Deferoxamine (Desferrioxamine)

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

N -[5-[[4-[5-[acetyl(hydroxy)amino]pentylamino]-4-oxobutanoyl]-hydroxyamino]pentyl]- N ‘-(5 – aminopentyl)- N ‘-hydroxybutanediamide

Nhóm thuốc

Chất chelat hóa sắt

Mã ATC

V – Khác nhau

V03 – Tất cả các sản phẩm trị liệu khác

V03A – Tất cả các sản phẩm trị liệu khác

V03AC – Chất chelat hóa sắt

V03AC01 – Deferoxamine

Mã UNII

J06Y7MXW4D

Mã CAS

70-51-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H48N6O8

Phân tử lượng

560.7 g/mol

Cấu trúc phân tử

Desferrioxamine B là một desferrioxamine mạch hở, là axit butanedioic, trong đó một trong các nhóm carboxy trải qua quá trình ngưng tụ chính thức với nhóm amino chính là N-(5-aminopentyl)-N-hydroxyacetamide và nhóm carboxy thứ hai trải qua quá trình ngưng tụ chính thức với nhóm hydroxyamino của N(1)-(5-aminopentyl)-N(1)-hydroxy-N(4)-[5-(hydroxyamino)pentyl]butanediamit. Nó là một siderophore có nguồn gốc từ Streptomyces pilosus được sinh tổng hợp bởi cụm enzyme DesABCD dưới dạng chất chelat Fe(III) có ái lực cao.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 6

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 23

Diện tích bề mặt cực tôpô: 206

Số lượng nguyên tử nặng: 39

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Chất rắn

Điểm nóng chảy 140 °C

Độ hòa tan 12000 mg/L (ở 20°C)

Dạng bào chế

Bột pha dung dịch tiêm truyền: Deferoxamine 500mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Deferoxamine, còn được gọi là desferrioxamine hoặc desferal, là một chất chelat được sử dụng để loại bỏ sắt hoặc nhôm dư thừa ra khỏi cơ thể. Nó hoạt động bằng cách liên kết sắt hoặc nhôm tự do trong máu và tăng cường đào thải nó qua nước tiểu. Bằng cách loại bỏ lượng sắt hoặc nhôm dư thừa, tác nhân này sẽ làm giảm tổn thương gây ra cho các cơ quan và mô khác nhau, chẳng hạn như gan.

Deferoxamine là một phân tử được tạo ra bởi quá trình lên men của Streptomyces pilosus. Nó liên kết sắt tự do trong huyết tương và sắt dư thừa trong tế bào. deferoxamine là một phân tử hexadentate và có thể liên kết với sắt theo tỷ lệ 1 trên 1.

Deferoxamine có tác dụng điều trị ngộ độc sắt bằng cách liên kết với sắt hóa trị ba (có ái lực mạnh), tạo thành ferrioxamine, một phức hợp ổn định được đào thải qua thận. 100 mg deferoxamine có khả năng liên kết khoảng 8,5 mg sắt hóa trị ba (sắt). Deferoxamine có tác dụng điều trị ngộ độc nhôm bằng cách liên kết với nhôm liên kết với mô để tạo thành aluminoxamine, một phức hợp ổn định, hòa tan trong nước. Sự hình thành aluminoxamine làm tăng nồng độ nhôm trong máu, dẫn đến chênh lệch nồng độ giữa máu và dịch thẩm tách tăng lên, thúc đẩy việc loại bỏ nhôm trong quá trình lọc máu. 100 mg deferoxamine có khả năng liên kết khoảng 4,1 mg nhôm.

Dạng liên kết của deferoxamine sau đó sẽ được bài tiết qua nước tiểu hoặc mật. Deferoxamine tạo phức với sắt không liên kết với transferrin (sắt tự do), sắt vận chuyển giữa transferrin và ferritin (nhóm sắt tạo phức không bền), hemosiderin và ferritin. Mặc dù deferoxamine có thể liên kết và loại bỏ sắt trực tiếp khỏi tế bào cơ tim nhưng nó sẽ không liên kết được với sắt đã liên kết với các phân tử như transferrin, hemoglobin hoặc cytochrome. Vì vậy, chỉ có một lượng nhỏ sắt có sẵn để thải vào bất kỳ thời điểm nào. Mặc dù đây chỉ là một phần nhỏ trong tổng lượng sắt của cơ thể nhưng nó có tác dụng sâu sắc. Khi liên kết, ferrioxamine thu được rất tan trong nước. Nếu thải sắt xảy ra ở tế bào gan, hợp chất sẽ được bài tiết qua mật, và khi thải sắt xảy ra với sắt tự do trong huyết tương hoặc các mô khác, nó sẽ được đào thải qua thận.

Deferoxamine cũng có thể liên kết nhôm trong huyết tương để tạo thành aluminoxane, được đào thải qua thận. Trong trường hợp bệnh nhân CKD/ESRD, sản phẩm có thể được thẩm tách bằng màng thông lượng cao. Deferoxamine có thể hút nhôm lắng đọng trong các mô vào huyết tương. Vì lý do này, những bệnh nhân có nồng độ nhôm trong huyết thanh đo được > 200 mcg/L không nên điều trị bằng deferoxamine vì nó có thể dẫn đến nồng độ nhôm cao nghiêm trọng và nhiễm độc thần kinh gây tử vong. Việc quản lý được đề nghị sẽ được thảo luận trong phần sau.

Dược động học

Deferoxamine được hấp thu kém qua đường tiêu hóa khi dùng đường uống. Vì lý do này, nó phải được tiêm bắp, tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch. Đường tiêm dưới da thích hợp hơn cho những bệnh nhân bị quá tải sắt mãn tính. Deferoxamine tiêm tĩnh mạch được dành riêng cho những người bị ngộ độc cấp tính và có các triệu chứng đe dọa tính mạng.

Hấp thu

Deferoxamine thuốc được hấp thu nhanh chóng sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, nhưng chỉ hấp thu kém qua đường tiêu hóa khi niêm mạc còn nguyên vẹn.

Chuyển hóa

Deferoxamine được chuyển hóa chủ yếu trong huyết tương và chuyển hóa ở gan rất ít. Một số chất chuyển hóa đã được phân lập nhưng chưa xác định được đặc điểm. Một số chất chuyển hóa của deferoxamine, đáng chú ý nhất là sản phẩm của quá trình khử amin oxy hóa, cũng như sắt chelate, và do đó tác dụng giải độc của thuốc dường như không bị ảnh hưởng bởi quá trình chuyển hóa ở gan.

Thải trừ

Kiểu thải trừ hai pha ở những người tình nguyện khỏe mạnh với thời gian bán hủy ở pha nhanh đầu tiên là 1 giờ và thời gian bán hủy ở pha chậm thứ hai là 6 giờ.

