọng xảy ra trong trường hợp bướu đại bào xương không thể cắt và denosumab được sử dụng lâu dài lên đến hàng năm [7]. Do đó nghiên cứu về liều và thời gian sử dụng cần được thực hiện để đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị các trường hợp này.
Trong 3 trường hợp của chúng tôi, với thời gian sử dụng theo liều chuẩn từ 1-15 tháng, các tác dụng phụ nghiêm trọng chưa được quan sát thấy.
Tái phát sau điều trị bướu đại bào xương có sử dụng denosumab
Mặc dù những cải thiện được quan sát trong hầu hết các nghiên cứu, mục tiêu giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ của điều trị denosumab trước mổ đã không đạt được, thậm chí nguy cơ tái phát tại chỗ có vẻ cao hơn ở nhóm nạo bướu, đặc biệt khi sử dụng với thời gian dài lớn hơn 6 tháng [4],[6],[7]. Một giải thích là sau điều trị denosumab, mô phản ứng và mô xương mới tạo trộn lẫn với mô bướu làm khó phân biệt bướu từ mô bình thường, đồng thời, bờ xương dày và vách xương giam giữ tế bào bướu bên trong gây khó khăn cho nạo sạch bướu. Một số tác giả gợi ý, cần đánh giá phạm vi thương tổn trước sử dụng denosumab và nạo bướu cần rộng rãi, thực hiện phẫu thuật nạo bướu sớm hơn (3-4 tháng sau bắt đầu denosumab) để ngăn chặn bờ xương quá dày và sử dụng các biện pháp tăng cường như ni tơ lỏng,… có khả năng xuyên thấu qua lớp xương mới giúp giảm tái phát. Các nghiên cứu gần đây với thời gian sử dụng 3 tháng trước mổ cho thấy kết quả khác biệt (cao hơn, tương tự nhau hoặc thấp hơn) giữa hai nhóm nạo bướu có hoặc không sử dụng denosumab [6[,[7]. Vì vậy, kết luận về việc sử dụng denosumab trước mổ lên tái phát tại chỗ sau nạo bướu là chưa được thiết lập.
Với mục tiêu làm dễ dàng hơn cho phẫu thuật nạo bướu, chúng tôi thực hiện phẫu thuật nạo bướu sớm sau điều trị denosumab khi mà hình ảnh học cho thấy giảm kích thước bướu và bờ xương dày đủ để làm dễ dàng cho phẫu thuật nạo bướu. Phẫu thuật nạo bướu kết hợp mài cao tốc và tăng cường với H202, đốt điện. Hai trường hợp theo dõi hiện tại chưa ghi nhận tái phát.
Chuyển ác của bướu đại bào xương sau sử dụng denosumab
Vài thay đổi ác tính như sarcom tạo xương, sarcom đa hình không biệt hoá đã được mô tả trong y văn sau sử dụng denosumab điều trị bướu đại bào xương [1],[4],[6],[7]. Tuy nhiên, một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy 4 trường hợp chuyển ác (1%) tương đương với diễn tiến chuyển ác của bướu đại bào xương. Dữ liệu hiện tại không xác nhận denosumab gây bướu đại bào xương chuyển ác [6]. Hơn nữa, một số trường hợp nghĩ là chuyển ác có thể là một chẩn đoán nhầm lẫn bướu đại bào xương lúc đầu hoặc do lỗi sinh thiết không đại diện. Theo ý kiến một số tác giả, điều quan trọng là chẩn đoán chính xác bướu đại bào xương dựa trên các kỹ thuật sinh học phân tử trước điều trị denosumab,và do tỉ lệ đáp ứng cao của bướu đại bào xương với denosumab, những trường hợp không đáp ứng với denosumab nên được sinh thiết lại [6].
KẾT LUẬN
Denosumab là một liệu pháp trúng đích trong điều trị bướu đại bào xương. Sử dụng với liều lượng, thời gian và chỉ định hợp lý mang hiệu quả trong điều trị. Tuy nhiên, tính an toàn, cũng như cách sử dụng trong điều trị lâu dài bướu đại bào xương không thể cắt vẫn chưa được thiết lập. Từ những dữ liệu hiện tại, nguy cơ tái phát sau nạo bướu và khả năng chuyển ác sau sử dụng denosumab là chưa có bằng chứng thuyết phục.
Tài liệu tham khảo
- Boquete-Castro A, Gómez-Moreno G, Calvo-Guirado JL, Aguilar-Salvatierra A, Delgado-Ruiz RA. Denosumab and osteonecrosis of the jaw. A systematic analysis of events reported in clinical trials. Clin Oral Implants Res. 2016 Mar;27(3):367-75. doi: 10.1111/clr.12556. Epub 2015 Feb 2. PMID: 25639776.
- Drugbank, Denosumab, truy cập ngày 25 tháng 11 năm 2023.
- Pubchem, Denosumab, truy cập ngày 25 tháng 11 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
