Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dalteparin

Tên danh pháp theo IUPAC

6-[6-[6-[5-acetamido-4,6-dihydroxy-2-(sulfooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-carboxy-4-hydroxy-5-sulfooxyoxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(sulfoamino)-4-sulfooxyoxan-3-yl]oxy-3,4-dihydroxy-5-sulfooxyoxane-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Heparin trọng lượng thấp

Mã ATC

B — Máu và các cơ quan tạo máu

B01 — Thuốc chống mạch mạch

B01A — Tác nhân chống nhiễm mạch

B01AB — Nhóm heparin

B01AB04 — Dalteparin

Mã UNII

S79O08V79F

Mã CAS

9005-49-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H42N2O37S5

Phân tử lượng

1134.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 15

Số liên kết hydro nhận: 38

Số liên kết có thể xoay: 21

Diện tích bề mặt tôpô: 652 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 70

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: >228oC

Độ hòa tan trong nước: 50mg/ml

LogP : -1,7

Hằng số phân ly : pKa=2.8

Cảm quan

Dalteparin xuất hiện dưới dạng bột rắn màu trắng, có thể tan được trong nước với độ hòa tan khoảng 50mg/ml

Dạng bào chế

Thuốc tiêm dưới da

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Dalteparin

Cần bảo quản thuốc dạng tiêm ở điều kiện nhiệt độ phòng. Sử dụng ngay khi lấy ra khỏi bọc bảo vệ.

Nguồn gốc

Dalteparin là một heparin có trọng lượng phân tử thấp . Nó được bán trên thị trường với tên Fragmin.

Vào tháng 5/2019, FDA đã phê duyệt thuốc tiêm Dalteparin để giảm tái phát VTE có triệu chứng ở bệnh nhi từ một tháng tuổi trở lên.

Dalteparin được nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dalteparin tăng cường hoạt động của ATIII, ức chế sự hình thành cả yếu tố Xa và thrombin. Sự khác biệt giữa dalteparin và heparin không phân đoạn (UH) chủ yếu là dalteparin ưu tiên làm bất hoạt yếu tố Xa. Kết quả là, thời gian đông máu chỉ tăng nhẹ được quan sát thấy so với UH. Cũng vì lý do này, APTT không được sử dụng để theo dõi tác dụng của dalteparin ngoại trừ như một chỉ báo về quá liều.

Dalteparin có một vị trí gắn kết antithrombin cần thiết cho sự gắn kết ái lực cao với antithrombin protein huyết tương (ATIII). Hoạt tính Anti-Xa của huyết tương được sử dụng vừa để đánh giá hoạt động đông máu, vừa là cơ sở để xác định liều lượng. Nên tránh sử dụng nó ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20mL/phút. Ở những bệnh nhân này, chỉ nên sử dụng heparin (UH) không phân đoạn. Đối với việc theo dõi, thời gian thromboplastin từng phần hoạt động (aPTT) sẽ chỉ tăng ở liều cao heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). Do đó, không nên theo dõi aPTT. Tuy nhiên, hoạt tính kháng Xa có thể được dùng để theo dõi hiệu quả của LMWH.

Ứng dụng trong y học của Dalteparin

Dalteparin được sử dụng như một thuốc dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật tổng quát (ví dụ: bụng, phụ khoa, tiết niệu) và ở những bệnh nhân mắc các bệnh nội khoa cấp tính (ví dụ: ung thư, nằm trên giường, suy tim, bệnh phổi nặng) . Nó cũng được sử dụng ở những bệnh nhân bị hạn chế nghiêm trọng về khả năng vận động, có nguy cơ biến chứng huyết khối tắc mạch.

Dalteparin cũng được sử dụng đồng thời với aspirin và/hoặc liệu pháp khác (ví dụ: nitrat, thuốc chẹn beta-adrenergic, clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể glycoprotein [GP] IIb/IIIa) tiểu cầu) để giảm nguy cơ thiếu máu cơ tim cấp tính. Những bệnh nhân trải qua sự kết hợp điều trị này bị đau thắt ngực không ổn định hoặc bị nhồi máu cơ tim không có đoạn ST bị chênh lên/không có cả sóng Q (nghĩa là hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên).

Nó cũng được sử dụng trong việc ngăn ngừa đông máu trong quá trình chạy thận nhân tạo và lọc máu liên quan đến suy thận cấp hoặc suy thận mãn tính.

Dalteparin hoạt động bằng cách tăng cường hoạt động của antithrombin III , ức chế sự hình thành của cả Yếu tố Xa và thrombin.

Nghiên cứu CLOT, năm 2003, cho thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh ác tính và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp tính (VTE) , dalteparin hiệu quả hơn warfarin trong việc giảm nguy cơ tắc mạch tái phát. Dalteparin không vượt trội hơn heparin không phân đoạn trong việc ngăn ngừa cục máu đông.

Dự phòng các biến chứng của thiếu máu cục bộ trong điều trị đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q. Tiêm Dalteparin được chỉ định để dự phòng các biến chứng của thiếu máu cục bộ trong đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q, khi dùng đồng thời với liệu pháp aspirin.

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), có thể dẫn đến thuyên tắc phổi (PE): Ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay khớp háng

• Ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật bụng có nguy cơ bị biến chứng huyết khối tắc mạch
• Ở những bệnh nhân nội khoa có khả năng bị biến chứng huyết khối tắc mạch do khả năng vận động bị hạn chế nghiêm trọng trong thời gian bệnh cấp tính.

Điều trị lâu dài sẽ dẫn tới tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng (VTE) ở bệnh nhân người lớn mắc bệnh ung thư Ở những bệnh nhân này, liệu pháp Dalteparin bắt đầu bằng phương pháp điều trị VTE ban đầu và tiếp tục trong sáu tháng.

Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng (VTE) ở bệnh nhi Dalteparin được chỉ định để điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng (VTE) nhằm giảm tái phát VTE ở bệnh nhi từ 1 tháng tuổi trở lên.

Dược động học

Hấp thu

Hầu như được hấp thu hoàn toàn sau liều tiêm dưới da (sc), với sinh khả dụng khoảng 87%

Phân bố

Khối lượng phân bố vào khoảng 3 lít

Khả năng liên kết với protein ít hơn heparin không phân đoạn, tức là hơn 90%.
Chuyển hóa

Gan và hệ lưới nội mô là nơi diễn ra quá trình biến đổi sinh học. Chúng được chuyển hóa một phần bằng cách khử lưu huỳnh và khử trùng hợp.

Đào thải

Sau 4 giờ, khoảng 20% được nhìn thấy trong nước tiểu. Hầu hết phần còn lại được tìm thấy trong gan, đường tiêu hóa và thận. Thận là nơi bài tiết chính của dalteparin (khoảng 70% dựa trên các nghiên cứu trên động vật).
Thời gian bán hủy của thiết bị đầu cuối: Tiêm tĩnh mạch – 2 giờ. Tiêm dưới da – 3-5 giờ.

Độc tính của Dalteparin

Quá liều: biến chứng xuất huyết.

Phản ứng có hại của thuốc

Phổ biến: loãng xương khi sử dụng kéo dài; giảm tiểu cầu không miễn dịch nhẹ, có hồi phục; tăng men gan thoáng qua; rụng tóc.

Không phổ biến: giảm tiểu cầu nghiêm trọng do heparin gây ra qua trung gian miễn dịch; phản ứng phản vệ; phát ban da, hoại tử da; xuất huyết sau phúc mạc; phù mạch

Tương tác của Dalteparin với thuốc khác

Việc sử dụng FRAGMIN ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông đường uống, thuốc ức chế tiểu cầu và thuốc làm tan huyết khối có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Lưu ý khi dùng Dalteparin

Lưu ý và thận trọng chung

Nguy cơ xuất huyết bao gồm tụ máu tủy sống/ngoài màng cứng

Xuất huyết tủy sống hoặc ngoài màng cứng và khối máu tụ tiếp theo có thể xảy ra khi sử dụng heparin hoặc heparinoid trọng lượng phân tử thấp và gây tê trục thần kinh (tủy sống/ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống. Nguy cơ của những biến cố này cao hơn khi sử dụng ống thông ngoài màng cứng sau phẫu thuật, với việc sử dụng đồng thời các loại thuốc bổ sung ảnh hưởng đến cầm máu như NSAID, với chọc dò ngoài màng cứng hoặc cột sống do chấn thương hoặc lặp đi lặp lại, hoặc ở những bệnh nhân có tiền sử phẫu thuật cột sống hoặc biến dạng cột sống.

Đặt hoặc rút ống thông ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống được thực hiện tốt nhất khi tác dụng chống đông máu của Dalteparin thấp. Không nên dùng thêm thuốc thay đổi cầm máu do tác dụng phụ.

Cần hết sức thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao, chẳng hạn như những người bị tăng huyết áp nghiêm trọng không kiểm soát được, viêm nội tâm mạc do vi khuẩn gây ra, các rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc chảy máu mắc phải, loét đang hoạt động và bệnh đường tiêu hóa angiodysplastic, đột quỵ xuất huyết hoặc ngay sau khi phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa ca phẫu thuật. Dalteparin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân giảm tiểu cầu hoặc khiếm khuyết tiểu cầu; suy gan hoặc thận nặng, bệnh võng mạc do tăng huyết áp hoặc tiểu đường và xuất huyết tiêu hóa gần đây. Chảy máu có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trong khi điều trị bằng Dalteparin.

Lưu ý cho người đang mang thai

Các tài liệu và các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường chưa báo cáo rõ ràng mối liên hệ rõ ràng với Dalteparin và các kết quả phát triển bất lợi. Có những rủi ro đối với người mẹ liên quan đến VTE không được điều trị trong thai kỳ và khả năng gây tác dụng phụ đối với trẻ sinh non khi sử dụng Dalteparin trong thai kỳ .

Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, không có bằng chứng về độc tính phôi thai hoặc sinh quái thai khi dalteparin natri được sử dụng cho chuột và thỏ đang mang thai trong suốt quá trình hình thành các cơ quan với liều gấp 2 đến 4 lần (chuột cống) và 4 lần (thỏ) liều dùng cho người là 100 IU/ kg dalteparin. Chỉ nên sử dụng Dalteparin trong thời kỳ mang thai nếu thật cần thiết.

Nguy cơ cơ bản ước tính về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sảy thai đối với dân số được chỉ định là không rõ.

Tất cả các trường hợp mang thai đều có nguy cơ gây ra dị tật bẩm sinh hoặc các kết quả bất lợi khác. Trong dân số Hoa Kỳ nói chung, nguy cơ cơ bản ước tính về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sảy thai ở những thai kỳ được công nhận lâm sàng lần lượt là 2-4% và 15-20%.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Dữ liệu được công bố hạn chế cho thấy rằng dalteparin có trong sữa mẹ với một lượng nhỏ. Không có tác dụng phụ trên trẻ sơ sinh bú sữa mẹ đã được báo cáo.

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của thuốc đối với sản xuất sữa. Sự hấp thu qua đường uống của dalteparin được dự đoán là thấp, nhưng ý nghĩa lâm sàng, nếu có, của lượng nhỏ hoạt tính chống đông máu này đối với trẻ bú mẹ vẫn chưa được biết.

Các lợi ích về sức khỏe và phát triển của việc cho con bú sữa mẹ nên được xem xét cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với Dalteparin và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú sữa mẹ từ Dalteparin hoặc do tình trạng cơ bản của người mẹ.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có bao cáo trên nhóm đối tượng này

Một vài nghiên cứu về Dalteparin trong Y học

Dalteparin trong chứng huyết khối ở trẻ sơ sinh, đã đến lúc cho một liều khởi đầu mới

Đặt vấn đề: Huyết khối sơ sinh là một biến chứng thường gặp ở khoa chăm sóc đặc biệt dành cho trẻ sơ sinh. Dalteparin có thể được sử dụng để điều trị huyết khối ở trẻ sơ sinh.

Mục tiêu: Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá liều khởi đầu khuyến cáo hiện tại là 129 ± 43 U/kg/24 giờ, đưa ra giả thuyết rằng liều này quá thấp để đạt được mức điều trị kháng Xa.

Phương pháp: Từ năm 2008 đến năm 2017, tất cả trẻ sơ sinh được điều trị bằng dalteparin tại Trung tâm Y tế Đại học Utrecht đều được đưa vào nghiên cứu này. Trong nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này, mối tương quan giữa liều lượng và mức độ kháng Xa đã được quan sát.

Kết quả: Sáu mươi sáu trẻ sơ sinh được đưa vào. Các loại huyết khối phổ biến nhất liên quan đến ống thông (29 bệnh nhân, 44%) và huyết khối xoang tĩnh mạch (28 bệnh nhân, 43%). Liều dalteparin trung bình cần thiết để đạt được nồng độ kháng Xa đầy đủ đầu tiên (0,5-1,0 IU/mL) là 297,6 U/kg/12 giờ. Hai trẻ sơ sinh bị chảy máu lần đầu khi điều trị bằng dalteparin; cả hai đều có mức độ chống Xa trong phạm vi điều trị.

Kết luận: Việc tăng liều khởi đầu của dalteparin sẽ dẫn đến nồng độ điều trị kháng Xa sớm hơn trong quần thể nghiên cứu và dường như là an toàn. Tuy nhiên, điều này cần phải được đánh giá trong nghiên cứu thêm.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Dalteparin , truy cập ngày 28/03/2023.
2. Pubchem, Dalteparin , truy cập ngày 28/03/2023.
3. Steenman, F., Vijlbrief, D. C., Huisman, A., & Bierings, M. (2021). Dalteparin in newborn thrombosis, time for a new starting dose . Neonatology, 118(3), 345-347.