Ứng dụng trong y học

Deferoxamine (DFO hoặc DFOA) được FDA chấp thuận để điều trị tình trạng quá tải sắt, cấp tính hoặc mãn tính. Định nghĩa về tình trạng quá tải sắt là nồng độ ferritin nối tiếp trên 800 đến 3000 ng/mL. FDA đã không phê duyệt deferoxamine là liệu pháp đầu tay cho bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền trừ khi có chống chỉ định đối với phẫu thuật cắt tĩnh mạch. Các bác sĩ lâm sàng cũng có thể sử dụng deferoxamine như một phương pháp điều trị không chính thức đối với ngộ độc nhôm ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (CKD).
Quá tải sắt liên quan đến truyền máu xảy ra ở những bệnh nhân cần truyền máu thường xuyên trong suốt cuộc đời. Những bệnh nhân này bao gồm những người bị ảnh hưởng bởi bệnh thalassemia, bệnh hồng cầu hình liềm, hội chứng rối loạn sinh tủy, tạo máu không hiệu quả và các rối loạn thiếu máu di truyền khác. Ở nhóm đối tượng này, thải sắt nên bắt đầu hai năm sau khi bắt đầu truyền máu, nồng độ ferritin huyết thanh lớn hơn 1000 mcg/L, hoặc khi nồng độ sắt trong gan (LIC) lớn hơn 3 mg Fe/g.
Một dấu hiệu khác của thải sắt là T2* của tim được tìm thấy trên cộng hưởng từ tim. MRI tim có thể đo thời gian thư giãn của proton trong nhân tim. Lượng sắt dư thừa trong các tế bào này sẽ làm tăng tốc độ thư giãn của proton. Thời gian T2* tim giảm này có liên quan đến bệnh cơ tim, làm tăng đáng kể tỷ lệ tử vong.Liệu pháp thải sắt cải thiện khả năng sống sót chung ở những bệnh nhân này và không nên trì hoãn.Việc sử dụng deferoxamine khi uống sắt cấp tính là chỉ định khi bệnh nhân có biểu hiện nhiễm độc toàn thân, huyết động không ổn định, hôn mê, nôn mửa dai dẳng, nhiễm toan chuyển hóa hoặc nồng độ sắt trong huyết thanh bị nhiễm độc.Mức sắt >500 mcg/dL được coi là nguy hiểm và nên bắt đầu thải sắt. Các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm độc toàn thân bao gồm rối loạn đông máu, bệnh cơ tim, suy gan và thận. Ngộ độc sắt cấp tính tiến triển qua năm giai đoạn lâm sàng, với hậu quả nguy hiểm nhất xảy ra trong vòng bốn ngày đầu tiên. Vì vậy, sự tiến triển nhanh chóng qua các giai đoạn này là một dấu hiệu khác cho thấy thải sắt có thể cần thiết.
Ngộ độc nhôm là một cách sử dụng không chính thức trong liệu pháp thải sắt deferoxamine. Ngộ độc nhôm có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính được rửa bàng quang bằng các sản phẩm có chứa nhôm, sử dụng chất kết dính phốt phát có chứa nhôm hoặc chạy thận nhân tạo bằng nguồn nước bị nhiễm nhôm. Việc sử dụng nó được chỉ định ở những bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến nồng độ nhôm mãn tính lớn hơn> 20 mcg/L, chẳng hạn như nhuyễn xương, thiếu máu, tăng canxi máu và sa sút trí tuệ do lọc máu. Đây cũng là cách sử dụng được chỉ định trong trường hợp ngộ độc cấp tính, do tiếp xúc với >200 mcg/L nhôm dẫn đến bệnh não cấp tính.

Tác dụng phụ

Điều trị bằng deferoxamine mãn tính có thể dẫn đến mất thính lực thần kinh giác quan và bệnh võng mạc. Mặc dù cơ chế tổn thương mắt chưa được hiểu rõ, nhưng nó dường như xảy ra một phần do tổn thương biểu mô sắc tố võng mạc, có thể dẫn đến giảm thị lực, khiếm khuyết thị trường và khiếm khuyết thị giác màu sắc.Tình trạng mất thính lực và thị lực có thể hồi phục nếu bệnh nhân ngừng dùng thuốc sớm trong đợt điều trị. Chậm tăng trưởng cũng có thể xảy ra ở trẻ em được điều trị bằng deferoxamine và các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi bệnh nhân để biết tốc độ tăng trưởng thích hợp theo thời gian.
Sử dụng ít hơn 2,5 g deferoxamine mỗi ngày và theo dõi chỉ số điều trị là cách tốt nhất để tránh những biến chứng như vậy. Tác dụng phụ cấp tính có thể bao gồm các vấn đề về đường tiêu hóa, sốc phản vệ, đổi màu da, kích ứng da và sốc phản vệ. Sự thải sắt và hình thành hợp chất tan trong nước ferioxamine có thể dẫn đến nước tiểu có màu hồng. Deferoxamine có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng bởi các mầm bệnh cụ thể và các loại nấm xâm lấn như bệnh nấm mucormycosis, Yersinia và Vibrio. ARDS là một biến chứng tiềm ẩn và hiếm gặp khác xảy ra thường xuyên nhất khi truyền thuốc qua đường tĩnh mạch trong hơn 24 giờ.

