Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dapsone

Tên danh pháp theo IUPAC

4-(4-aminophenyl)sulfonylaniline

Nhóm thuốc

Thuốc kháng khuẩn thuộc họ sulfon (kìm trực khuẩn Hansen gây bệnh phong)

Mã ATC

D – Da liễu

D10 – Thuốc chữa trứng cá

D10A – Thuốc chữa trứng cá dùng tại chỗ

D10AX – Các thuốc trị mụn trứng cá sử dụng tại chỗ khác

D10AX05 – Dapsone

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J04 – Thuốc chống vi khuẩn Mycobacteria

J04B – Các thuốc điều trị Phong

J04BA – Các thuốc điều trị Phong

J04BA02 – Dapsone

Mã UNII

8W5C518302

Mã CAS

80-08-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H12N2O2S

Phân tử lượng

248.30 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dapsone là một sulfone có cấu trúc là diphenylsulfone trong đó nguyên tử hydro ở vị trí thứ 4 của mỗi nhóm phenyl được thay thế bằng một nhóm amino.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 94.6Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 175.5°C

Tỷ trọng riêng: 1.33 ở 77 °F

Độ tan trong nước: 380mg/L (37 °C)

Hằng số phân ly pKa: 2.41

Chu kì bán hủy: 20 – 30 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 50 – 90%

Dạng bào chế

Viên nén 25 mg; Dapsone 100mg

Gel acnedap (dapsone): dapsone gel ip 5 w/w

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ thấp hơn 40 °C, tốt nhất ở 15 – 30 °C trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Đầu thế kỷ 20, nhà hóa học nổi tiếng người Đức, Paul Ehrlich, đã định hình những lý thuyết tiên phong về độc tính chọn lọc, chủ yếu từ việc nghiên cứu thuốc nhuộm và khả năng diệt khuẩn của chúng. Một bước tiến quan trọng diễn ra vào năm 1932 khi Gerhard Domagk, một nhà khoa học sau này được vinh danh bằng giải Nobel, phát hiện ra prontosil đỏ, một chất kháng khuẩn mạnh.

Từ đó, các nghiên cứu tiếp theo đã dẫn đến sự ra đời của thuốc sulfa và liệu pháp sulfone. Cụ thể, Daniel Bovet và đồng nghiệp tại Viện Pasteur đã khám phá ra sulfanilamide, trong khi Ernest Fourneau ở Pháp và Gladwin Buttle ở Anh đã độc lập khám phá ra dapsone.

Sự lây lan của bệnh sốt rét tại Châu Phi đã thúc đẩy nhu cầu phát triển thuốc chống sốt rét hiệu quả và tiết kiệm chi phí. Plasmodium falciparum, kẻ thủ phạm chính gây ra sốt rét, đã trở nên đề kháng đối với một số thuốc điều trị truyền thống như chloroquine và sulfadoxine/pyrimethamine. Dù artemisinin là một giải pháp vào những năm 1980, nó lại quá đắt để triển khai rộng rãi.

Đáp ứng nhu cầu, GlaxoSmithKline đã giới thiệu Lapdap, một sự kết hợp của chlorproguanil và dapsone, vào năm 2003. Tuy nhiên, vì mối lo ngại về sức khỏe liên quan đến thiếu hụt G6PD ở Châu Phi, Lapdap đã bị rút khỏi thị trường vào năm 2008.

Trong một ngữ cảnh khác, Dapsone trị mụn cũng đã được chứng minh là hiệu quả trong việc điều trị mụn trứng cá. Nhưng, những rủi ro về sức khỏe đã hạn chế việc sử dụng nó rộng rãi. Thách thức lớn là tạo ra một sản phẩm Thuốc bôi dapsone ngoài da không gây tác dụng phụ.

May mắn thay, vào đầu thập kỷ 2000, QLT USA đã giới thiệu Aczone, một gel dapsone 5% an toàn và hiệu quả. Đến năm 2016, FDA đã chấp thuận phiên bản Dapsone gel mạnh hơn 7,5%, cho phép bôi một lần mỗi ngày thay vì hai lần.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dapson, hay còn gọi là 4,4’-diaminodiphenylsulfon (DDS), là một sulfon tổng hợp với tính năng kháng khuẩn. Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của nó chưa được làm sáng tỏ, nhiều bằng chứng cho thấy nó hoạt động tương tự như sulfonamid khi ức chế vi khuẩn nhạy cảm tổng hợp acid folic, đặc biệt khi hoạt tính của nó bị ức chế bởi acid p-aminobenzoic (PABA).

Một số nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng Dapson kích thích hoạt động di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính. Nó cũng giảm bớt sự tổng hợp prostaglandin E2 từ bạch cầu đa nhân. Trong ngữ cảnh điều trị viêm da dạng herpes, dù cơ chế chính xác vẫn còn mơ hồ, Dapson được biết đến với khả năng giảm triệu chứng mà không tác động lên sự lắng đọng của IgA trên da. Có lẽ, nó hoạt động như một thuốc điều hòa miễn dịch khi được sử dụng trong một số tình trạng bệnh lý ngoài da.

Đối với trực khuẩn phong (Mycobacterium leprae), Dapson đã được chứng minh có hiệu quả in vivo. Nó cũng hiệu quả đối với trực khuẩn lao và một số loài Mycobacterium khác. Hơn nữa, nó hiệu quả chống lại Pneumocystis jiroveci và ký sinh trùng gây sốt rét Plasmodium.

Tuy nhiên, sự kháng thuốc là một vấn đề: các chủng của Mycobacterium leprae, ban đầu nhạy cảm với Dapson, có thể phát triển kháng thuốc sau một thời gian dài điều trị. Để ứng phó với tình trạng này, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo sử dụng một chế độ điều trị kết hợp dựa trên rifampin.

Trong quá khứ, Dapson đã được sử dụng độc lập để chữa trị bệnh phong. Hiện nay, nó còn được dùng để điều trị một số bệnh khác như viêm phổi do Pneumocystis jiroveci ở người mắc bệnh AIDS, bệnh Toxoplasma ở người nhiễm HIV và viêm da dạng herpes. Ngoài ra, khi kết hợp với pyrimethamin, Dapson cũng được sử dụng trong điều trị và phòng ngừa sốt rét.

Ứng dụng trong y học

Nhiễm trùng

Dapsone, khi kết hợp với rifampicin và clofazimin, trở thành lựa chọn hàng đầu trong việc điều trị bệnh phong. Ngoài ra, thuốc này cũng hiệu quả trong việc chữa trị và phòng chống viêm phổi do pneumocystis (PCP). Đối với bệnh nhân mắc toxoplasmosis mà không dung nạp được sự kết hợp của trimethoprim và sulfamethoxazole, Dapsone là giải pháp thích hợp.

Dapsone đã từng là thuốc điều trị mụn trứng cá từ mức trung bình đến nặng và vẫn đôi khi được lựa chọn trong các trường hợp khó điều trị. Phiên bản dạng kem bôi trực tiếp lên vết mụn cũng mang lại hiệu suất tốt và ít tác dụng phụ hơn.

Hiện vẫn còn thiếu bằng chứng xác định về việc kết hợp Dapsone và pyrimethamine có thể giúp ngăn chặn bệnh sốt rét hay không.

Bệnh tự miễn

Bệnh lupus ban đỏ trên da: Đối với bệnh nhân mắc lupus ban đỏ trên da ở mức trung bình đến nặng hoặc những trường hợp khó điều trị, Dapsone đã chứng minh sự hiệu quả và tính an toàn của mình.

Bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn: Trong việc điều trị hỗ trợ và giảm lượng glucocorticoid, Dapsone không chỉ đảm bảo hiệu suất và an toàn mà còn được ưu tiên hơn so với danazol hoặc interferon alpha, đặc biệt ở bệnh nhân có kháng thể kháng nhân.

Mày đay tự phát mãn tính: Đối với bệnh nhân mà các biện pháp điều trị bằng thuốc kháng histamin và các thuốc cấp một khác không mang lại hiệu quả, Dapsone đã trở thành sự lựa chọn thứ hai, mang lại kết quả tích cực.

Viêm đa sụn tái phát: Mặc dù chưa có thử nghiệm lâm sàng chính thống, nhưng đã có nhiều trường hợp được ghi nhận cho thấy Dapsone, với liều từ 25 mg/ngày đến 200 mg/ngày, hiệu quả trong việc điều trị viêm đa sụn tái phát.

Ứng dụng khác

Viêm da herpetiformis: Kết hợp với chế độ ăn không chứa gluten, Dapsone mang lại hiệu quả trong việc điều trị bệnh này.

Vết cắn của nhện ẩn dật màu nâu: Dapsone đã được xác nhận là có khả năng chữa lành vết thương gây ra bởi loại nhện này, ngăn chặn tình trạng hoại tử.

Bệnh ban đỏ với nồng độ cao diutinum: Dapsone được khuyến nghị là biện pháp điều trị hàng đầu, với một nghiên cứu cho thấy hiệu suất lên tới 80% trong các trường hợp bệnh ban đầu. Tuy nhiên, vì Dapsone có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, đôi khi việc sử dụng steroid hoặc các kháng sinh khác trở nên cần thiết, dù rằng chúng có hiệu quả thấp hơn.

Bệnh u hạt: Theo một đánh giá từ tháng 8 năm 2015, Dapsone được báo cáo có hiệu quả trong việc điều trị bệnh này.

Ứng dụng trong lĩnh vực hóa học: Dapsone không chỉ dùng trong y học. Nó còn được áp dụng như một monome trong quá trình thiết kế các polyme dùng để hấp phụ thuốc nhuộm.

Dược động học

Hấp thu

Khi qua đường tiêu hóa, Dapson được hấp thu gần như toàn bộ, đạt đỉnh nồng độ trong máu sau khoảng 2-8 giờ. Sau 8 ngày điều trị với liều 200 mg mỗi ngày, nồng độ ổn định ở mức trung bình 2,3 microgam/ml, trong khoảng từ 0,1 đến 7 microgam/ml.

Dapson cùng chất chuyển hóa monoacetyl của nó tham gia vào quá trình tuần hoàn giữa gan và ruột.

Phân bố

Thuốc có thể tích phân bố từ 1,5 đến 2,5 lít/kg và lan toả ra nhiều mô như da, cơ, thận và gan. Dapson xuất hiện trong nước mắt, mồ hôi, nước bọt, đờm và mật. Thuốc cũng có thể vượt qua nhau thai và tiết ra qua sữa mẹ.

Tỉ lệ kết nối với protein huyết tương dao động từ 50% đến 90%. Monoacetyl dapson gần như hoàn toàn gắn với protein huyết tương. Cần lưu ý rằng Dapson có thể không tác động đến mô mắt.

Chuyển hóa

Trong gan, Dapson được acetyl hoá thành monoacetyl và diacetyl dapson, với monoacetyl dapson là chất chuyển hóa chính.

Tốc độ acetyl hoá phụ thuộc vào yếu tố di truyền và có sự khác biệt giữa các bệnh nhân. Ngoài ra, Dapson cũng được hydroxyl hoá thành hydroxylamin dapson, một chất gây ra methemoglobin và tan huyết.

Thải trừ

Thời gian bán rã của Dapson trong huyết tương khác nhau giữa các bệnh nhân, trung bình từ 20-30 giờ.

Phần lớn thuốc được đào thải qua nước tiểu; 20% trong đó là dạng nguyên bản và 70-85% là dạng chất chuyển hóa hoà tan trong nước. Một lượng nhỏ dapson và chất chuyển hóa được thải qua phân.

Việc sử dụng than hoạt hoặc thẩm phân máu có thể tăng cường quá trình đào thải Dapson và monoacetyl dapson của nó.

Phương pháp sản xuất

Dapsone có thể được tổng hợp từ 4-nitrochlorobenzene theo phương trình sau:

Độc tính ở người

Phản ứng phổ biến khi dùng Dapson gồm thiếu máu tan huyết và methemoglobin huyết, liên quan tới liều dùng. Đặc biệt, tình trạng tan huyết thường xuất hiện ở những người dùng từ 200 mg/ngày trở lên. Theo nhà sản xuất, hemoglobin thường giảm khoảng 1-2 g/dl và methemoglobin tăng lên. Trừ trường hợp nặng, thường không cần phải ngưng thuốc.

