Daunorubicin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

Nhóm thuốc

Chống ung thư/Kháng sinh loại anthracycline glycosid

Mã ATC

L01DB02

Mã UNII

ZS7284E0ZP

Mã CAS

20830-81-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H29NO10

Phân tử lượng

527.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Daunorubicin là một anthracycline, một dẫn xuất của tetracenequinones, một dẫn xuất của p-quinones và một loại kháng sinh aminoglycoside.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 11

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 186Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 38

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 208-209 °C

Điểm sôi: 190°C

Độ tan trong nước: 30000mg/L at 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 7.85

Dạng bào chế

Bột pha tiêm: Lọ 20 mg, đóng kèm ống dung môi 4 ml (dạng daunorubicin hydroclorid, tính hàm lượng theo daunorubicin base).

Dung dịch tiêm: Lọ 20 mg/4 ml và 50 mg/10 ml (dạng daunorubicin hydroclorid).

Thuốc tiêm liposom: Lọ 50 mg/25 ml (dạng liposom daunorubicin citrat).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Sau khi pha theo hướng dẫn, dung dịch daunorubicin hydrochloride ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 48 giờ khi để trong tủ lạnh ở 2-8°C. Dung dịch đã hoàn nguyên phải được bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời. Daunorubicin hydrochloride không ổn định trong dung dịch có độ pH lớn hơn 8; sự phân hủy được biểu thị bằng sự thay đổi màu sắc từ đỏ sang xanh tím.

Dung dịch tiêm daunorubicin tương kỵ với heparin natri, dexamethason natri phosphat và các dung dịch thuốc khác (kết tủa hoặc biến màu).

Nguồn gốc

Daunorubicin là thuốc gì? Trong những năm 1950, tại Phòng thí nghiệm Farmitalia ở Ý, một cuộc tìm kiếm đầy quyết tâm đã được khởi xướng để tìm ra các phân tử mới có khả năng chống lại bệnh ung thư, xuất phát từ vi khuẩn sống trong đất. Quá trình này đã dẫn đến phát hiện ra một loại vi khuẩn mới từ một mẫu đất lấy từ quanh Castel del Monte, một kiệt tác kiến trúc từ thế kỷ 13 ở Apulia. Loại vi khuẩn này, Streptomyces peucetius, nổi bật với sắc tố đỏ của nó, đã sản xuất ra một kháng sinh mới.

Kháng sinh này sau đó được chứng minh là có hiệu quả trong việc diệt các tế bào ung thư ở chuột. Cùng thời điểm này, một nhóm nhà nghiên cứu Pháp cũng phát hiện ra một hợp chất tương tự, dẫn đến việc đặt tên cho hợp chất là daunorubicin, lấy cảm hứng từ Dauni – một bộ tộc tiền La Mã từng sinh sống tại vùng đất phát hiện hợp chất, và “rubis” – từ tiếng Pháp có nghĩa là “ruby”, mô tả màu sắc của nó. Các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo đã chứng minh hiệu quả của nó trong điều trị bạch cầu cấp và ung thư hạch từ những năm 1960. Tuy nhiên, không lâu sau, vào năm 1967, người ta phát hiện ra rằng daunorubicin có thể gây độc cho tim.

Một bước ngoặt nghiên cứu mới mẻ vào năm 2015–16 tại Đại học Bang Ohio đã mở ra hướng tiếp cận sáng tạo trong việc sử dụng daunorubicin. Nhóm nghiên cứu đã chứng minh rằng, thông qua việc điều chỉnh cẩn thận chuỗi DNA của virus, có thể tạo ra các cấu trúc origami DNA với độ phức tạp cao chỉ trong 10 phút. Thật kinh ngạc khi những cấu trúc này chỉ rộng 100 nanomet, nhỏ hơn gấp 1.000 lần so với một sợi tóc, cho phép bao bọc một lượng nhỏ daunorubicin bên trong. Phương pháp này mở ra khả năng giải phóng chất này trực tiếp vào mô ung thư, cung cấp một giải pháp tiềm năng mới cho việc điều trị bệnh bạch cầu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Daunorubicin có tác dụng gì? Daunorubicin, một dẫn xuất của anthracycline glycoside, được sinh ra bởi Streptomyces coeruleorubidus, phát huy hiệu quả như một chất chống ung thư chứ không phải như một liệu pháp kháng khuẩn truyền thống. Đặc biệt hiệu quả trong giai đoạn S của chu kỳ phân bào – thời điểm DNA được tổng hợp, thuốc này không giới hạn tác dụng của mình trong bất kỳ giai đoạn cụ thể nào của chu kỳ.