Liều dùng

Dung dịch deferoxamine 10% được tiêm dưới da trong 8 đến 12 giờ bằng bơm truyền chậm. Liều lượng phụ thuộc vào tuổi và cân nặng của bệnh nhân. Khoảng 40 – 60 mg/kg/ngày được dùng trong 4 – 5 ngày/tuần. Tổng liều không được vượt quá 2,5g mỗi ngày.
Tiêm tĩnh mạch được dành riêng cho những bệnh nhân bị nhiễm độc sắt cấp tính nghiêm trọng với nồng độ Sắt > 500 mcg/dL, bệnh tim nặng hoặc những người không thể chịu đựng được truyền dưới da. Liều tiêu chuẩn từ 50 đến 60 mg/kg/ngày hoặc 5 đến 15 mg/kg/giờ được tiêm truyền trong 24 giờ bằng cách sử dụng ống thông tiểu bên trong. Bệnh nhân không nên tiêm tĩnh mạch deferoxamine quá 24 giờ vì điều này có thể làm tăng nguy cơ phát triển ARDS và các biến chứng khác.
Liều deferoxamine có thể giảm hoặc tăng bằng cách đánh giá lâm sàng, giảm nồng độ ion gan hoặc tính toán chỉ số điều trị, chia liều deferoxamine hàng ngày cho nồng độ ferritin trong huyết thanh. Chỉ số điều trị phải luôn < 0,025 để tránh tác dụng phụ nghiêm trọng.
Vitamin C có thể làm tăng tác dụng điều trị của deferoxamine bằng cách huy động lượng sắt dự trữ, sau đó làm tăng nồng độ sắt có thể tạo phức. Mặt khác, sự gia tăng lượng sắt tự do này có thể làm tăng độc tính của sắt, dẫn đến suy giảm chức năng tim và tình trạng quá tải trầm trọng hơn. Vì lý do này, FDA khuyến cáo nên tránh bổ sung vitamin C ở những bệnh nhân bị suy tim và chỉ nên bắt đầu sau khi hoàn thành một tháng đầu điều trị bằng deferoxamine tiêu chuẩn. Hơn nữa, việc sử dụng nó chỉ được chỉ định ở những bệnh nhân được điều trị bằng deferoxamine thường xuyên và không được vượt quá 200 mg/ngày. Đánh giá chặt chẽ chức năng tim của bệnh nhân là điều quan trọng nhất khi sử dụng liệu pháp kết hợp này.
Trong ngộ độc nhôm, liều lượng và thời gian điều trị thích hợp của thuốc là không chắc chắn và phải được điều chỉnh theo nồng độ nhôm trong huyết thanh, triệu chứng và phản ứng. Tổ chức Thận Quốc gia đã liệt kê các hướng dẫn cụ thể về việc sử dụng deferoxamine trong trường hợp nhiễm độc nhôm mà bài viết này sẽ đề cập đến. Một cơ chế được đề xuất bởi Sáng kiến Chất lượng Kết quả Bệnh Thận nêu rõ rằng ở những bệnh nhân có triệu chứng với nồng độ nhôm huyết thanh >60 μg/L nhưng 50 μg/L, nên dùng deferoxamine để điều trị nhôm quá tải Khả năng hút nhôm ra khỏi mô và vào huyết tương của Deferoxamine khiến việc sử dụng nó rất nguy hiểm ở những bệnh nhân có nồng độ nhôm huyết thanh > 200 μg/L. Để tránh nhiễm độc thần kinh do DFO gây ra ở những bệnh nhân này.

Chống chỉ định

Deferoxamine tương đối an toàn và được bệnh nhân dung nạp tốt. Việc sử dụng nó chống chỉ định ở những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn trước đó với thuốc và những người mắc bệnh thận hoặc vô niệu. Deferoxamine là thuốc thuộc nhóm C dành cho phụ nữ mang thai và thường được dành riêng cho những phụ nữ có nguy cơ mắc bệnh tim cao hoặc có các triệu chứng nghiêm trọng do nuốt phải cấp tính. Mặc dù không có bằng chứng nào cho thấy thuốc gây quái thai nhưng các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy tác dụng phụ đối với thai nhi. Các bác sĩ lâm sàng nên thận trọng khi sử dụng trong thời kỳ mang thai và những rủi ro so với lợi ích phải được xem xét trong từng trường hợp. Chưa rõ liệu deferoxamine có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Độc tính ở người

Bệnh nhân dung nạp deferoxamine tốt và không có thuốc giải độc đặc hiệu cho thuốc. Các biện pháp phòng ngừa và giảm liều được mô tả ở phần khác trong bài viết này.

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng axit ascorbic cùng với deferoxamine có thể gây ra các vấn đề về tim và đục thủy tinh thể. Không nên bắt đầu sử dụng axit ascoricic cho đến sau tháng đầu tiên điều trị bằng deferoxamine.

Lưu ý khi sử dụng

Chỉ số điều trị là thước đo quan trọng đối với liệu pháp điều trị bằng deferoxamine và nhà cung cấp dịch vụ nên tính toán chỉ số này thường xuyên. Nó có thể được tính bằng cách chia liều trung bình hàng ngày trong bảy ngày cho mức ferritin đo được. Nguy cơ biến chứng có thể được giảm thiểu khi sử dụng deferoxamine bằng cách giữ chỉ số điều trị dưới 0,025 và liều hàng ngày của bệnh nhân cần được điều chỉnh theo mức ferritin xen kẽ. Bên cạnh việc theo dõi lượng sắt dự trữ của bệnh nhân, việc kiểm tra thường xuyên các tác dụng phụ cũng được khuyến khích. Việc kiểm tra thính giác sàng lọc nên được thực hiện tại phòng khám sáu tháng một lần và đo thính lực chính thức 12 tháng một lần.
Việc đánh giá của bác sĩ nhãn khoa nên được thực hiện ở trẻ em sáu tháng một lần và hàng năm ở người lớn. Vì thận bài tiết phần lớn sản phẩm phụ ferrioxamine thải sắt nên việc theo dõi chức năng thận của bệnh nhân là điều cần thiết. Các tỷ lệ hóa học, BUN/Cr và protein/Cr trong nước tiểu của bệnh nhân nên được đo ít nhất bốn lần một năm và các bác sĩ lâm sàng nên giảm liều deferoxamine nếu chức năng thận ngày càng xấu đi.
Điều trị bằng Deferoxamine có thể là một quá trình đau đớn, với các phản ứng da cục bộ thường gặp. Bệnh nhân sẽ cần có mối quan hệ hỗ trợ chặt chẽ với một số nhà cung cấp, y tá và gia đình để tối đa hóa sự tuân thủ. Để cung cấp liệu pháp thải sắt an toàn, bệnh nhân phải tuân thủ lời khuyên của bác sĩ chăm sóc chính, bác sĩ nhãn khoa, bác sĩ nội tiết, bác sĩ thận và bác sĩ huyết học. Những đội ngũ chuyên gia này rất quan trọng để đạt được kết quả thành công giúp giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng. Nhiều người trong số những người cần thải sắt bắt đầu từ khi còn trẻ do bệnh di truyền. Sự tuân thủ ở độ tuổi này thường cao so với những trẻ khác do có sự hỗ trợ của cha mẹ.

Một vài nghiên cứu về Deferoxamine Mesylate

Đánh giá về việc dùng Deferoxamine mesylate ở bệnh nhân xuất huyết nội sọ (i-DEF): thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, giai đoạn 2

Deferoxamine mesylate in patients with intracerebral haemorrhage (i-DEF)_ a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind phase 2 trial

Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu đánh giá độ an toàn của thuốc thải sắt deferoxamine mesylate ở bệnh nhân xuất huyết nội sọ và xác định xem thuốc có đáng để nghiên cứu trong thử nghiệm giai đoạn 3 hay không. Nghiên cứu được tiến hành thử nghiệm đa trung tâm,ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi, giai đoạn 2 tại 40 bệnh viện ở Canada và Hoa Kỳ. Người lớn từ 18-80 tuổi bị xuất huyết nội sọ nguyên phát, tự phát được cho dùng deferoxamine mesylate (32 mg/kg mỗi ngày) hoặc truyền giả dược (nước muối) trong 3 ngày liên tiếp trong vòng 24 giờ kể từ khi xuất hiện xuất huyết. Kết quả cho thấy Deferoxamine mesylate an toàn và đạt được hiểu quả tốt khi dùng cho bệnh nhân xuất huyết nội sọ