Cyclosporine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

30-ethyl-33-[(E)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone

Nhóm thuốc

Cyclosporine thuộc nhóm nào? Cyclosporine thuộc nhóm thuốc ức chế miễn dịch

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L04 – Thuốc ức chế miễn dịch

L04A – Thuốc ức chế miễn dịch

L04AD – Chất ức chế calcineurin

L04AD01 Ciclosporin

S Cơ quan cảm giác

S01 Nhãn khoa

S01X Nhãn khoa khác

S01XA Các nhãn khoa khác

S01XA18 Ciclosporin

Mã UNII

83HN0GTJ6D

Mã CAS

59865-13-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C62H111N11O12

Phân tử lượng

1202.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 15

Diện tích bề mặt cực tôpô: 279

Số lượng nguyên tử nặng: 85

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 12

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Cyclosporin xuất hiện dưới dạng kim lăng trụ màu trắng (từ axeton ) hoặc bột trắng.

Điểm nóng chảy 298 đến 304 °F. Ít tan trong nước và hydrocacbon no; rất hòa tan trong metanol, axeton và dietyl ete. Hòa tan trong clorofom. Khi đun nóng để phân hủy, nó thải ra khói độc hại của nitrogen oxide.

Dạng bào chế

Nhũ tương Cyclosporine nhỏ mắt

Dung dịch uống

Viên nén: Cyclosporine 100mg,..

Viên nang: Cyclosporine 2,5mg,.

Dung dịch thuốc tiêm

Nguồn gốc

Năm 1970, các chủng nấm mới được phân lập từ các mẫu đất lấy từ Na Uy và từ Wisconsin ở Hoa Kỳ bởi các nhân viên của Sandoz (nay là Novartis ) ở Basel, Thụy Sĩ. Cả hai chủng đều tạo ra một họ sản phẩm tự nhiên gọi là cyclosporin. Hai thành phần liên quan có hoạt tính kháng nấm đã được phân lập từ chiết xuất từ những loại nấm này. Chủng Na Uy, Tolypocladium inflatum Gams, sau đó được sử dụng cho quá trình lên men ciclosporin quy mô lớn.

Tác dụng ức chế miễn dịch của sản phẩm tự nhiên ciclosporin được phát hiện vào ngày 31 tháng 1 năm 1972 trong một thử nghiệm sàng lọc về ức chế miễn dịch do Hartmann F. Stähelin tại Sandoz thiết kế và thực hiện. Cấu trúc hóa học của cyclosporin được xác định vào năm 1976, cũng tại Sandoz. Thành công của ứng cử viên thuốc ciclosporin trong việc ngăn ngừa đào thải nội tạng đã được thể hiện trong ca ghép thận của RY Calne và các đồng nghiệp tại Đại học Cambridge, và trong ca ghép gan do Thomas Starzl thực hiện tại Đại học PittsburghBệnh viện. Bệnh nhân đầu tiên, vào ngày 9 tháng 3 năm 1980, là một phụ nữ 28 tuổi.Tại Hoa Kỳ, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt ciclosporin cho sử dụng lâm sàng vào năm 1983.

Cuốn hồi ký năm 1992 của Thomas Starzl giải thích qua con mắt của một bác sĩ phẫu thuật cấy ghép rằng ciclosporin là một loại thuốc tạo ra kỷ nguyên cho cấy ghép nội tạng đồng loại. Nó đã mở rộng đáng kể khả năng ứng dụng lâm sàng của ca cấy ghép như vậy bằng cách cải tiến đáng kể thành phần dược trị liệu chống đào thải. Nói một cách đơn giản, giới hạn lớn nhất của việc áp dụng cấy ghép như vậy rộng rãi hơn không phải là chi phí hay kỹ năng phẫu thuật (ghê gớm như vậy) mà là vấn đề thải ghép đồng loại và sự khan hiếm nội tạng của người hiến tặng. Ciclopsporin là một tiến bộ lớn chống lại phần từ chối của thử thách.

Cơ chế hoạt động

Cyclosporine là thuốc gì?

Cyclosporine có tác dụng ngăn chặn các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Nghiên cứu đã phát hiện không có ảnh hưởng đến chức năng thực bào ở động vật và nó không gây ức chế tủy xương ở mô hình động vật hoặc con người.

Cơ chế hoạt động của cyclosporine là chất ức chế calcineurin, chất ức chế cytochrom P450 3A4 và chất ức chế P-glycoprotein. Cyclosporin A (CsA) ức chế quá trình tổng hợp interleukin (IL), bao gồm IL-2, cần thiết cho quá trình tự kích hoạt của tế bào lympho T (LT) và sự biệt hóa của chúng. Cyclosporine có hiệu quả do ức chế đặc hiệu và có hồi phục các tế bào lympho có khả năng miễn dịch trong pha G0 và G1 của chu kỳ tế bào. Tế bào T-helper là mục tiêu chính, mặc dù nó cũng có thể ức chế các tế bào T-suppressor. Sự hợp tác giữa tế bào lympho LT-B (LB) là điều cần thiết để kích hoạt LB; cái sau cũng bị ức chế. Ngoài ra, nghiên cứu đã chứng minh rằng CsA có tác dụng ức chế CD4+ CD25+ Treg, có thể ngăn chặn khả năng dung nạp miễn dịch của vật chủ.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống cyclosporin, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong máu là 1,5-2,0 giờ. Phối hợp với thức ăn làm chậm và giảm hấp thu. Các bữa ăn nhiều chất béo và ít chất béo được tiêu thụ trong vòng 30 phút sau khi quản trị viên giảm AUC khoảng 13% và nồng độ tối đa là 33%. Điều này buộc phải cá nhân hóa chế độ dùng thuốc cho bệnh nhân ngoại trú. Cyclosporine được phân phối rộng rãi bên ngoài khoang mạch máu.

Chuyển hóa

Qua men gan CYP3A4 và được chuyển hóa thành một cặp dẫn xuất hydroxyl hóa (AM1 và AM9) và một dẫn xuất N-methyl hóa (AM4N) nhờ enzym CYP3A4 và P-glycoprotein.

Cyclosporine được chuyển hóa rộng rãi ở gan nhờ hệ thống enzyme cytochrom-P450 3A (CYP3A) & ở mức độ thấp hơn qua đường tiêu hóa và thận. Ít nhất 25 chất chuyển hóa đã được xác định trong mật, phân, máu và nước tiểu của con người. Mặc dù cấu trúc peptide tuần hoàn của cyclosporine tương đối kháng metab, nhưng các chuỗi bên được chuyển hóa rộng rãi. Tất cả các chất chuyển hóa đều giảm hoạt tính sinh học và độc tính so với thuốc mẹ.

Phân bố

Sau khi dùng liều iv, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định đã được báo cáo là cao tới 3-5 lít/kg ở những người được ghép tạng đặc. Chỉ 0,1% cyclosporine được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu…. Cyclosporine và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua mật vào phân, chỉ có khoảng 6% được bài tiết qua nước tiểu. Cyclosporine cũng được bài tiết qua sữa mẹ.

Thải trừ

Độ thanh thải: 5 đến 7 mL/phút/kg ở những bệnh nhân được ghép thận hoặc gan đồng loại trong khi dường như chậm hơn một chút ở những bệnh nhân ghép tim.

Bài tiết: Chủ yếu là mật và phân.

Thời gian bán thải của một liều uống cyclosporine 350 mg là 8,9 giờ; sau một liều 1400 mg, thời gian bán thải là 11,9 giờ. Loại bỏ xảy ra chủ yếu bởi metab trong gan để tạo thành 18-25 chất chuyển hóa. Các chất chuyển hóa của cyclosporine có ít hoạt tính ức chế miễn dịch. Cyclosporine được chuyển hóa rộng rãi ở gan bởi cytochrom P450IIIA oxidase; tuy nhiên, độc tính thần kinh & có thể độc thận thường tương quan với nồng độ chất chuyển hóa cyclosporine trong máu tăng cao. Chỉ 0,1% liều ix s bài tiết dưới dạng không đổi.

Ứng dụng trong y học

Thuốc Cyclosporine trị bệnh gì? Cyclosporine là một chất ức chế miễn dịch được sử dụng để điều trị thải ghép nội tạng sau ghép tạng. Nó cũng có công dụng trong một số bệnh tự miễn dịch khác.

FDA chấp thuận Chỉ định

Trong cấy ghép nội tạng đặc, nó được sử dụng lâm sàng để điều trị thải ghép nội tạng trong các ca ghép đồng loại thận, gan và tim.
Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, nó được chỉ định khi bệnh chưa đáp ứng đầy đủ với methotrexate.
Đối với bệnh vẩy nến, các chỉ định bao gồm điều trị cho bệnh nhân trưởng thành, không bị suy giảm miễn dịch mắc bệnh vẩy nến mảng bám nặng, dai dẳng và không đáp ứng với ít nhất một liệu pháp toàn thân.
Ở những bệnh nhân bị xơ cứng teo cơ một bên (bệnh ALS hoặc Lou Gehrig), cyclosporin được chấp thuận để điều trị bệnh xơ cứng teo cơ một bên và các biến thể của nó.
Trong hội chứng thận hư, nó được chỉ định để điều trị xơ hóa cầu thận cục bộ không đáp ứng với corticosteroid.
Ở những người mắc bệnh ghép so với vật chủ (GVHD), nó ngăn ngừa và điều trị bệnh.
Trong trường hợp viêm màng bồ đào, cyclosporin được chỉ định cho viêm màng bồ đào sau kháng trị và bệnh Behcet.

