Danh pháp

Tên chung quốc tế

Codeine

Tên danh pháp theo IUPAC

(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ol

Nhóm thuốc

Giảm đau gây ngủ và giảm ho

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R05 – Thuốc chữa ho và cảm lạnh

R05D – Thuốc giảm ho, không bao gồm dạng kết hợp với thuốc long đờm

R05DA – Alkaloid thuốc phiện và dẫn chất

R05DA04 – Codeine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

UX6OWY2V7J

Mã CAS

76-57-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H21NO3

Phân tử lượng

299,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Codeine là một hợp chất dị vòng hữu cơ và một ancaloit morphinane

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 41.9Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 154-156°C

Điểm sôi: 250°C

Tỷ trọng riêng: 1,32 ở 68 °F

Độ tan trong nước: < 1 mg/mL ở 70 °F

Hằng số phân ly pKa: 8.2

Chu kì bán hủy: 3 – 4 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 7-25%

Dạng bào chế

Viên nén: 15 mg, 30 mg, 60 mg.

Ống tiêm: 15, 30, 60 mg/ml; 600 mg, 1200 mg/20 ml.

Sirô: 25 mg/ml.

Thuốc nước: 3 mg, 15 mg/5 ml.

Dung dịch uống: 5 mg/5 ml.

Dịch treo: 5 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Codein nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong bao bì kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ dưới 40 độ C.

Nguồn gốc

Codeine, còn được gọi là 3-methylmorphine, là một alkaloid xuất hiện tự nhiên trong cây thuốc phiện Papaver somniferum var. album, một loài thực vật thuộc họ Papaveraceae. Trong suốt lịch sử, cây thuốc phiện đã được trồng và sử dụng để tạo ra nhiều loại thuốc, bao gồm giảm đau, chống ho và chống tiêu chảy, cũng như các hiệu ứng gây mê do sự đa dạng của các thành phần hoạt chất như morphine, codeine và papaverine.

Pierre Robiquet, một nhà hóa học người Pháp, đã phân lập codeine lần đầu vào năm 1832. Ông cũng được biết đến với việc khám phá ra alizarin, một chất nhuộm màu đỏ phổ biến nhất, trong quá trình nghiên cứu quy trình chiết xuất morphine tinh chế.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Codeine là một dẫn chất của phenanthren, được gọi là methylmorphin, trong đó nhóm methyl thay thế vị trí hydroxyl liên kết với nhân thơm trong phân tử morphine. Do đó, codeine có tác dụng dược lý tương tự như morphine, bao gồm giảm đau và giảm ho.

So với morphine, codeine hấp thu tốt hơn khi uống, gây ít táo bón và ít co thắt mật hơn. Ở liều điều trị, codeine gây ít tác động ức chế hô hấp hơn (60% ít hơn so với morphine) và ít gây nghiện hơn morphine, nhưng hiệu quả giảm đau kém hơn nhiều so với morphine.

Codeine và các muối của nó có tác dụng giảm đau trong trường hợp đau nhẹ và vừa (tác dụng giảm đau của codeine có thể do khoảng 10% liều sử dụng được chuyển đổi thành morphine). Khi sử dụng để giảm đau, codeine thường được sử dụng ở liều thấp nhất để giảm sự lệ thuộc và thường kết hợp với các loại thuốc giảm đau không steroid như aspirin, ibuprofen, paracetamol để tăng hiệu quả giảm đau thông qua cơ chế tác động kết hợp của các loại thuốc khác nhau.

Codeine và các muối của nó có tác dụng giảm ho bằng cách tác động trực tiếp lên trung tâm gây ho ở hệ thần kinh trung ương; codeine làm giảm dịch tiết đường hô hấp và tăng độ quánh của dịch tiết phế quản. Tuy nhiên, codeine không đủ hiệu quả để giảm ho nặng. Codeine được sử dụng để giảm ho khi ho khan gây mất ngủ.