Daunorubicin cơ chế hoạt động bằng cách liên kết trực tiếp với DNA, chen ngang vào giữa các cặp base, từ đó cản trở quá trình tổng hợp DNA và RNA. Sự can thiệp này làm gián đoạn quá trình sao chép và phiên mã, ngăn chặn sự nhân lên của tế bào. Với khả năng này, daunorubicin đạt được hiệu quả tối ưu trong việc chống lại sự phát triển của tế bào ung thư, đặc biệt là trong pha S, nơi DNA được tổng hợp. Bên cạnh đó, thuốc này cũng thể hiện khả năng ức chế miễn dịch và có tác dụng kháng khuẩn, mở ra một lĩnh vực ứng dụng đa dạng trong điều trị.

Ứng dụng trong y học

Daunorubicin công dụng: Daunorubicin là một phương pháp điều trị chủ chốt để giảm triệu chứng của bệnh bạch cầu cấp tính không lympho (AML), bao gồm các loại bệnh tủy, bạch cầu đơn nhân, và hồng cầu, ở người lớn, cũng như được sử dụng trong việc điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp tính ở cả trẻ em và người lớn.

Khi được kết hợp với cytarabine, daunorubicin trở thành một lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (t-AML) hoặc bệnh bạch cầu myeloid cấp tính với sự hiện diện của các dấu hiệu loạn sản tủy (AML-MRC) mới được chẩn đoán. Liệu pháp này được khuyến nghị cho cả người lớn và trẻ em từ một tuổi trở lên, đánh dấu bước tiến quan trọng trong việc chăm sóc và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mắc các dạng bệnh bạch cầu cấp tính này.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Daunorubicin hydrochloride, với tính chất kích ứng mạnh lên các mô cơ thể, được quản lý chủ yếu qua đường tiêm tĩnh mạch để đảm bảo hiệu quả và giảm thiểu tác động không mong muốn. Khi vào cơ thể, thuốc này được phân phối nhanh chóng đến các cơ quan chính như lách, gan, thận, phổi và tim, và có khả năng vượt qua nhau thai nhưng không thể qua hàng rào máu-não. Daunorubicin tương tác mạnh mẽ với các thành phần tế bào, nhất là acid nucleic, cho thấy khả năng tích tụ và hoạt động tại các khu vực mục tiêu.

Daunorubicin có thể tích phân bố lớn, từ 1.006 đến 1.055 lít/kg, và khoảng 63% của nó gắn với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Thuốc này có thời gian phân bố nửa đời khoảng 45 phút và nửa đời thải trừ là 18,5 giờ, cho thấy sự phân phối và thải trừ tích cực trong cơ thể.

Chuyển hóa và thải trừ

Trong quá trình chuyển hóa, daunorubicin được gan chuyển hóa nhanh chóng, trong vòng một giờ, tạo ra daunorubicinol là chất chuyển hóa chính với hoạt tính chống ung thư. Chất chuyển hóa này có nửa đời trong huyết tương khoảng 26,7 giờ. Đáng chú ý, sau khi dùng daunorubicin, 40% thuốc trong huyết tương biến thành daunorubicinol chỉ trong vòng 30 phút và tăng lên 60% sau 4 giờ.

Daunorubicin và các chất chuyển hóa của nó được loại bỏ khỏi cơ thể chủ yếu qua nước tiểu và mật, với 25% lượng thuốc được thải trừ dưới dạng hoạt động qua nước tiểu và 40% qua mật.

Phương pháp sản xuất

Daunorubicin thu được từ nuôi cấy Streptomyces caeruleorubidus và Streptomyces peucetius, xuất hiện trong đất.

Độc tính ở người

Độc tính của Daunorubicin: Sự xuất hiện của độc tính hệ tạo máu là điều không tránh khỏi ở bệnh nhân được điều trị bằng daunorubicin, với các trường hợp suy tủy nghiêm trọng thường gặp ngay cả ở liều lượng dùng để điều trị, gây ra nguy cơ cao về nhiễm trùng và chảy máu. Daunorubicin có khả năng gây ra ba loại độc tính tim, bao gồm: độc tính cấp tính, một trạng thái tạm thời; độc tính mạn tính hoặc bán cấp, liên quan đến việc tích lũy liều lượng; và độc tính phát triển chậm, có thể xuất hiện sau nhiều năm điều trị với anthracycline.

Khi quá liều Daunorubicin, bệnh nhân có thể trải qua các triệu chứng như suy giảm chức năng tủy (với sự giảm sút đáng kể số lượng bạch cầu hạt), mệt mỏi, cảm giác buồn nôn, và nôn mửa. Việc can thiệp bằng liệu pháp hỗ trợ được khuyến khích trong những trường hợp này. Đáng chú ý, hiệu quả điều trị và mức độ độc tính của daunorubicin không bị ảnh hưởng bởi quy trình lọc máu thông qua thẩm phân màng bụng hay lọc thận nhân tạo.

Tính an toàn

Sự cảnh giác cao độ được khuyến nghị khi sử dụng daunorubicin, đặc biệt là trong ba tháng đầu của quá trình mang thai. Do dữ liệu về việc sử dụng các loại thuốc chống ung thư trong thời gian mang thai còn hạn chế và tính chất nguy cơ cao của chúng trong việc gây đột biến gen và tăng nguy cơ ung thư, việc lưu ý đến các tác dụng tiềm ẩn là cần thiết. Những rủi ro khác cho thai nhi cũng bao gồm các phản ứng phụ thường thấy ở người lớn. Do đó, việc sử dụng biện pháp tránh thai được khuyến cáo trong quá trình điều trị bằng các phác đồ có độc tính cao với tế bào.

Về khả năng bài tiết của thuốc qua sữa mẹ, mặc dù chưa có thông tin cụ thể, nhưng do tiềm năng gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ bú sữa, các bà mẹ được khuyên nên tạm dừng việc cho con bú trong khoảng thời gian sử dụng daunorubicin. Điều này nhằm đảm bảo an toàn cho cả mẹ và bé trong quá trình điều trị.

Tương tác với thuốc khác

Khi kết hợp daunorubicin với một số loại thuốc nhất định, có thể phát sinh các tương tác đáng chú ý. Cụ thể, sự kết hợp giữa daunorubicin và các thuốc như Alopurinol, Colchicine, Probenecid hoặc Sulfinpyrazone có thể dẫn đến sự tăng cao của nồng độ axit uric trong máu. Trong trường hợp này, việc điều chỉnh liều lượng các thuốc chống gút cần được thực hiện để quản lý mức axit uric máu và ngăn chặn sự phát triển của bệnh gút, với việc sử dụng Alopurinol như một biện pháp phòng ngừa hoặc giảm thiểu tác dụng phụ này được xem là lựa chọn ưu tiên.

Ngoài ra, tác dụng giảm bạch cầu và tiểu cầu của daunorubicin có thể tăng lên khi được sử dụng cùng với các thuốc khác gây ảnh hưởng tương tự lên quá trình tạo máu. Việc điều chỉnh liều lượng daunorubicin dựa trên kết quả xét nghiệm máu có thể cần thiết trong những tình huống này.

Sự kết hợp của daunorubicin với các liệu pháp ức chế tủy xương hoặc phơi nhiễm xạ có thể làm tăng cường độ ức chế tủy xương, đòi hỏi sự điều chỉnh liều lượng cẩn thận. Đối với sự kết hợp giữa daunorubicin và Cyclophosphamide hoặc phơi nhiễm xạ vùng trung thất, rủi ro tăng độc tính tim cũng cần được quan tâm, với tổng liều daunorubicin khuyến cáo không nên vượt quá 400 mg/m².

Sử dụng daunorubicin sau khi đã điều trị bằng Doxorubicin tăng nguy cơ độc hại cho tim, đòi hỏi việc giảm liều hoặc tránh sử dụng ở những người đã được điều trị bằng liều đầy đủ của Doxorubicin hoặc daunorubicin. Tổng liều tích tụ của cả hai không nên vượt quá 550 mg/m².

Khi daunorubicin được sử dụng đồng thời với các thuốc có độc tính gan khác, nguy cơ gặp phải tác dụng độc hại gia tăng, ví dụ như Methotrexat ở liều cao có thể gây suy giảm chức năng gan và tăng cường độc tính của daunorubicin.

Tương tác với natalizumab có thể làm tăng nồng độ và tác dụng của nó, trong khi sự kết hợp với glycosid tim và vắc xin bất hoạt có thể làm giảm nồng độ và tác dụng của chúng.

Sự kết hợp giữa daunorubicin và các vắc xin virus sống có thể làm tăng khả năng nhân lên của virus vắc xin, cũng như tăng tác dụng phụ và giảm đáp ứng kháng thể, yêu cầu sự kiểm soát chặt chẽ và sự đồng ý của bác sĩ chuyên khoa.

Lưu ý khi sử dụng Daunorubicin

Daunorubicin là một loại thuốc chống ung thư có tính độc hại cao và một phạm vi hiệu quả hạn chế, nên việc sử dụng nó yêu cầu sự chăm sóc và giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ chuyên môn về điều trị ung thư. Đối với những bệnh nhân đang trải qua liệu pháp xạ trị, liều lượng của Daunorubicin cần được điều chỉnh cẩn thận để giảm thiểu nguy cơ độc hại.

Một trong những tác dụng phụ của Daunorubicin là ức chế hoạt động của tủy xương, ảnh hưởng đáng kể nhất là đến các dòng bạch cầu hạt, trong khi ảnh hưởng đến tiểu cầu và hồng cầu ít rõ rệt hơn. Điều này đòi hỏi việc theo dõi cẩn thận công thức máu của bệnh nhân. Bệnh nhân nhiễm HIV cũng cần được giám sát chặt chẽ để phát hiện sớm các dấu hiệu của nhiễm trùng cơ hội hoặc bệnh gian phát.

Rất quan trọng là phải lưu ý đến nguy cơ độc tính với tim mà Daunorubicin có thể gây ra, đặc biệt là đối với những bệnh nhân đã từng được điều trị bằng anthracyclin hoặc có tiền sử bệnh tim. Vì độc tính tim có thể phát triển thậm chí sau nhiều năm ngừng điều trị, việc theo dõi lâu dài chức năng tim là cần thiết. Trẻ em đặc biệt có nguy cơ cao phải đối mặt với tác dụng độc hại trên tim từ Daunorubicin.

Ngoài ra, Daunorubicin có thể gây hoại tử tại chỗ nếu thuốc bị rò rỉ ra ngoài mạch máu, do đó việc tiêm thuốc cần được thực hiện cẩn thận để tránh tình trạng này. Đối với bệnh nhân suy gan hoặc suy thận, liều lượng Daunorubicin cần được điều chỉnh. Bệnh nhân cũng nên được thông báo trước về khả năng thuốc làm nước tiểu chuyển sang màu đỏ, một hiện tượng tạm thời không đáng lo ngại.

Một vài nghiên cứu của Daunorubicin trong Y học

Daunorubicin liều cao trong điều trị tấn công bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính mới được chẩn đoán: Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu

High Doses of Daunorubicin during Induction Therapy of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Clinical Trials

Liều daunorubicin (DNR) phù hợp để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) mới được chẩn đoán là không chắc chắn. Các thử nghiệm trước đây đã cho thấy những kết quả trái ngược nhau liên quan đến hiệu quả của daunorubicin liều cao hay thấp đối với hóa trị cảm ứng đối với bệnh AML mới được chẩn đoán. Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp đã được tiến hành để giải quyết vấn đề gây tranh cãi này.

Chúng tôi đã so sánh hiệu quả và độ an toàn của daunorubicin liều cao (HD-DNR) và daunorubicin liều thấp truyền thống (LD-DNR) hoặc idarubicin (IDA) trong quá trình điều trị cảm ứng cho bệnh AML mới được chẩn đoán. Dữ liệu của 3.824 bệnh nhân từ 1.796 bài báo trong tài liệu đã được thu thập và sáu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã được phân tích.

Kết quả chính là sống sót chung (OS), sống sót không bệnh (DFS) và sống sót không bệnh (EFS). Các kết cục phụ bao gồm thuyên giảm hoàn toàn (CR), tái phát và nhiễm độc.

Kết quả phân tích tổng hợp cho thấy so sánh HD-DNR với LD-DNR, có sự khác biệt đáng kể về CR (RR = 1,19, 95%CI[1,12,1,18], p<0,00001), OS(HR = 0,88, 95%CI [0,79,0,99], p = 0,002) và EFS (HR = 0,86, 95%CI [0,74, 1,00], p = 0,008), nhưng không có trong DFS, tái phát và độc tính. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về bất kỳ kết quả nào khác giữa HD-DNR và IDA. Phân tích chỉ ra rằng so với LD-DNR, HD-DNR có thể cải thiện đáng kể CR, OS và EFS chứ không phải DFS và không làm tăng tỷ lệ tái phát và độc tính.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Daunorubicin, truy cập ngày 9 tháng 3 năm 2024.
Gong Q, Zhou L, Xu S, Li X, Zou Y, Chen J. High Doses of Daunorubicin during Induction Therapy of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Clinical Trials. PLoS One. 2015 May 20;10(5):e0125612. doi: 10.1371/journal.pone.0125612. PMID: 25993000; PMCID: PMC4439155.
Pubchem, Daunorubicin, truy cập ngày 9 tháng 3 năm 2024.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.