Chỉ định không được FDA chấp thuận

Viêm kết mạc dị ứng, viêm kết giác mạc, bệnh mô bào tế bào Langerhans, ghép mắt so với bệnh vật chủ, viêm gan tự miễn, loạn dưỡng cơ Duchenne, viêm loét đại tràng, bất sản hồng cầu nguyên chất và viêm thận ban xuất huyết Henoch Schönlein.

Tác dụng phụ

Cyclosporine tác dụng phụ như sau:

Tim mạch: rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp .
Thận: Giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) do tăng trương lực của các tiểu động mạch đến cầu thận. Nồng độ creatinin huyết thanh tăng và giảm độ thanh thải creatinin. Các tác dụng không mong muốn tương quan với thời gian điều trị và liều lượng.
Nội tiết và chuyển hóa: Rối loạn lipid máu (yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp), hạ magie máu, tăng kali máu, chứng vú to ở nam giới, chứng rậm lông.
Độc tính thần kinh: Đã có báo cáo về co giật, đặc biệt khi kết hợp với liều cao methylprednisolone, bệnh não, lo âu, nhức đầu và sốt.
Khác: Tăng nguy cơ phát triển các khối u ác tính ở da và tăng sinh tế bào lympho ở bệnh nhân vảy nến được điều trị bằng cyclosporin.
- Tăng u lympho ác tính.
- Tăng mức độ của các cytokine gây viêm như TNF-alfa.
- Tăng nguy cơ nhiễm trùng

Độc tính ở người

Trong trường hợp nhiễm độc, ưu tiên thiết lập đường thông khí bằng sáng chế. Cần theo dõi các dấu hiệu suy hô hấp và hỗ trợ thông khí nếu cần. Ngoài ra, nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe cần theo dõi sốc và điều trị nếu cần thiết. Họ nên lường trước các cơn động kinh và điều trị nếu cần thiết, đồng thời bắt đầu điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng. Khi xảy ra quá liều ở những bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng cyclosporine, nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe có thể ngừng dùng thuốc trong vài ngày hoặc bắt đầu điều trị cách ngày cho đến khi bệnh nhân ổn định.

Chạy thận nhân tạo chỉ loại bỏ 1% liều dùng. Theo dõi nồng độ CsA huyết thanh là bắt buộc và bệnh nhân có thể cần điều chỉnh liều nhiều lần trong thời gian điều trị. Đường CVC (ống thông tĩnh mạch trung tâm) không được sử dụng để truyền CsA và có thể được sử dụng một cách an toàn để lấy mẫu máu để đo nồng độ CsA trong huyết thanh. Quy trình có thể được thực hiện ngay sau khi ngừng truyền nếu sử dụng kỹ thuật thích hợp để loại bỏ 5 mL máu.

Các loại thuốc có thể làm giảm nồng độ CsA bao gồm rifampicin, rifabutin, isoniazid, barbiturate, phenytoin, carbamazepine, trimethoprim tiêm tĩnh mạch, sulfadimidine tiêm tĩnh mạch, imipenem, cephalosporin, terbinafine, ciprofloxacin, ticlopidine, octreotide và nefazodone. Ngược lại, các loại thuốc có thể làm tăng nồng độ CsA bao gồm verapamil, diltiazem, amlodipine, nicardipine, ketoconazole, fluconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, azithromycin, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, methylprednisolone.

Liều dùng

Liều dùng để cấy ghép nội tạng ở người lớn

Đường uống:
- Bốn đến 12 giờ trước khi cấy ghép: 14 đến 18 mg/kg bằng đường uống cho một liều.
- Một đến hai tuần sau khi cấy ghép: 5 đến 15 mg/kg mỗi ngày bằng đường uống chia hai lần một ngày.
- Giảm liều 5% mỗi tuần cho đến 5 đến 10 mg/kg mỗi ngày bằng đường uống chia hai lần mỗi ngày.
Tiêm tĩnh mạch (IV) (nồng độ tối đa 2,5 mg/dL)

4 đến 12 giờ trước khi cấy ghép IV: 5 đến 6 mg/kg IV cho một liều trong 2 đến 6 giờ.
Sau ghép cho đến khi bệnh nhân có thể dung nạp được liệu pháp uống: 2 đến 10 mg/kg IV một lần mỗi ngày.

Xơ hóa cầu thận từng đoạn khu trú: Uống 3 mg/kg/ngày, cứ 12 giờ một lần.
Viêm khớp dạng thấp: Uống (có sửa đổi), ban đầu: 2,5 mg/kg mỗi ngày cứ sau 12 giờ, tăng 0,5 đến 0,75 mg/kg mỗi ngày sau 8 tuần nếu đáp ứng không hiệu quả. Liều tối đa: 4 mg/kg mỗi ngày.
Bệnh vẩy nến: Uống ban đầu: 2,5 mg/kg mỗi ngày cứ sau 12 giờ, tăng 0,5 mg/kg mỗi ngày sau bốn tuần nếu đáp ứng không hiệu quả. Liều tối đa: 4 mg/kg mỗi ngày.

Tính an toàn

Cyclosporine thuốc biệt dược có thể đi vào sữa mẹ và có thể gây hại cho trẻ bú mẹ. Bạn không nên cho con bú trong khi đang sử dụng cyclosporine.
Ciclosporin có thể được sử dụng trong thời kỳ mang thai để ngăn chặn sự đào thải cơ quan cấy ghép, để kiểm soát bệnh viêm nhiễm.

Tương tác với thuốc khác

Việc sử dụng Cyclosporine và thuốc ức chế bơm proton bao gồm pantoprazole, esomeprazole đôi khi có thể gây hạ magie máu và nguy cơ có thể tăng thêm. Trong những trường hợp nghiêm trọng, hạ magie máu có thể dẫn đến nhịp tim không đều, đánh trống ngực, co thắt cơ, run và co giật. Ở trẻ em, nhịp tim bất thường có thể gây mệt mỏi, đau bụng, chóng mặt và choáng váng.
Sử dụng furosemide cùng với Cyclosporine có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận và/hoặc thần kinh.
Cyclosporine có thể làm tăng nồng độ apixaban trong máu, điều này có thể dẫn đến nguy cơ biến chứng chảy máu cao hơn.
Cyclosporine có thể làm giảm nồng độ trong máu và tác dụng của mycophenolate mofetil.
Sử dụng Cyclosporine và sulfamethoxazole cùng nhau có thể làm tăng nguy cơ thải ghép cơ quan liên quan đến mức Cyclosporine thấp. Sự kết hợp này cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ nguy hiểm đối với thận của bạn.
Sử dụng Cyclosporine cùng với aspirin có thể gây hại cho thận. Các triệu chứng của tổn thương thận bao gồm sưng, tăng cân, cảm thấy khó thở, buồn ngủ, lú lẫn, thay đổi tâm trạng, khát nước nhiều hơn, chán ăn, buồn nôn và nôn, đau ở lưng dưới và đi tiểu nhiều hoặc ít hơn bình thường hoặc không đi tiểu.

Lưu ý khi sử dụng

Tỷ lệ creatinine BUN, nồng độ magiê và huyết áp của bệnh nhân cần được theo dõi trong khi điều trị. Giám sát axit uric là gây tranh cãi. Theo dõi điều trị cyclosporine ở bệnh nhân cấy ghép là một công cụ có giá trị trong việc điều chỉnh liều lượng thuốc để ngăn ngừa thải ghép cấp tính, độc tính trên thận và các phản ứng bất lợi phụ thuộc vào liều lượng có thể dự đoán được. Phạm vi điều trị lý tưởng của cyclosporine trong máu toàn phần như sau:
Ghép thận: 200 đến 400 ng/ml trong tuần đầu tiên sau ghép; 125 đến 275 ng/ml trong tuần thứ hai đến tháng thứ sáu sau ghép tạng; 100 đến 150 ng/ml vào tháng thứ bảy đến tháng thứ mười hai sau ghép tạng; và 75 đến 160 ng/ml một năm sau khi ghép (liều nồng độ còn lại).
Ghép tim: 250 đến 350 ng/mL trong sáu tháng đầu; 100 đến 200 ng/mL sáu tháng đến một năm sau khi ghép (liều nồng độ còn lại).
Ghép gan: 250 đến 350 ng/mL trong sáu tháng đầu; 100 đến 200 ng/mL sáu tháng đến một năm sau khi ghép (liều nồng độ còn lại).
Phạm vi giữa nồng độ cyclosporine hiệu quả và nồng độ liên quan đến độc tính nghiêm trọng là khá hẹp. Liều lượng hoặc nồng độ dưới mức tối ưu có thể dẫn đến thất bại điều trị hoặc độc tính nghiêm trọng. Cyclosporine được theo dõi điều trị dựa trên các biện pháp dược động học. Thuốc có sự thay đổi trong đối tượng từ thấp đến trung bình

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Cyclosporine, pubchem. Truy cập ngày 22/08/2023.
Carolina Tapia ; Trevor A. Nessel ; Patrick M. Zito, Cyclosporine,pubmed.com. Truy cập ngày 22/08/2023.