Codeine có tác dụng làm giảm động ruột, nên nó được sử dụng trong điều trị tiêu chảy do bệnh thần kinh liên quan đến đái tháo đường. Tuy nhiên, nó không được khuyến cáo sử dụng khi bị tiêu chảy cấp và tiêu chảy do nhiễm khuẩn.

Ứng dụng trong y học

Giảm đau

Ứng dụng trong lĩnh vực y học của codeine bao gồm giảm đau. Nó thường được sử dụng để điều trị đau nhẹ đến trung bình, bao gồm đau răng sau phẫu thuật. Mặc dù có bằng chứng cho thấy nó có hiệu quả trong điều trị đau do ung thư, nhưng codeine có thể gây tác dụng phụ, đặc biệt là táo bón, so với các loại thuốc phiện khác. Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ không khuyến cáo sử dụng codeine ở trẻ em do tác dụng phụ. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chỉ định rằng codeine không được sử dụng ở trẻ em dưới 12 tuổi.

Ho

Codeine cũng được sử dụng để giảm ho. Tuy nhiên, không có bằng chứng ủng hộ việc sử dụng codeine để giảm ho cấp tính ở trẻ em. Ở châu Âu, nó không được khuyến cáo sử dụng làm thuốc ho cho trẻ em dưới 12 tuổi. Một số bằng chứng sơ bộ cho thấy nó có thể giảm ho mãn tính ở người lớn.

Bệnh tiêu chảy

Ngoài ra, codeine còn được sử dụng để điều trị tiêu chảy và hội chứng ruột kích thích gây tiêu chảy. Tuy loperamide (có sẵn mà không cần kê đơn) thường được sử dụng để điều trị tiêu chảy nhẹ hơn, codeine, diphenoxylate, paregoric hoặc thậm chí laudanum cũng được sử dụng để điều trị tiêu chảy nặng hơn.

Dược động học

Hấp thu

Codeine và muối của nó được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Sau khi được uống, nồng độ đỉnh của codein phosphat trong máu đạt được sau khoảng 1 giờ.

Phân bố

Codeine có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và phân bố vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Codeine bị chuyển hóa tại gan thông qua quá trình khử methyl (tại vị trí O- và N-methyl trong phân tử), tạo thành morphin, norcodein và các chất chuyển hóa khác như normorphin và hydrocodon. Quá trình chuyển hóa thành morphin phụ thuộc vào hoạt động của cytochrome P450 isoenzym CYP2D6, và sự ảnh hưởng này có thể khác nhau do tác động của cấu trúc gen.

Thải trừ

Codeine và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được thải ra qua thận và xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng hợp chất liên kết với acid glucuronic. Nửa đời đời thải trừ của codeine là khoảng 3-4 giờ sau khi được uống hoặc tiêm bắp.

Phương pháp sản xuất

Mặc dù một số lượng codeine được chiết xuất trực tiếp từ thuốc phiện, nhưng số lượng này không đủ để đáp ứng nhu cầu sử dụng rộng rãi của loại alkaloid này trong y học. Codeine được sử dụng nhiều hơn morphine và nhu cầu này được đáp ứng bằng cách tổng hợp một phần từ morphine.

Quá trình này bao gồm việc metyl hóa phần OH phenolic của chất sau bằng phenyltrimetylamoni hydroxit. Morphin khô được hòa tan trong dung dịch kali hydroxit trong cồn tuyệt đối, sau đó chất metyl hóa được thêm vào và dung dịch được đun nóng.

Sau khi làm mát, nước được thêm vào, dung dịch được axit hóa bằng axit sulfuric, sản phẩm dimetylanilin được tách ra và rượu được loại bỏ bằng cách chưng cất. Xử lý bằng dung dịch xút tạo kết tủa codeine, trong khi morphin chưa phản ứng nào được giữ trong dung dịch bằng natri hydroxit. Codeine thô sau đó được tinh chế thành sulfat thông qua quá trình kết tinh.

Độc tính ở người

Ở người lớn, uống từ 7 đến 14 mg/kg codeine có thể gây tử vong. Liều cao hơn có thể được dung nạp bởi người dùng mãn tính. Với trẻ em, nuốt phải hơn 1 mg/kg codeine có thể gây ra các triệu chứng và liều lượng hơn 5 mg/kg có thể gây ngừng thở.

Các triệu chứng ngộ độc opioid có thể bao gồm lú lẫn, buồn ngủ, thở nông, co giật cơ, buồn nôn, nôn, táo bón và mất khẩu vị. Trong các trường hợp nghiêm trọng, các triệu chứng suy giảm tuần hoàn và hô hấp có thể xảy ra, đe dọa tính mạng hoặc dẫn đến tử vong.

Tính an toàn

Codeine được xếp loại là thuốc Loại C cho thai kỳ. Tuy nhiên, chưa có đủ nghiên cứu và kiểm soát tốt về việc sử dụng Codeine trong phụ nữ mang thai. Do đó, Codeine chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích điều trị vượt trội hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Đã quan sát được tình trạng cai nghiện Codeine ở trẻ sơ sinh khi các bà mẹ, bất kể có nghiện hay không, sử dụng thuốc chứa Codeine trong những ngày trước khi sinh. Các triệu chứng phổ biến của cai nghiện ma túy bao gồm khó chịu, khóc nhiều, run, tăng phản xạ, co giật, sốt, buồn nôn, tiêu chảy và ít bú sữa. Những dấu hiệu này có thể được quan sát ngay sau khi sinh và có thể cần điều trị riêng biệt.

Codeine có thể được tiết vào sữa mẹ và việc mẹ sử dụng Codeine có thể gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong, ở trẻ em đang bú mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Tác dụng giảm đau của Codeine tăng lên khi kết hợp với Aspirin và Paracetamol, nhưng lại giảm hoặc mất hiệu quả khi kết hợp với Quinidine.

Codeine làm giảm quá trình chuyển hóa Cyclosporin bằng cách ức chế enzym Cytochrome P450.

Codeine thường làm tăng tác dụng của các thuốc chống đau thuốc phiện khác, thuốc gây mê, thuốc an thần, thuốc an thần, thuốc ngủ, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc ức chế monoamin oxidase, rượu và các thuốc ức chế hệ thần kinh khác.

Lưu ý khi sử dụng Codeine

Các sản phẩm chứa Codeine được sử dụng để điều trị ho nên được sử dụng với liều nhỏ nhất và trong thời gian ngắn nhất để giảm thiểu sự dung nạp thuốc và nguy cơ cai nghiện thuốc. Đối với những người có nguy cơ cao như trẻ em hoặc người cao tuổi, hoặc đang sử dụng các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác, phải giảm liều lượng.

Không nên sử dụng các sản phẩm chứa Codeine để điều trị ho tự mua trên thị trường cho trẻ em dưới 18 tuổi vì hiệu quả thấp và có nguy cơ gây nghiện. Tuy nhiên, Codeine vẫn được phép sử dụng để làm giảm ho khan ở trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

Cần thận trọng khi sử dụng Codeine cho người bị hen suyễn hoặc tắc nghẽn phế quản, vì Codeine có thể kích thích suy hô hấp do tăng tiết chất nhầy ở phế quản và làm mất phản xạ ho.

Có thể xảy ra sự dung nạp thuốc và cai nghiện khi sử dụng Codeine trong thời gian dài.

Người dùng Codeine phải được cảnh báo khi tham gia vận hành máy móc hoặc lái xe.

Codeine phải được sử dụng cẩn thận đối với những người suy nhược, mới phẫu thuật ngực hoặc bụng, vì mất phản xạ ho có thể dẫn đến ứ đờm sau phẫu thuật.

Codeine phải được sử dụng cẩn thận cho những người mẹ đang cho con bú khi người mẹ biết hoặc nghi ngờ mình thuộc nhóm người chuyển hóa Codeine thành Morphin cực nhanh (do tác động của enzym Cytochrome P450 isoenzym CYP2D6), vì điều này có thể gây tử vong cho trẻ sơ sinh do ngộ độc Morphin.

Một vài nghiên cứu của Codeine trong Y học

Hiệu quả và an toàn của thuốc giảm đau kết hợp có chứa Codein liều thấp

Mục tiêu: Điều tra hiệu quả và độ an toàn của các sản phẩm giảm đau kết hợp có chứa codein liều thấp (tối đa 30 mg/liều) để giảm đau.

Phương pháp: Cơ sở dữ liệu điện tử đã được sử dụng để xác định các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược đủ điều kiện (RCT). Hai tác giả đã trích xuất dữ liệu và đánh giá nguy cơ sai lệch.

Dữ liệu được tổng hợp bằng cách sử dụng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên với độ mạnh của bằng chứng được đánh giá bằng cách sử dụng Phân loại Đánh giá, Phát triển và Đánh giá Đề xuất. Kết quả chính là giảm đau ngay lập tức (3 giờ sau khi dùng thuốc) trên thang điểm đau từ 0 đến 100.

Kết quả: Mười RCT đã đủ điều kiện. Có bằng chứng chất lượng thấp (4 RCT, n=211 người tham gia) rằng một liều duy nhất của sản phẩm giảm đau kết hợp (với chất chống viêm không steroid) có chứa codeine liều thấp (15 đến 30 mg) giúp giảm đau nhẹ cho nha khoa đau cấp tính (chênh lệch trung bình [MD], -12,7; khoảng tin cậy 95% [CI], -18,5 đến -6,9) và bằng chứng chất lượng trung bình (1 RCT, n=93) về giảm đau nhỏ đối với đau sau cắt tầng sinh môn và phẫu thuật chỉnh hình đau (MD,, -10,0; 95% CI, -19,0 đến -1,0 và MD, -11,0; 95% CI, -20,7 đến -1,3), tương ứng.

Có bằng chứng chất lượng thấp (1 RCT, n=80) rằng chế độ đa liều giúp giảm đau nhẹ đối với cơn đau cấp tính sau phẫu thuật cắt giác mạc khúc xạ (MD, -16,0; 95% CI, -24,5 đến -7,5) và chất lượng trung bình bằng chứng giảm đau vừa phải đối với một số tình trạng đau mãn tính: đối với viêm xương khớp hông (MD, -19,0; 95% CI, -31,2 đến -6,8) và đau khớp thái dương hàm (MD, -26,0; 95% CI, -44,5 đến -7,5) ).

Hai nghiên cứu báo cáo tỷ lệ buồn ngủ ở nhóm điều trị cao hơn so với nhóm giả dược (nguy cơ tương đối, 8,50; 95% CI, 1,96, 36,8 và 19,3; 95% CI, 1,2-306,5, tương ứng).

Thảo luận: Có bằng chứng ở mức độ thấp đến trung bình rằng các sản phẩm giảm đau kết hợp có chứa codeine liều thấp giúp giảm đau ở mức độ vừa phải đối với các tình trạng đau cấp tính và mãn tính trong thời gian ngắn ngay lập tức với dữ liệu thử nghiệm hạn chế về việc sử dụng sau 24 giờ. Cần nghiên cứu thêm về việc kiểm tra việc sử dụng thường xuyên các loại thuốc này với sự nhấn mạnh hơn vào việc đo lường các tác động có hại tiềm tàng.

Tài liệu tham khảo

1. Abdel Shaheed, C., Maher, C. G., & McLachlan, A. J. (2019). Efficacy and Safety of Low-dose Codeine-containing Combination Analgesics for Pain: Systematic Review and Meta-Analysis. The Clinical journal of pain, 35(10), 836–843. https://doi.org/10.1097/AJP.0000000000000746
2. Drugbank, Codeine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Pubchem, Codeine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội