Cyclophosphamide

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cyclophosphamide

Tên danh pháp theo IUPAC

N,N-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2λ5-oxazaphosphinan-2-amine

Cyclophosphamide thuộc nhóm nào?

Cyclophosphamide là thuốc gì? Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01A – Tác nhân alkyl hóa

L01AA – Chất tương tự mù tạt nitơ

L01AA01 – Cyclophosphamide

Mã UNII

6UXW23996M

Mã CAS

50-18-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C7H15Cl2N2O2P

Phân tử lượng

261.08 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 41,6

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Cyclophosphamide là một loại bột tinh thể màu trắng mịn. Không mùi với vị hơi đắng. Điểm nóng chảy 41-45 ° C. Dung dịch 2% có độ pH từ 4 đến 6. Được sử dụng trong y học như một chất chống ung thư.

Dạng bào chế

Dạng bột pha tiêm

Dung dịch tiêm

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cyclophosphamide cơ chế như sau:

• Tác dụng chính của cyclophosphamide là do chất chuyển hóa của nó là chất mù tạt photphoramide. Chất chuyển hóa này chỉ được hình thành trong các tế bào có hàm lượng ALDH thấp . Phosphoramide mù tạt tạo thành các liên kết chéo DNA cả giữa và bên trong các chuỗi DNA ở vị trí guanine N-7 (được gọi tương ứng là các liên kết ngang giữa các chuỗi và trong các chuỗi). Điều này là không thể đảo ngược và dẫn đến hiện tượng apoptosis của tế bào
• Cyclophosphamide có tương đối ít độc tính điển hình của hóa trị vì ALDH hiện diện với nồng độ tương đối lớn trong tế bào gốc tủy xương , biểu mô gan và ruột . ALDH bảo vệ các mô đang tăng sinh tích cực này chống lại tác dụng độc hại của mù tạt photphoramide và acrolein bằng cách chuyển aldophosphamide thành carboxycyclophosphamide mà không tạo ra các chất chuyển hóa độc hại photphoramide mù tạt và acrolein. Điều này là do carboxycyclophosphamide không thể trải qua quá trình loại bỏ β (carboxylate hoạt động như một nhóm cho điện tử, vô hiệu hóa khả năng biến đổi), ngăn chặn sự kích hoạt mù tạt nitơ và các hoạt động tiếp theo sau đó.alkyl hóa
• Cyclophosphamide gây ra tác dụng điều hòa miễn dịch có lợi trong liệu pháp miễn dịch thích ứng .
  • Loại bỏ các tế bào điều hòa T (tế bào CD4 + CD25 + T) ở vật chủ ngây thơ và vật chủ mang khối u
  • Cảm ứng các yếu tố tăng trưởng tế bào T, chẳng hạn như IFN loại I và/hoặc
  • Tăng cường ghép các tế bào T tác động phản ứng với khối u được chuyển tiếp nuôi bằng cách tạo ra một hốc không gian miễn dịch.
• Cyclophosphamide là một loại thuốc mù tạt nitơ phát huy tác dụng thông qua quá trình kiềm hóa DNA. Thuốc không đặc hiệu theo pha của chu kỳ tế bào và chuyển hóa thành dạng hoạt động có khả năng ức chế tổng hợp protein thông qua liên kết ngang DNA và RNA.
• Phần lớn tác dụng chống ung thư của cyclophosphamide là do mù tạt photphoramide được hình thành từ quá trình chuyển hóa thuốc bởi các men gan như cytochrome P-450. Đầu tiên, enzyme gan chuyển đổi cyclophosphamide thành hydroxycyclophosphamide và sau đó chuyển hóa thành aldophosphamide. Aldophosphamide được phân cắt thành tác nhân alkyl hóa hoạt tính photphoramide mù tạt và acrolein.
• Ngoài tác dụng kháng khuẩn và chống ung thư, cyclophosphamide còn có tác dụng ức chế miễn dịch và chọn lọc tế bào T. Cyclophosphamide liều cao được sử dụng trong điều trị tiêu diệt các tế bào tạo máu ác tính, trong khi liều thấp hơn cho thấy có giá trị sử dụng trong điều hòa miễn dịch chọn lọc của tế bào T điều hòa. Thuốc làm giảm bài tiết interferon-gamma và IL-12 đồng thời làm tăng bài tiết các cytokine Th2 như IL-4 và IL-10 trong dịch não tủy và máu ngoại vi. Do những tác dụng này, cyclophosphamide được coi là một sự bổ sung có giá trị cho các phác đồ tiêm phòng khối u, quản lý dị ứng sau ghép tạng và điều trị các tình trạng qua trung gian miễn dịch và một số dạng viêm mạch. Trong khi cơ chế chính xác mà cyclophosphamide phát huy tác dụng điều hòa miễn dịch vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng, một số nghiên cứu đã đề xuất một số phương thức tác dụng có thể xảy ra. Chúng bao gồm việc loại bỏ các tế bào T điều hòa trong các tế bào chủ ngây thơ hoặc ác tính, tạo ra các yếu tố tăng trưởng tế bào T như interferon loại I và tiền điều hòa các tế bào chủ cho các tế bào T của người hiến, do đó làm giảm khả năng hoạt động đồng loại.

Dược động học

Hấp thu

Cyclophosphamide biệt dược sau khi uống, nồng độ đỉnh đạt được sau một giờ.Cyclophosphamide được hấp thu tốt qua đường uống.

Chuyển hóa

Quá trình trao đổi chất và kích hoạt xảy ra ở gan. 75% thuốc được kích hoạt bởi các đồng phân cytochrom P450, CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 và 2C19. Đồng dạng CYP2B6 là enzyme có hoạt tính 4-hydroxylase cao nhất. Cyclophosphamide trải qua quá trình kích hoạt để cuối cùng tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính, mù tạt photphoramide và acrolein. Cyclophosphamide dường như tự kích thích quá trình chuyển hóa của chính nó, dẫn đến tăng độ thanh thải tổng thể, tăng hình thành các chất chuyển hóa 4-hydroxyl và giảm giá trị t1/2 sau khi dùng lặp lại.

Phân bố

Khối lượng phân phối 30-50 L

Thải trừ

Cyclophosphamide dược thư có độ thanh thải toàn thân = 63 ± 7,6 L/kg. Cyclophosphamide được thải trừ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa. 10-20% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và 4% được bài tiết qua mật sau khi tiêm tĩnh mạch.

Ứng dụng trong y học

Theo FDA, cyclophosphamide chủ yếu được chỉ định sử dụng trong điều trị u lympho ác tính giai đoạn III và IV. Chúng có thể bao gồm ung thư hạch bạch huyết, ung thư hạch Hodgkin và không Hodgkin,ung thư hạch Burkitt và đa u tủy, ung thư hạch bạch huyết nhỏ.

Các chỉ định khác của cyclophosphamide được FDA chấp thuận bao gồm sử dụng trong điều trị ung thư vú, u nguyên bào thần kinh lan tỏa, u nguyên bào võng mạc, hội chứng thận hư thay đổi tối thiểu ở bệnh nhi và ung thư biểu mô tuyến buồng trứng. Là một tác nhân ức chế miễn dịch hiệu quả, nhiều nghiên cứu về cyclophosphamide đã tìm thấy cyclophosphamide hữu ích trong điều trị các bệnh tự miễn như bệnh đa xơ cứng. Cyclophosphamide cũng đã được kê đơn trước khi ghép như một chất ức chế miễn dịch để ngăn ngừa thải ghép và các biến chứng giữa mảnh ghép và vật chủ.

Liều dùng

Cyclophosphamide thường được dùng bằng đường uống, thời gian điều trị và liều lượng phụ thuộc vào các yếu tố riêng lẻ như sự trao đổi chất, tương tác thuốc, khối lượng cơ thể và tuổi của bệnh nhân. Có sẵn các hướng dẫn tiêu chuẩn về liều lượng và chỉ định thích hợp tùy thuộc vào mục tiêu điều trị. Khuyến cáo chung cho bệnh nhân không bị thiếu hụt huyết học là liều khởi đầu cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch từ 40 đến 50 mg/kg chia thành các liều trong 2 đến 5 ngày. Liều duy trì phụ thuộc vào khả năng dung nạp của từng cá nhân nhưng thường là 1 đến 5 mg/kg uống mỗi ngày. Liều uống hàng ngày từ 2 đến 3 mg/kg được khuyến cáo cho bệnh nhi. Không nên dùng quá 90 ngày để tránh viêm bàng quang xuất huyết và nguy cơ vô sinh ở nam giới. Khuyến cáo cho dạng thuốc uống là nên uống vào cùng một thời điểm mỗi ngày, thường là vào buổi sáng, với chất lỏng. Nếu ghi nhận kích ứng đường tiêu hóa, có thể uống thuốc cùng với thức ăn.Trong khi dùng Cyclophosphamide uống , cần uống đủ chất lỏng để thúc đẩy tình trạng lợi tiểu nhằm giảm nguy cơ tác dụng phụ ở đường tiết niệu. Để tránh tác dụng phụ của viêm bàng quang xuất huyết, hãy duy trì lượng nước tiểu tối thiểu 100 mL/giờ trong suốt quá trình điều trị

Tác dụng phụ

Các lĩnh vực quan tâm chính liên quan đến tác dụng phụ bất lợi của cyclophosphamide có liên quan đến độc tính ở bàng quang và tuyến sinh dục. Các tác dụng phụ bất lợi thường gặp bao gồm viêm bàng quang xuất huyết, các cơn buồn nôn và nôn, ức chế tủy, vô kinh, rụng tóc.Viêm bàng quang xuất huyết mãn tính hoặc tái phát là một tác dụng phụ có ý nghĩa lâm sàng đặc biệt và có thể phát sinh do sử dụng cyclophosphamide mà không cung cấp đủ nước hoặc dùng đồng thời mesna. Yếu tố hạn chế về liều cyclophosphamide trong điều trị các khối u và tình trạng viêm miễn dịch là độc tính trên đường tiết niệu. Mức độ nghiêm trọng của viêm bàng quang xuất huyết có thể thay đổi từ xuất huyết màu hồng nhạt đến xuất huyết hết máu. Các triệu chứng đường tiết niệu khác bao gồm tăng tần suất đi tiểu và tiểu gấp do bí tiểu, tiểu đêm và khó tiểu. Như đã nêu trước đây, acrolein là tác nhân chính liên quan đến việc gây ra bệnh viêm bàng quang xuất huyết.

Cyclophosphamide có thể gây ức chế tủy dẫn đến nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng. Viêm cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim kèm chèn ép tim, viêm phổi và suy hô hấp là những nguy cơ có thể xảy ra. Liều cyclophosphamide cao hơn có liên quan đến tỷ lệ mắc các tác dụng phụ này cao hơn và tăng tỷ lệ tử vong.

Tác dụng alkyl hóa của cyclophosphamide cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình tạo trứng và sinh tinh, dẫn đến vô sinh ở cả hai giới. Nguy cơ vô sinh về thời gian và phụ thuộc vào liều lượng và không thể hồi phục ở một số bệnh nhân. Vô sinh có thể biểu hiện như vô kinh ở phụ nữ và teo tinh hoàn ở nam giới. Bệnh nhân cần được giáo dục đầy đủ về nguy cơ vô sinh trước khi bắt đầu điều trị bằng cyclophosphamide

Độc tính ở người

Các bác sĩ lâm sàng cần xem xét các tác dụng phụ, tương tác và độc tính liên quan có thể xảy ra trước khi dùng cyclophosphamide. Là một chất ức chế miễn dịch, độc tính của cyclophosphamide có liên quan đến sự phát triển của giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Những tình trạng này có thể dẫn đến sự xuất hiện của nhiễm trùng tái phát và có thể cản trở quá trình lành vết thương. Các triệu chứng khác của ngộ độc cyclophosphamide bao gồm rối loạn tiêu hóa, rụng tóc, viêm bàng quang xuất huyết, hoại tử ống thận, vô sinh, xơ phổi và nhiễm độc tim. Biểu hiện ngộ độc cyclophosphamide trở nên trầm trọng hơn khi sử dụng đồng thời phenobarbital, các thuốc ức chế tủy khác, phóng xạ và succinylcholine.

Để giảm thiểu tác động tiêu cực của độc tính cyclophosphamide, các khuyến nghị bao gồm theo dõi đặc điểm huyết học của bệnh nhân và điều chỉnh phương pháp điều trị nếu cần. Bệnh nhân nên duy trì đủ lượng nước và mesna có thể được kê toa để phòng ngừa sự phát triển của viêm bàng quang xuất huyết. Nếu nghi ngờ quá liều, bệnh nhân hoặc người chăm sóc phải tìm kiếm sự chăm sóc y tế khẩn cấp ngay lập tức.

Chống chỉ định

Giống như bất kỳ loại thuốc nào, việc sử dụng cyclophosphamide không được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn với thuốc hoặc bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó. Các trường hợp tử vong do phản ứng phản vệ, cũng như tương tác bất lợi với các loại thuốc hóa trị khác như busulfan hoặc chlorambucil, đã được báo cáo. Bệnh nhân mắc tình trạng tắc nghẽn đường tiết niệu không nên dùng cyclophosphamide do tăng nguy cơ hình thành cục máu đông.

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú không nên dùng cyclophosphamide vì việc sử dụng thuốc có thể gây độc cho phôi thai. Cyclophosphamide có thể gây ra chậm phát triển, khuyết tật bẩm sinh, thai chết lưu.

Tương tác với thuốc khác

• Sử dụng pegfilgrastim trước, trong hoặc quá sớm sau khi hoàn thành đợt điều trị bằng Cyclophosphamide có thể làm thay đổi tác dụng của một trong hai loại thuốc.
• Aprepitant có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Cyclophosphamide.

Lưu ý khi sử dụng

• Việc theo dõi công thức máu toàn phần ở bệnh nhân là một phần thiết yếu trong việc kiểm soát ngộ độc cyclophosphamide. Vì cyclophosphamide có thể gây ức chế tủy nên không nên sử dụng thuốc ở những bệnh nhân có giá trị xét nghiệm về bạch cầu trung tính từ 1500/mm^3 trở xuống và tiểu cầu dưới 50000/mm^3. Giá trị CBC cần được theo dõi cùng với việc sử dụng G-CSF để giảm tác động của giảm bạch cầu trung tính và nguy cơ nhiễm trùng. Trước khi bắt đầu điều trị bằng cyclophosphamide, bất kỳ tắc nghẽn đường tiết niệu nào cũng phải được khắc phục hoặc loại trừ. Phân tích nước tiểu cũng là một khuyến cáo để đánh giá sự hiện diện của tiểu máu, protein niệu hoặc nhiễm trùng do vi khuẩn. Bệnh nhân cũng cần theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm độc tim, nhiễm độc phổi và tiền sử bệnh tim từ trước. Những xét nghiệm này có thể bao gồm xét nghiệm cholesterol, lipid và chất béo trung tính. Xét nghiệm tiêu chuẩn vàng thường được coi là chụp động mạch được thực hiện trong quá trình đặt ống thông tim hoặc không xâm lấn thông qua chụp cắt lớp vi tính.
• Những bệnh nhân gặp phải các triệu chứng nghiêm trọng của ngộ độc cyclophosphamide có thể được ngừng dùng thuốc hoặc được bác sĩ giảm liều
• Trong điều trị nhiều loại bệnh ác tính, các bác sĩ lâm sàng sử dụng cyclophosphamide kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu khác. Nó thường được đưa vào phác đồ điều trị tiêu chuẩn cho bệnh ung thư hạch Hodgkin và không Hodgkin như một thành phần của CHOP cùng với hydroxydaunorubicin, oncovin và prednisone. Nếu khối u ác tính có liên quan đến tế bào B, rituximab và kháng thể đơn dòng kháng CD-20, nó sẽ được thêm vào chế độ CHOP (gọi là R-CHOP). Cyclophosphamide cũng đã được sử dụng kết hợp với corticosteroid trong điều trị đa u tủy, bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL), u lympho tế bào T ở da, u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào võng mạc, ung thư phổi tế bào nhỏ và nhiều loại sarcoma khác nhau. Vì cyclophosphamide có đặc tính ức chế miễn dịch bên cạnh tác dụng chống tân sinh, nên nó được chỉ định trong việc kiểm soát các tình trạng miễn dịch khác như bệnh đa xơ cứng nặng và hội chứng thận hư

Nghiên cứu về Cyclophosphamide

Cyclophosphamide dùng để bệnh viêm mắt

Nghiên cứu được tiến hành nhằm mục đích đánh giá kết quả điều trị bằng cyclophosphamide trong điều trị viêm mắt không nhiễm trùng. Nghiên cứu được tiến hành trên 215 bệnh nhân bị viêm mắt không nhiễm trùng được quan sát thấy từ khi bắt đầu dùng cyclophosphamide. Kết quả cho thấy Cyclophosphamide có hiệu quả đối với hầu hết bệnh nhân trong việc kiểm soát tình trạng viêm

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Cyclophosphamide, pubchem. Truy cập ngày 06/09/2023.
2. Mari H. Ogino ; Prasanna Tadi, Cyclophosphamide,pubmed.com. Truy cập ngày 06/09/2023.
3. Robert B Nussenblatt, James T Rosenbaum, C Stephen Foster (2010) Cyclophosphamide for ocular inflammatory disease ,pubmed.com. Truy cập ngày 06/09/2023.