Danazol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,2R,13R,14S,17R,18S)-17-ethynyl-2,18-dimethyl-7-oxa-6-azapentacyclo[11.7.0.02,10.04,8.014,18]icosa-4(8),5,9-trien-17-ol

Nhóm thuốc

Danazol là thuốc gì? Các hormone sinh dục và chất điều hòa khác của hệ sinh dục

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03X – Các hormone sinh dục và chất điều hòa khác của hệ sinh dục

G03XA – Antigonadotropin và các chất tương tự

G03XA01 – Danazol

Mã UNII

N29QWW3BUO

Mã CAS

17230-88-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H27NO2

Phân tử lượng

337.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Danazol là một steroid 17beta-hydroxy và là hợp chất acetylenic cuối cùng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 46,3

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 6

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nang cứng: thuốc Danazol 100mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Danazol là một dẫn xuất của ethisterone steroid tổng hợp , một loại testosterone đã được biến đổi . Nó đã được FDA phê duyệt là loại thuốc đầu tiên đặc biệt điều trị lạc nội mạc tử cung, nhưng vai trò điều trị lạc nội mạc tử cung của nó phần lớn đã được thay thế bằng chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (GnRH). Danazol có hoạt tính antigonadotropic và chống estrogen. Danazol hoạt động như một chất ức chế tuyến yên trước bằng cách ức chế sản xuất gonadotropin của tuyến yên. Nó sở hữu một số đặc tính androgen.

Danazol cơ chế như sau: Danazol có nhiều cơ chế hoạt động để phát huy tác dụng của nó. Nó là một steroid tổng hợp và có một số điểm tương đồng về cấu trúc với testosterone. Vì vậy, một số tác dụng sinh học của danazol có liên quan và phù hợp với các androgen khác. Có bằng chứng cho thấy danazol ức chế quá trình tạo steroid ở tuyến thượng thận, buồng trứng và tinh hoàn trong ống nghiệm. Trong buồng trứng của lợn, danazol đã được chứng minh là có tác dụng ức chế quá trình tạo mùi thơm của sự bài tiết progesterone cơ bản và qua trung gian hormone tạo hoàng thể bởi các tế bào hạt và tế bào hoàng thể của buồng trứng. Hiện tượng này ở buồng trứng cho thấy danazol ức chế trực tiếp quá trình tạo steroid trong buồng trứng, không phụ thuộc vào việc ức chế bài tiết gonadotropin. Danazol còn được biết đến với ái lực liên kết với globulin gắn với hormone giới tính và globulin gắn với corticosteroid. Điều này làm tăng hiệu quả nồng độ tự do của hormone sinh dục và steroid gắn trong huyết tương, làm tăng tác dụng của chúng.

Ngoài phương thức hoạt động androgen, danazol còn được chứng minh là gây ra apoptosis và gây độc tế bào và ảnh hưởng đến sự biểu hiện của protein điều hòa apoptosis trong các tế bào bạch cầu, nơi nó cho thấy kết quả trong việc gây ra apoptosis trong bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính.

Dược động học

Hấp thu

Danazol dược thư giống như các steroid khác, được hấp thu tốt qua hệ tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của danazol đạt được trong vòng 2 đến 8 giờ sau khi uống viên 400 mg, với giá trị Tmax trung bình là 4 giờ. Nồng độ ở trạng thái ổn định cần dùng liều danazol hai lần mỗi ngày trong sáu ngày.

Phân bố

Danazol ưa mỡ nên có khả năng thấm sâu vào các khoang mô.

Chuyển hóa và thải trừ

Danazol được chuyển hóa mạnh ở gan thành 2-hydroxymethyl ethisterone. Nó chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu và một lượng nhỏ được bài tiết qua phân. Danazol dường như được chuyển hóa thành hai chất chuyển hóa chính; đây là 2-hydroxymethyl danazol và ethisterone. Nó có cả sự bài tiết qua nước tiểu và qua phân, trong đó bài tiết qua nước tiểu là phương thức bài tiết chính của các chất chuyển hóa chính, trong khi gần mười sản phẩm khác nhau đã được xác định trong phân. Thời gian bán hủy của danazol đã được báo cáo ở mức trung bình là 9,7 giờ, trong khi ở những bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung, điều trị sáu tháng với viên danazol 200 mg ba lần mỗi ngày cho thấy thời gian bán hủy của danazol là 23,7 giờ.

Ứng dụng trong y học

Danazol sdk trước đây đã được sử dụng để kiểm soát lạc nội mạc tử cung và các vấn đề phụ khoa khác, chẳng hạn như u xơ tử cung, bệnh xơ nang vú và chảy máu kinh nguyệt nặng, đã chứng minh hiệu quả cao hơn các liệu pháp y tế khác như progestogen, NSAID và OCP. Danazol là một loại thuốc dùng để kiểm soát lạc nội mạc tử cung, tình trạng tế bào nội mạc tử cung phát triển trên mô bên ngoài tử cung, bao gồm cả ống dẫn trứng và buồng trứng. Nó cũng được sử dụng trong các vấn đề phụ khoa khác như u xơ tử cung và bệnh u xơ vú và các bệnh về huyết học khác nhau như ở những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu miễn dịch dai dẳng/mạn tính (ITP) không đáp ứng với corticosteroid và/hoặc các phương pháp điều trị khác và phù mạch di truyền. Hoạt động này xem xét các chỉ định, chống chỉ định, tác dụng, tác dụng phụ và các yếu tố chính khác của liệu pháp danazol trong bối cảnh lâm sàng liên quan đến các điểm thiết yếu.
Gần đây, các nhà nghiên cứu đã khám phá vai trò của danazol trong các bệnh về huyết học khác nhau, chẳng hạn như giảm tiểu cầu miễn dịch dai dẳng/mạn tính dai dẳng (ITP), những người không đáp ứng với corticosteroid hoặc các liệu pháp khác (ban xuất huyết tiểu cầu amegakaryocytic), tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm, bệnh xơ tủy và thiếu máu Diamond-Blackfan. Ngoài ra, danazol còn cho thấy hiệu quả trong bệnh telomere và phù mạch di truyền.

Tác dụng phụ

Danazol tác dụng phụ bao gồm:

Là một steroid tổng hợp, danazol có nhiều tác dụng phụ giống như các androgen khác, làm cho tác dụng phụ của nó có tính chất rộng và mang tính hệ thống. Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất của danazol bao gồm tăng cân, các triệu chứng tiêu hóa bao gồm đầy hơi, buồn nôn, nôn, viêm dạ dày ruột, xét nghiệm chức năng gan tăng cao, đau khớp, co thắt cơ, hôn mê, nhức đầu và trầm cảm.Ngoài những tác dụng phụ này, các tác dụng phụ phụ khoa như chảy máu giữa kỳ kinh, teo vú, đỏ bừng mặt và tác dụng phụ của androgen như rậm lông, giảm kích thước ngực, mụn trứng cá, rụng tóc, da nhờn, tóc nhờn, kinh nguyệt không đều và khàn giọng, tác dụng phụ do hoạt động của corticoid khoáng yếu như sưng và phù nề cũng đã được báo cáo.
Ngoài ra, vì loại thuốc này là một steroid tổng hợp nên huyết áp tăng cao có thể xảy ra và vẫn là một lĩnh vực cần được nghiên cứu thêm, cùng với tác dụng của nó đối với hoạt động của tuyến thượng thận. Các tác dụng phụ của androgen đã được chứng minh là sẽ thuyên giảm sau khi ngừng dùng danazol. Danazol cũng được biết là làm giảm độ thanh thải carbamazepine trong huyết tương, với thời gian bán hủy tăng từ 11 giờ lên 24,3 giờ; do đó, nên điều chỉnh liều carbamazepine nếu dùng đồng thời với danazol.
Huyết khối tắc mạch, bao gồm đột quỵ, các biến cố huyết khối và huyết khối tĩnh mạch (ví dụ huyết khối xoang dọc, đột quỵ), giả u não (tăng huyết áp nội sọ lành tính), viêm gan peliosis, u tuyến gan lành tính đã được báo cáo khi sử dụng danazol. Nồng độ men gan tăng cao (ví dụ phosphatase kiềm, AST, ALT) và/hoặc vàng da đã được báo cáo khi dùng liều trên 400 mg mỗi ngày. Điều trị bằng Danazol cũng có thể làm giảm HDL và tăng LDL. Danazol có thể gây nhiễu khi đo nồng độ androgen trong phòng thí nghiệm, ví dụ như testosterone. Hơn nữa, danazol được báo cáo là chất ức chế CYP3A4; do đó việc sử dụng đồng thời với statin đã được báo cáo là gây tiêu cơ vân.

Liều dùng

Danazol được cung cấp dưới dạng viên 50, 100 và 200 mg và thuốc được dùng bằng đường uống. Đối với bệnh lạc nội mạc tử cung nhẹ, nên dùng hai viên 100 hoặc 200 mg hai lần mỗi ngày và đối với bệnh lạc nội mạc tử cung ở mức độ trung bình đến nặng, nên dùng viên 400 mg hai lần mỗi ngày, nhưng nên điều chỉnh liều xuống mức tối thiểu cần thiết để duy trì tình trạng vô kinh. Trị liệu thường kéo dài sáu tháng nhưng có thể kéo dài đến 9 tháng.
Đối với bệnh u xơ vú, nên dùng liều 100 mg hai lần mỗi ngày. Đối với phù mạch di truyền, nên dùng liều dự phòng 200 hoặc 300 mg, hai lần mỗi ngày. Nên giảm liều 50% trong 1 đến 3 tháng tùy theo đáp ứng và tăng liều nếu có cơn lên tới 200 mg/ngày, không nên dùng liều hơn 200 mg mỗi ngày trong thời gian dài do tác dụng phụ.

Chống chỉ định

Danazol chống chỉ định trong thai kỳ do khả năng gây nam hóa ở bào thai nữ. Người ta đã chứng minh rằng bào thai nữ tiếp xúc với danazol sau 8 tuần mang thai có nhiều khả năng bị nam hóa hơn, theo mô hình phì đại âm vật, môi âm hộ dính chặt và hình thành xoang niệu sinh dục hợp nhất. Phẫu thuật thường là cần thiết, nhưng không phải luôn luôn, để điều chỉnh tình trạng nam hóa. Virilization thường xảy ra ở liều cao hơn nhưng có thể xảy ra ở liều thấp tới 200 mg.
Là một androgen, danazol cũng nên tránh dùng trong các khối u phụ thuộc androgen, ví dụ như ung thư tuyến tiền liệt. Danazol cũng gây ra enzyme ALA synthase và gây ra sự chuyển hóa porphyrin, do đó, nên tránh sử dụng ở những người mắc bất kỳ dạng rối loạn chuyển hóa porphyrin nào. Nên tránh sử dụng Danazol nếu có tiền sử quá mẫn với thuốc hoặc các chất chuyển hóa của nó. Danazol cũng chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú.
Nếu danazol đang được sử dụng để điều trị bệnh xơ nang vú, trước tiên nên loại trừ ung thư vú. Nếu bất kỳ nốt nào tồn tại hoặc to ra trong quá trình điều trị bằng danazol, hãy xem xét và loại trừ ung thư biểu mô vú.
Không nên dùng Danazol cho phụ nữ bị chảy máu âm đạo không được chẩn đoán và bệnh nhân mắc bệnh thận, gan và tim nặng.

Tương tác với thuốc khác

Danazol có thể làm tăng nồng độ aripiprazole, zolpidem trong máu. Điều này có thể làm tăng nguy cơ và/hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ như buồn ngủ, co giật, các triệu chứng giống Parkinson, cử động cơ bất thường và huyết áp thấp.
Danazol có thể cản trở việc kiểm soát lượng đường trong máu và làm giảm hiệu quả của insulin aspart và các loại thuốc trị tiểu đường khác.

Lưu ý khi sử dụng

Danazol có tác dụng phụ tương đối an toàn hơn các loại thuốc khác dùng để điều trị các tình trạng tương tự; tuy nhiên, việc sử dụng nó đòi hỏi phải có sự giám sát. Danazol có thể gây tổn thương gan, đặc biệt khi sử dụng đồng thời glucocorticoid. Sự kết hợp này được sử dụng ở những bệnh nhân mắc ITP, và do đó, các xét nghiệm chức năng gan cần được theo dõi thường xuyên để phát hiện tổn thương gan. Danazol làm giảm độ thanh thải của carbamazepin. Vì vậy, nên điều chỉnh liều carbamazepine cho phù hợp và nên theo dõi nồng độ trong máu ở những bệnh nhân đang điều trị bằng carbamazepine đồng thời với danazol để tránh các tác dụng phụ khác nhau của carbamazepine

Một vài nghiên cứu của trong Y học

Điều trị Danazol cho bệnh Telomere

Bối cảnh: Các khiếm khuyết di truyền trong việc duy trì và sửa chữa telomere gây ra suy tủy xương, xơ gan và xơ phổi và chúng làm tăng khả năng mắc bệnh ung thư. Trong lịch sử, androgen rất hữu ích trong việc điều trị hội chứng suy tủy. Trong nuôi cấy mô và mô hình động vật, hormone giới tính điều chỉnh sự biểu hiện của gen telomerase.

Phương pháp: Trong một nghiên cứu tiền cứu giai đoạn 1-2 liên quan đến những bệnh nhân mắc bệnh telomere, chúng tôi cho dùng hormone sinh dục tổng hợp danazol bằng đường uống với liều 800 mg mỗi ngày trong tổng cộng 24 tháng. Mục tiêu của việc điều trị là làm giảm tình trạng hao mòn telomere cấp tốc và mục tiêu chính về hiệu quả là giảm 20% tỷ lệ hao hụt telomere hàng năm đo được sau 24 tháng. Sự xuất hiện các tác dụng độc hại của việc điều trị là tiêu chí an toàn chính. Đáp ứng huyết học với điều trị tại các thời điểm khác nhau là tiêu chí cuối cùng về hiệu quả thứ cấp.

Kết quả: Sau khi 27 bệnh nhân được ghi danh, nghiên cứu đã bị dừng sớm vì sự suy giảm telomere đã giảm ở tất cả 12 bệnh nhân có thể được đánh giá về điểm cuối chính; trong phân tích theo ý định điều trị, 12 trong số 27 bệnh nhân (44%; khoảng tin cậy [CI] 95%, 26 đến 64) đáp ứng điểm cuối về hiệu quả chính. Thật bất ngờ, hầu hết tất cả bệnh nhân (11 trong số 12, 92%) đều tăng chiều dài telomere sau 24 tháng so với thời điểm ban đầu (tăng trung bình, 386 bp [KTC 95%, 178 đến 593]); trong các phân tích thăm dò, mức tăng tương tự được quan sát thấy ở thời điểm 6 tháng (16 trong số 21 bệnh nhân; tăng trung bình, 175 bp [KTC 95%, 79 đến 271]) và 12 tháng (16 trong số 18 bệnh nhân; tăng trung bình, 360 bp [KTC 95%] , 209 đến 512]). Phản ứng về huyết học xảy ra ở 19 trong số 24 bệnh nhân (79%) có thể được đánh giá sau 3 tháng và 10 trong số 12 bệnh nhân (83%) có thể được đánh giá sau 24 tháng.

Kết luận: Trong nghiên cứu, điều trị bằng danazol dẫn đến kéo dài telomere ở những bệnh nhân mắc bệnh telomere.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia,Danazol, pubchem. Truy cập ngày 04/09/2023.
Salman Ashfaq ; Ahmet S.Can, Danazol ,pubmed.com. Truy cập ngày 04/09/2023.
Danielle M Townsley, Bogdan Dumitriu, Delong Liu, Angélique Biancotto, Barbara Weinstein, Christina Chen, Nathan Hardy (2016), Danazol Treatment for Telomere Diseases,pubmed.com. Truy cập ngày 04/09/2023.