Dapson cùng với các thuốc kháng phong khác có thể gây ra biến đổi đột ngột trong tình trạng lâm sàng. Những biến đổi này được biết đến như là “phản ứng bệnh phong”. Có hai dạng phản ứng chính: Phản ứng đảo ngược (typ 1) và phản ứng hồng ban nốt phong (typ 2). Những phản ứng này thường không phải do phác đồ điều trị mà là do tiến trình của bệnh. Dù có biến chứng, điều trị thông thường thường vẫn tiếp tục. Nếu có tác động đến thần kinh hoặc vết loét nghiêm trọng, corticosteroid có thể được sử dụng.

Các triệu chứng khi quá liều bao gồm buồn nôn, sốt, kích thích và methemoglobin huyết. Nếu quá liều, có thể gặp tình trạng co giật hoặc xanh tím nặng. Huyết tán có thể phát triển 7-14 ngày sau sự cố. Trong trường hợp quá liều, nên rửa dạ dày và dùng than hoạt tính. Đối với bệnh nhân không bị thiếu G6PD và methemoglobin huyết nặng, tiêm xanh methylen (1-2 mg/kg) có thể cần thiết. Tác dụng thường mất trong vòng 30 phút, nhưng có thể cần tiêm lại nếu tình trạng tái xuất hiện. Thẩm phân máu có thể giúp loại bỏ Dapson nhanh chóng khỏi cơ thể.

Tính an toàn

Dapson đã được ứng dụng phổ biến trong việc điều trị và phòng ngừa sốt rét, chữa bệnh phong và các bệnh về da cho phụ nữ mang thai mà không ghi nhận tác động xấu lên thai nhi hoặc gây ra dị tật bẩm sinh. Tuy nhiên, chỉ nên quyết định sử dụng Dapson cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết.

Dapson có khả năng bài tiết qua sữa mẹ và do có bằng chứng về nguy cơ gây ung thư ở thí nghiệm động vật, việc dùng thuốc này cho phụ nữ đang cho con bú cần được xem xét kỹ lưỡng.

Tương tác với thuốc khác

Tác động lên chức năng kháng khuẩn: Việc sử dụng đồng thời Dapson và aminobenzoat có thể làm giảm khả năng kháng khuẩn của Dapson.

Ảnh hưởng đến quá trình hấp thu: Khi kết hợp với dideoxinosin (ddI), khả năng hấp thu của Dapson bị giảm.

Tác động lên nồng độ trong máu: Sự kết hợp giữa Dapson và trimethoprim làm tăng nồng độ của cả hai thuốc trong máu. Rifampicin và clofazimin giảm nồng độ huyết thanh của Dapson tới 7-10 lần, nhưng không cần điều chỉnh liều Dapson vì nồng độ vẫn đủ mạnh để ức chế bệnh.

Nguy cơ tác dụng phụ về huyết học: Thuốc kháng acid folic như pyrimethamin khi kết hợp với Dapson có thể tăng nguy cơ phát sinh tác dụng phụ về huyết học. Trong trường hợp này, cần giám sát chặt chẽ hơn đối với bệnh nhân.

Lưu ý khi sử dụng Dapsone

Khi sử dụng Dapsone cho những bệnh nhân có thiếu hụt glucose 6-phosphat-dehydrogenase (G6PD), methemoglobin reductase hoặc hemoglobin M, cần đặc biệt thận trọng. Đối với người bị thiếu máu, quá trình điều trị thiếu máu cần được hoàn thành trước khi sử dụng Dapsone.

Nếu bệnh nhân đang dùng các thuốc có tiềm năng gây huyết tán hoặc mắc các bệnh liên quan đến tình trạng tan máu (như một số bệnh nhiễm khuẩn, hoặc đái tháo đường kèm theo nhiễm ceton), việc sử dụng Dapsone cần được cân nhắc kỹ lưỡng.

Trong quá trình sử dụng Dapsone, bệnh nhân cần thực hiện kiểm tra huyết đồ thường xuyên: mỗi tuần một lần trong tháng đầu tiên, mỗi tháng một lần trong sáu tháng tiếp theo và sau cùng, mỗi sáu tháng kiểm tra một lần. Nếu phát hiện tình trạng giảm sút tế bào máu nghiêm trọng, việc sử dụng thuốc cần được dừng lại ngay lập tức.

Đối với những bệnh nhân sử dụng Dapsone, việc giám sát chức năng gan trước và trong quá trình điều trị là rất quan trọng, bởi có trường hợp đã ghi nhận tình trạng viêm gan nhiễm độc và vàng da do tắc mật.

Một vài nghiên cứu của Dapsone trong Y học

Hiệu quả và an toàn của gel dapsone trong điều trị mụn trứng cá: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Thông tin cơ bản: Thuốc điều trị mụn trứng cá hàng đầu bao gồm retinoids và kháng sinh. Dapsone là thuốc bôi tại chỗ được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị mụn trứng cá. Tuy nhiên, do tác dụng phụ nên việc ứng dụng lâm sàng của dapsone chưa được phát huy và giá trị của thuốc vẫn chưa rõ ràng. Mục đích của nghiên cứu này là xác định hiệu quả và độ an toàn của gel dapsone ở bệnh nhân bị mụn trứng cá.

Phương pháp: Tìm kiếm có hệ thống được thực hiện bằng cách sử dụng các cơ sở dữ liệu sau vào ngày 4 tháng 1 năm 2020: PubMed, EMBASE, Cơ quan đăng ký thử nghiệm có đối chứng của Trung tâm Cochrane, Cơ sở hạ tầng tri thức quốc gia Trung Quốc (CNKI), Hệ thống dịch vụ tài liệu y sinh Trung Quốc (SinoMed), Cơ sở dữ liệu tạp chí khoa học và công nghệ Trung Quốc (CQVIP) và Nền tảng dịch vụ tri thức dữ liệu Wanfang.

Sau đó, một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã được tiến hành để phân tích hiệu quả và tác dụng phụ của việc điều trị bằng gel dapsone so với các liệu pháp tá dược và các thuốc khác. Phần mềm RevMan 5.3 được sử dụng để tính tỷ số chênh (OR), khoảng tin cậy (CI) là 95%.

Kết quả: Dữ liệu của 11.424 người tham gia trong 7 thử nghiệm đáp ứng tiêu chí thu nhận đã được phân tích. Phân tích tổng hợp cho thấy dapsone gel đơn thuần hoặc dapsone gel kết hợp với isotretinoin vượt trội hơn so với chỉ dùng tá dược hoặc isotretinoin đường uống đơn độc trong điều trị mụn trứng cá (OR = 1,51, 95% CI: 1,38-1,66, P<0,0001 mô hình tác động ngẫu nhiên, I2= 0%). Điều này cho thấy gel dapsone có hiệu quả trong điều trị mụn trứng cá. Chúng tôi cũng nhận thấy rằng gel dapsone là phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho phụ nữ (OR = 1,80, KTC 95%: 1,46-2,23).

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tác dụng phụ giữa nhóm dapsone và nhóm đối chứng (OR = 0,94, KTC 95%: 0,82-1,14, mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên P = 0,24; I2 = 29%). Các phản ứng phụ tại chỗ thường gặp ở nhóm dapsone, chẳng hạn như khô, nóng và chàm, không có ý nghĩa thống kê so với những phản ứng ở nhóm đối chứng và các tác dụng phụ chỉ thoáng qua.

Kết luận: Dapsone gel có hiệu quả trong điều trị mụn trứng cá và không có sự khác biệt đáng kể về tác dụng phụ so với các thuốc khác.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Dapsone, truy cập ngày 20 tháng 10 năm 2023.
2. Wang, X., Wang, Z., Sun, L., Liu, H., & Zhang, F. (2022). Efficacy and safety of dapsone gel for acne: a systematic review and meta-analysis. Annals of palliative medicine, 11(2), 611–620. https://doi.org/10.21037/apm-21-3935
3. Pubchem, Dapsone, truy cập ngày 20 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội