Cromolyn

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cromolyn

Tên khác

Cromoglicic acid

Tên danh pháp theo IUPAC

5-[3-(2-carboxy-4-oxochromen-5-yl)oxy-2-hydroxypropoxy]-4-oxochromene-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống dị ứng

Mã ATC

S – Các giác quan

S01 – Thuốc mắt

S01G – Thuốc chống sung huyết và chống dị ứng

S01GX – Các thuốc chống dị ứng khác

S01GX01 – Cromoglicic acid

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A07 – Thuốc điều trị tiêu chảy, viêm ruột hoặc chống nhiễm khuẩn

A07E – Các thuốc chống viêm đường ruột

A07EB – Thuốc chống dị ứng, trừ Corticosteroid

A07EB01 – Cromoglicic acid

R – Hệ hô hấp

R01 – Thuốc mũi

R01A – Thuốc chữa ngạt mũi và những thuốc mũi khác dùng tại chỗ

R01AC – Thuốc chống dị ứng, trừ Corticosteroid

R01AC01 – Cromoglicic acid

R – Hệ hô hấp

R03 – Thuốc chữa hen

R03B – Thuốc chữa hen dạng hít khác

R03BC – Thuốc chống dị ứng, trừ Corticosteroid

R03BC01 – Cromoglicic acid

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

Y0TK0FS77W

Mã CAS

16110-51-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H16O11

Phân tử lượng

468.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cromolyn hay (Axit cromoglycic) là một axit dicarboxylic, là dẫn xuất bis-chromone của glycerol.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 11

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 166Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 241 °C

Điểm sôi: 752.3±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 210mg / L

Hằng số phân ly pKa: 1.1

Chu kì bán hủy: 80 – 90 phút

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 60 – 70%

Dạng bào chế

Natri cromolyn xịt mũi: 0,8 mg/liều xịt, 5,2 mg/liều xịt.

Bình phun mù: 20 mg/2 ml.

Nang bột hít: 20 mg.

Dung dịch uống Cromolyn sodium ophthalmic solution USP: 20 mg/ml.

Lọ 3,5 ml dung dịch 20 mg/ml, 40 mg/ml để tra mắt.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản thuốc nơi khô, mát, nhiệt độ không quá 30 ºC, tránh ánh sáng mặt trời. Không được chọc thủng hoặc đốt các bình đựng thuốc, ngay cả khi đã dùng hết thuốc.

Nguồn gốc

Cromolyn là thuốc gì? Natri cromolyn là một dược phẩm được phát hiện vào năm 1965 bởi Roger Altounyan, một dược sĩ bị hen suyễn. Nó được coi là một đột phá trong việc điều trị hen suyễn, vì nó cho phép bệnh nhân giảm sử dụng corticosteroid trong nhiều trường hợp. Tuy nhiên, tác dụng của natri cromolyn chủ yếu là trong việc phòng ngừa cơn hen suyễn do dị ứng và tập thể dục, và không phải là phương pháp điều trị cơn hen cấp tính.

Altounyan đã tiến hành nghiên cứu về một số loại thực vật và thảo dược có khả năng giãn phế quản. Trong số đó, cây khella (Ammi visnaga), đã được sử dụng làm thuốc giãn cơ từ thời cổ đại ở Ai Cập. Altounyan đã hít các chất dẫn xuất của hoạt chất khellin để xem chúng có thể ngăn chặn cơn hen suyễn của mình hay không. Sau nhiều năm thử nghiệm, ông đã phân lập được một hợp chất an toàn và hiệu quả trong việc ngăn ngừa hen suyễn, và hợp chất này được đặt tên là natri cromolyn.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cromolyn cơ chế: Cromolyn có tác dụng bảo vệ các tế bào dưỡng bào (mastocyte) mẫn cảm, ngăn chặn sự mất hạt của chúng do các phản ứng kháng nguyên – kháng thể loại IgE, và do đó ngăn không cho các chất trung gian phản vệ như histamin và leucotrien được giải phóng. Thuốc có khả năng làm nghẽn kênh calci ở màng tế bào dưỡng bào, ngăn chặn sự lưu thông calci từ bên ngoài vào bên trong tế bào.

Cromolyn cũng giảm đáng kể phản ứng quá mức của phế quản. Tuy vậy, nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng thuốc cũng có tác dụng chống co thắt phế quản do khí lạnh, thở sâu, thở nhanh hoặc gặp dị nguyên.

Tác dụng của cromolyn diễn ra tại chỗ, không có tác dụng trực tiếp chống viêm, kháng histamin, kháng adrenergic, kháng serotonin, hoặc tương tự tác dụng của corticosteroid. Do đó, cromolyn không được sử dụng để điều trị cơn hen cấp hoặc trạng thái hen. Thay vào đó, nó được sử dụng như một phương pháp bổ trợ trong việc giảm số lượng cơn hen, giảm ho, giảm xuất tiết đờm và/hoặc giảm nhu cầu sử dụng các loại thuốc khác như corticosteroid. Thuốc cũng được sử dụng để ngăn ngừa co thắt phế quản do gắng sức hoặc do tác động của lạnh và ô nhiễm môi trường.

Hiệu quả của natri cromolyn thường xuất hiện trong khoảng 2-4 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Việc tiếp tục sử dụng natri cromolyn chỉ nên xét đến cho những bệnh nhân có cải thiện về tình trạng lâm sàng hoặc giảm nhu cầu sử dụng các loại thuốc khác.

Khó có thể dự đoán được những người bị hen sẽ phản ứng tốt với natri cromolyn. Thông thường, trẻ em bị hen suyễn di truyền (có kết quả test dương tính) thường có phản ứng tốt hơn với natri cromolyn so với người lớn bị hen suyễn không di truyền (có kết quả test âm tính).

Ứng dụng trong y học

Cromolyn là một chất chống viêm có ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y học. Được phát hiện vào những năm 1960, cromolyn đã trở thành một trong những thành tựu đáng chú ý trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau. Đặc biệt, cromolyn đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh liên quan đến hệ hô hấp và dị ứng.

Một trong những ứng dụng quan trọng của cromolyn là trong điều trị hen phế quản. Hen phế quản là một bệnh mãn tính ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới. Cromolyn có tác dụng làm giảm sự phản ứng dị ứng trong phế quản, từ đó giúp kiểm soát và giảm triệu chứng của cơn hen. Khi sử dụng cromolyn đúng liều và định kỳ, bệnh nhân hen có thể hạn chế được sự tái phát cơn hen và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Ngoài ra, cromolyn cũng được sử dụng trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cromolyn có khả năng ức chế phản ứng dị ứng trong niêm mạc dạ dày tá tràng, giúp giảm các triệu chứng như đau bụng, tiêu chảy và tăng đường ruột. Việc sử dụng cromolyn trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng đã mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân và trở thành một phương pháp điều trị hữu ích trong quản lý bệnh lý này.

Hơn nữa, cromolyn còn được ứng dụng trong điều trị viêm mắt và mũi dị ứng. Với tính chất chống viêm và kháng histamin, cromolyn có thể giảm các triệu chứng như ngứa, chảy nước mắt, sưng mũi và hắt hơi. Việc sử dụng cromolyn qua các dạng thuốc nhỏ mắt và xịt mũi giúp bệnh nhân có thể kiểm soát hiệu quả các triệu chứng liên quan đến viêm mắt và mũi dị ứng.

Dược động học

Hấp thu

Chỉ khoảng 8% lượng cromolyn hít vào sẽ được hấp thu tại phổi. Phần còn lại của thuốc sẽ đi qua đường tiêu hóa và được tiết ra ngoài cơ thể. Khi cromolyn được sử dụng qua các đường khác như xịt mũi, nhỏ mắt, hoặc uống, khả năng hấp thu sẽ kém hơn nhiều (dưới 7% khi xịt mũi, 0,03% khi nhỏ mắt, và 1% khi uống).

Phân bố

Cromolyn có khả năng kết hợp với protein trong cơ thể (khoảng 60-70%). Thuốc phân bố trong gan (84% sau 3 ngày) và thận (2% sau 24 giờ), trong khi nồng độ của thuốc trong dịch não tủy và thai nhi không đáng kể. Thể tích phân bố của cromolyn là 0,13 lít/kg.

Chuyển hóa và thải trừ

Cromolyn không trải qua quá trình chuyển hóa và được đào thải dưới dạng nguyên vẹn qua phân (80%) và nước tiểu (30-50%). Khi sử dụng natri cromolyn theo mọi đường, cromolyn vẫn có thể được phát hiện trong phân. Thời gian bán hủy natri cromolyn là khoảng 80-90 phút.

Phương pháp sản xuất

Cromolyn có thể được tổng hợp theo phương trình sau:

Độc tính ở người

Trên thực tế, cromolyn đã được chứng minh là an toàn và không gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Cromolyn có thể gây ra một số triệu chứng khi quá liều, bao gồm ho, nghẹt mũi, buồn nôn, hắt hơi và thở khò khè.

Tính an toàn

Cromolyn không có ảnh hưởng xấu đối với thai nhi, tuy nhiên, nên chỉ sử dụng thuốc khi thực sự cần thiết trong trường hợp của phụ nữ mang thai.

Hiện chưa có dữ liệu được công bố về việc sử dụng cromolyn trong thời kỳ cho con bú, nhưng nồng độ cromolyn trong sữa mẹ có thể rất thấp và dự kiến sẽ được hấp thu kém qua đường tiêu hóa của trẻ sơ sinh. Một hội đồng chuyên gia đã xem xét rằng việc sử dụng cromolyn trong thời gian cho con bú là chấp nhận được.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc cromolyn dùng trong nhãn khoa có thể được sử dụng đồng thời với atropin sulfat nhỏ mắt, hoặc với thuốc nhỏ mắt prednisolon acetat 1% kết hợp với phenylephrin 0,12%.

Lưu ý khi sử dụng Cromolyn

Cromolyn không phải là thuốc làm giãn phế quản, do đó không được sử dụng để điều trị cơn hen cấp, đặc biệt là trong trạng thái hen. Việc sử dụng cromolyn qua đường uống để điều trị hen phế quản không được khuyến nghị, vì thuốc được hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa.

Người bệnh sử dụng cromolyn đường hít qua miệng phải dùng thuốc đều đặn và không nên kỳ vọng bệnh sẽ giảm ngay sau khi sử dụng thuốc, mà cần dùng liên tục và đều đặn trong vòng 2-4 tuần để thuốc có tác dụng.

Cần thận trọng khi giảm liều hoặc ngừng sử dụng cromolyn ở người bị hen, vì cơn hen có thể tái phát. Khi điều trị bằng cromolyn, có thể hạn chế giảm dần liều corticosteroid, tuy nếu hen tái phát hoặc trong trường hợp có stress, phẫu thuật, chấn thương hoặc mắc một bệnh nặng khác, phải sử dụng lại liều corticosteroid đầy đủ.

Người bệnh suy thận hoặc suy gan cần giảm liều hoặc ngừng sử dụng cromolyn, vì cromolyn được bài tiết qua mật và nước tiểu.

Phải ngừng sử dụng cromolyn khi có viêm phổi tăng bạch cầu ưa eosin trong quá trình điều trị bằng cromolyn qua đường hít.

Nếu bị viêm xoang, cần ngừng sử dụng thuốc xịt mũi cromolyn. Lưu ý rằng thuốc nhỏ mắt cromolyn natri có thể gây rát bỏng trên da khuôn mặt. Trong khi sử dụng dung dịch nhỏ mắt cromolyn natri, không nên sử dụng kính sát tròng hoặc các loại thuốc nhỏ mắt khác mà chưa có sự tư vấn của bác sĩ.

Một vài nghiên cứu của Cromolyn trong Y học

Natri cromoglycate hít cho bệnh hen suyễn ở trẻ em

Bối cảnh: Natri cromoglycate đã được khuyến cáo điều trị duy trì bệnh hen suyễn ở trẻ em trong nhiều năm. Việc sử dụng nó đã giảm kể từ năm 1990, khi corticosteroid dạng hít trở nên phổ biến, nhưng nó vẫn được sử dụng ở nhiều quốc gia.

Mục tiêu: Xác định hiệu quả của natri cromoglycate so với giả dược trong điều trị dự phòng bệnh hen suyễn ở trẻ em.

Chiến lược tìm kiếm: CSổ đăng ký thử nghiệm của Tập đoàn Cochrane Airways (tháng 10 năm 2007), Sổ đăng ký thử nghiệm có kiểm soát của trung tâm Cochrane (CENTRAL) (Thư viện Cochrane Số 3, 2007), MEDLINE (tháng 1 năm 1966 đến tháng 11 năm 2007), EMBASE (tháng 1 năm 1985 đến tháng 11 năm 2007) 11/2007) và danh mục bài báo tham khảo. Các nhà nghiên cứu cũng đã liên hệ với công ty dược phẩm sản xuất natri cromoglycate.

Tiêu chí lựa chọn: Tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng giả dược, đề cập đến hiệu quả của natri cromoglycate dạng hít như liệu pháp duy trì, nghiên cứu trẻ em từ 0 đến 18 tuổi mắc bệnh hen suyễn.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả độc lập đánh giá chất lượng thử nghiệm và trích xuất dữ liệu. Sau đó tổng hợp kết quả nghiên cứu.

Kết quả chính: Trong số 3500 tiêu đề được lấy từ tài liệu, 24 bài báo báo cáo về 23 nghiên cứu có thể được đưa vào tổng quan. Các nghiên cứu được công bố từ năm 1970 đến 1997 và bao gồm 1026 người tham gia. Hầu hết là các nghiên cứu chéo.

Một số nghiên cứu cung cấp đầy đủ thông tin để đánh giá việc che giấu phân bổ. Bốn nghiên cứu cung cấp kết quả về tỷ lệ phần trăm số ngày không có triệu chứng. Tổng hợp các kết quả không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa natri cromoglycate và giả dược.

Đối với các kết quả gộp khác, hầu hết các kết quả liên quan đến triệu chứng và việc sử dụng thuốc giãn phế quản cho kết quả có ý nghĩa thống kê, nhưng hiệu quả điều trị thì nhỏ. Xem xét khoảng tin cậy của các phép đo kết quả, không thể loại trừ tác dụng liên quan đến lâm sàng của natri cromoglycate.

Biểu đồ hình phễu cho thấy sự đại diện không đầy đủ của các nghiên cứu nhỏ với kết quả tiêu cực, cho thấy xu hướng xuất bản.

Kết luận của các tác giả: Không có đủ bằng chứng để chắc chắn về hiệu quả của natri cromoglycate so với giả dược. Xu hướng xuất bản có thể đã đánh giá quá cao tác dụng có lợi của natri cromoglycate trong điều trị duy trì bệnh hen suyễn ở trẻ em.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Cromolyn, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Pubchem, Cromolyn, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. van der Wouden, J. C., Uijen, J. H., Bernsen, R. M., Tasche, M. J., de Jongste, J. C., & Ducharme, F. (2008). Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children. The Cochrane database of systematic reviews, 2008(4), CD002173. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002173.pub2
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội