Clozapine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clozapine

Tên danh pháp theo IUPAC

3-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepine

Nhóm thuốc

Thuốc an thần kinh không điển hình/thuốc chống loạn thần không điển hình

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05A – Thuốc chống loạn tâm (Bệnh tâm thần)

N05AH – Diazepines, oxazepines, thiazepines và oxepines

N05AH02 – Clozapine

Mã UNII

J60AR2IKIC

Mã CAS

5786-21-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H19ClN4

Phân tử lượng

326.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Clozapine là một loại thuốc benzodiazepine có 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine được thay thế bởi nhóm chloro ở vị trí 8 và nhóm 4-methylpiperazin-1-yl ở vị trí 11.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 30.9Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 183-184 °C

Điểm sôi: 489.2±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 11.8mg/L

Hằng số phân ly pKa: 7.5

Chu kì bán hủy: 4 – 12 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 97%

Dạng bào chế

Viên nén Clozapine 25mg, Clozapine 100mg.

Viên ngậm: 50 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén có chứa clozapin cần được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ không quá 30 °C. Viên nén phân tán chứa clozapin cần được bảo quản trong vỉ thiếc kín, ở nhiệt độ không quá 25 °C.

Nguồn gốc

Clozapine được tổng hợp vào năm 1958 bởi Wander AG, một công ty dược phẩm Thụy Sĩ, dựa trên cấu trúc hóa học của thuốc chống trầm cảm ba vòng imipramine. Sau nhiều cuộc thử nghiệm, thử nghiệm đầu tiên trên người vào năm 1962 bị coi là không thành công. Tuy nhiên, các cuộc thử nghiệm khác ở Đức vào năm 1965 và 1966 cũng như ở Viên vào năm 1966 đã thành công.

Năm 1967, Sandoz mua lại Wander AG và tiếp tục phát triển clozapine. Năm 1972, thuốc được phát hành ở Thụy Sĩ và Áo với tên Leponex, sau đó vào năm 1975, nó được phát hành ở Tây Đức và Phần Lan. Tại Hoa Kỳ, thử nghiệm ban đầu cũng được tiến hành cùng thời điểm.

Tuy nhiên, năm 1975, đã xảy ra 16 trường hợp mất bạch cầu hạt dẫn đến 8 ca tử vong ở bệnh nhân được điều trị bằng clozapine tại các bệnh viện ở tây nam Phần Lan, gây ra lo ngại. Các nghiên cứu sau đó cho thấy tỷ lệ mất bạch cầu hạt ở Phần Lan cao gấp 20 lần so với phần còn lại của thế giới và có thể liên quan đến yếu tố di truyền duy nhất trong khu vực này.

Mặc dù clozapine vẫn được sản xuất bởi Sandoz và có sẵn ở châu Âu, việc phát triển thuốc ở Hoa Kỳ đã bị dừng lại trong bối cảnh lo ngại về mất bạch cầu hạt. Tuy nhiên, mối quan tâm đến clozapine vẫn tiếp tục trong khả năng điều tra ở Hoa Kỳ, đặc biệt trong việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt kháng trị, khi thời gian nhập viện thường dài và cần các lựa chọn điều trị hiệu quả.

Nghiên cứu nhóm nghiên cứu hợp tác Clozaril số 30 đã xác định vai trò của clozapine trong điều trị nhóm bệnh nhân mắc chứng rối loạn tâm thần kéo dài và không đáp ứng với các loại thuốc chống loạn thần khác. FDA đã phê duyệt việc sử dụng clozapine vào năm 1990, nhưng yêu cầu các biện pháp theo dõi nghiêm ngặt, bao gồm cả việc theo dõi máu thường xuyên để giám sát mức công thức máu.

Vào năm 2002, clozapine đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ để giảm nguy cơ tự tử ở những người bị tâm thần phân liệt hoặc có nguy cơ mãn tính đối với hành vi tự tử. Năm 2005, FDA đã giảm tần suất theo dõi máu cho thuốc. Vào năm 2015, Cơ quan đăng ký bệnh nhân đã hợp nhất thành Cơ quan đăng ký REMS Clozapine, tuy mức độ giám sát vẫn không được chuẩn hóa trên toàn cầu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clozapine là thuốc gì? Clozapin là một loại thuốc an thần kinh/thuốc chống loạn thần không điển hình đầu tiên của thế hệ thứ hai và là dẫn chất của dibenzodiazepin. Đặc điểm dược lý của clozapin khác biệt so với các thuốc an thần kinh điển chứa dẫn chất của phenothiazin hay butyrophenon, bao gồm ít gây hội chứng ngoại tháp và ít làm tăng tiết prolactin hơn.

Cơ chế tác dụng chống loạn thần của clozapin vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Cơ chế này có thể liên quan đến sự tương tác của các hệ dẫn truyền thần kinh serotoninergic, adrenergic và cholinergic ở thần kinh trung ương, đồng thời ảnh hưởng đến vùng viền hệ dopaminergic. Thuốc có ái lực gắn yếu với thụ thể của dopamin (D1, D2, D3, D5) ở vùng hậu yên và vùng thể vân, nhưng lại có ái lực gắn vừa hoặc mạnh với thụ thể D4. Điều này tạo nên sự khác biệt giữa clozapin so với các thuốc chống loạn thần kinh điển khác, giảm tác dụng ngoại tháp, không làm tăng tiết prolactin và ít gây loạn động muộn.

Clozapin cũng có tác dụng đối kháng thụ thể alpha-adrenergic, giải thích một phần tác dụng an thần, giãn cơ và các tác dụng khác trên tim mạch. Tác dụng kháng cholinergic của thuốc có thể gây khô miệng, mê sảng ở một số bệnh nhân. Tác dụng đối kháng thụ thể 5HT-2 ở thần kinh trung ương và thụ thể 5HT-3 ở thần kinh trung ương và ngoại vi, đóng vai trò trong tác dụng an thần sâu, giảm triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt và làm tăng cân trong quá trình điều trị bằng clozapin.

Clozapin cũng ảnh hưởng đến chất γ-aminobutyric acid (GABA), làm tăng quay vòng GABA ở thể vân và nhân accubens. Hiệu ứng này giảm phản ứng ngoại tháp và có liên quan đến tác dụng chống loạn thần của clozapin.

Thuốc cũng có tác dụng đối kháng với thụ thể histamin ở thần kinh trung ương, gây ra tác dụng an thần, hạ huyết áp và tăng cân. Trên điện não đồ, clozapin làm tăng hoạt tính của sóng delta và theta, nhưng làm chậm tần suất sóng alpha trội. Ở một số bệnh nhân, clozapin làm giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ giai đoạn động mắt nhanh (REM).

Động kinh do clozapin phụ thuộc vào liều lượng, thường tích lũy sau một năm sử dụng với liều 600 – 900 mg/ngày ở khoảng 5% số bệnh nhân được điều trị. Nếu dùng clozapin với liều lượng dưới 300 mg/ngày, tỷ lệ co giật là khoảng 1 – 2%.

Một tác dụng phụ nguy hiểm của clozapin là ức chế tủy xương mạnh, dẫn đến mất bạch cầu hạt, thậm chí có thể gây tử vong. Mất bạch cầu hạt không có sự liên quan rõ ràng đến bất cứ đặc điểm nào của người bệnh và cũng không thể dự đoán thông qua liều hoặc thời gian điều trị. Mặc dù vậy, trong 6 tháng đầu tiên của việc điều trị clozapin cho bệnh nhân trên 50 tuổi, tỷ lệ mất bạch cầu hạt cao nhất thường được ghi nhận.

Hiện chúng ta vẫn chưa xác định rõ cơ chế chính xác gây mất bạch cầu hạt do clozapin, nhưng có thể có liên quan đến cơ chế miễn dịch và cơ chế gây độc của thuốc hoặc các dẫn chất chuyển hóa của nó.

Ứng dụng trong y học

Tâm thần phân liệt

Clozapin là một loại thuốc thường được sử dụng để điều trị bệnh tâm thần phân liệt, đặc biệt là cho những người không đáp ứng tốt với các loại thuốc chống loạn thần khác hoặc không thể dung nạp được các loại thuốc khác do tác dụng phụ ngoại tháp. Nó cũng có thể được sử dụng để điều trị rối loạn tâm thần trong bệnh Parkinson. Clozapin được coi là phương pháp điều trị tiêu chuẩn vàng khi các loại thuốc khác không đủ hiệu quả, và việc sử dụng nó được khuyến nghị bởi nhiều hướng dẫn điều trị quốc tế, được hỗ trợ bởi các tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp.

Mặc dù tất cả các hướng dẫn hiện tại dành riêng clozapin cho những người đã dùng thử hai loại thuốc chống loạn thần khác, có bằng chứng cho thấy nó có thể được sử dụng như một lựa chọn thứ hai. Điều trị bằng clozapin đã được chứng minh là mang lại cải thiện trong nhiều lĩnh vực, bao gồm giảm nguy cơ nhập viện, giảm nguy cơ ngừng thuốc, giảm các triệu chứng tổng thể và hiệu quả trong điều trị các triệu chứng loạn thần dương tính của bệnh tâm thần phân liệt.

Mặc dù có nhiều tác dụng phụ, bệnh nhân báo cáo mức độ hài lòng tốt và việc tuân thủ điều trị lâu dài thuận lợi hơn so với các thuốc chống loạn thần khác. Các nghiên cứu theo dõi trong thời gian rất dài đã cho thấy nhiều lợi ích về giảm tỷ lệ tử vong, đặc biệt mạnh mẽ trong việc giảm tử vong do tự tử; clozapin là thuốc chống loạn thần duy nhất được biết là có tác dụng giảm nguy cơ tự tử hoặc cố gắng tự tử.

Clozapin cũng có tác dụng chống tích cực đáng kể và đã được sử dụng rộng rãi trong các môi trường sức khỏe tâm thần an toàn và pháp y. Việc sử dụng nó đã tìm thấy những cải thiện về hành vi gây hấn, giúp giảm thời gian nhập viện và giảm các biện pháp hạn chế như cách ly. Ngoài ra, clozapin cũng đã được sử dụng để điều trị rối loạn nhân cách ranh giới và chống đối xã hội khi chứng này liên quan đến bạo lực hoặc tự làm hại bản thân.

Mặc dù việc sử dụng clozapin bằng đường uống phổ biến, nhưng đôi khi cũng có thể được thực hiện bằng cách sử dụng thuốc tiêm mũi hoặc tiêm tác dụng ngắn. Tuy khoảng 50% trong số khoảng 100 trường hợp bệnh nhân được báo cáo đã đồng ý dùng thuốc đường uống trước khi áp dụng biện pháp can thiệp cưỡng chế.

Clozapin cũng được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị chứng căng trương lực thành công trong hơn 80% trường hợp.

Ứng dụng khác

Ngoài rối loạn tâm thần phân liệt, trong một số hướng dẫn điều trị, clozapin cũng được khuyến cáo là phương pháp điều trị bậc ba hoặc bậc bốn đối với rối loạn lưỡng cực. Tuy rối loạn lưỡng cực không phải là một chỉ định đã được cấp phép cho clozapin, nhưng nó có thể được sử dụng trong điều trị rối loạn nhân cách không ổn định về mặt cảm xúc và đang được thử nghiệm trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát.

Việc sử dụng clozapin để điều trị rối loạn nhân cách không phổ biến và không được cấp phép.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, clozapin được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua ống tiêu hóa, chủ yếu ở tiểu tràng. Tuy nhiên, do chịu quá trình chuyển hóa bước 1 ở gan, nên hiệu suất hấp thu đường uống chỉ đạt khoảng 50 – 60%. Thức ăn không có tác động đáng kể đến việc hấp thu thuốc.

Các nồng độ clozapin trong huyết tương đạt cực đại sau khoảng 2,5 giờ kể từ khi dùng thuốc. Trạng thái ổn định với nồng độ thuốc trong huyết tương được đạt sau 7 – 10 ngày sử dụng liều nhắc lại. Nồng độ đỉnh trung bình đạt được sau khi dùng liều 100 mg, 2 lần/ngày là khoảng 319 nanogam/ml. Tuy nhiên, có sự biến thiên lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi sử dụng cùng một liều.

Tác dụng dược lý của clozapin xuất hiện khoảng 15 phút sau khi dùng thuốc và duy trì trong khoảng 4 – 12 giờ sau đó. Đối với bệnh nhân tâm thần phân liệt, tác dụng an thần thể hiện rõ ràng trong vòng một vài giờ sau khi uống liều đầu tiên, và tác dụng tối đa đạt được trong vòng 7 ngày. Tuy nhiên, tác dụng chống loạn thần của clozapin thường xuất hiện chậm hơn, thường trong vòng một đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị, và có thể cần vài tháng điều trị để đạt tác dụng tối đa.

Mặc dù khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương cần thiết để điều trị vẫn chưa được xác định rõ, mối tương quan giữa nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị của clozapin vẫn chưa được xác lập.

Phân bố

Clozapin và các chất chuyển hóa của nó được phân bố nhanh và rộng trong các mô trong cơ thể, đặc biệt là trong hệ thần kinh trung ương. Thể tích phân bố của thuốc là khoảng 4,65 lít/kg. Trong trạng thái ổn định, thể tích phân bố ở bệnh nhân tâm thần phân liệt là trung bình 1,6 lít/kg. Do thể tích phân bố nhỏ hơn so với các thuốc chống loạn thần khác, clozapin ít bị tích tụ trong các mô cơ thể. Khoảng 97% clozapin liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Clozapin chịu quá trình chuyển hóa ở gan thông qua các phản ứng N-demethyl hóa, N-oxy hóa, hydroxyl hóa, 3’-carbon-oxy hóa, và epoxyl hóa chủ yếu thông qua CYP1A2, sau đó được liên kết với acid glucuronic. Dẫn chất chuyển hóa demethyl (norclozapin) vẫn giữ một phần hoạt tính tương tự như clozapin.

Thải trừ

Sau khi uống liều đơn 75 mg, nửa đời thải trừ trong huyết tương của clozapin là khoảng 8 giờ (dao động từ 4 giờ đến 12 giờ). Trạng thái ổn định với nửa đời thải trừ sau khi sử dụng liều nhắc lại 100 mg, 2 lần/ngày là khoảng 12 giờ (dao động từ 4 đến 66 giờ). Clozapin chủ yếu được đào thải dưới dạng các chất chuyển hóa, chỉ một phần nhỏ (2 – 5%) được đào thải nguyên vẹn qua nước tiểu và phân.

Phương pháp sản xuất

Clozapin có thể được điều chế bằng phương pháp ngưng tụ nội phân tử của axit 2-amino-4-chlorodiphenylamine-2′-carboxylic 4-methylpiperazide với sự có mặt của phốt pho oxychloride và N,N-dimethylformamid. Sau đó, sản phẩm mong muốn được chiết bằng benzen, chiết ra khỏi dung dịch hữu cơ bằng axit axetic loãng, sau đó kết tủa bằng cách thêm nước amoniac đậm đặc.

Độc tính ở người

Clozapine tác dụng phụ chủ yếu là do tác dụng dược lý của thuốc, trừ trường hợp mất bạch cầu hạt. Vì nguy cơ này, clozapin chỉ được sử dụng để điều trị tâm thần phân liệt khi không đáp ứng với các loại thuốc khác, và cũng được sử dụng trong điều trị các rối loạn tâm thần xuất hiện trong quá trình bệnh Parkinson. Mặc dù một số tác dụng phụ thường xuất hiện khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, một số tác dụng phụ khác có thể không hồi phục và có thể gây tử vong, tuy hiếm gặp.

Quá liều clozapin gây tử vong ở người lớn thường xảy ra ở mức liều trên 2,5 gram. Ở trẻ em, quá liều khi dùng từ 50 đến 200 mg cũng đã gây ra các trường hợp nhiễm độc từ vừa đến nặng (bao gồm thay đổi tâm trí, tăng trương lực cơ, và triệu chứng ngoại tháp). Các triệu chứng quá liều bao gồm: bất tỉnh, ức chế thần kinh trung ương, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, suy hô hấp, viêm phổi, tăng tiết nước bọt, và đôi khi xuất hiện cơn động kinh.

Xử trí quá liều chủ yếu là điều trị triệu chứng và cung cấp chăm sóc hỗ trợ kèm theo theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch và các dấu hiệu sống còn. Việc uống than hoạt tính kèm theo sorbitol có thể loại bỏ và ngăn cản sự hấp thu của phần thuốc còn lưu lại trong đường tiêu hóa. Đồng thời phải theo dõi cân bằng điện giải và cân bằng acid-base của bệnh nhân. Physostigmin có thể được sử dụng nếu có biểu hiện ngộ độc kháng cholinergic nặng. Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp ngộ độc cấp clozapin. Lọc máu và thẩm phân phúc mạc chỉ có vai trò hạn chế trong điều trị ngộ độc clozapin.

Tính an toàn

Cần thận trọng khi sử dụng clozapin cho bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, và tránh sử dụng cho bệnh nhân có tiến triển hoặc suy gan, bao gồm viêm gan đã được báo cáo liên quan đến sử dụng clozapin. Khi xuất hiện các triệu chứng như buồn nôn, nôn, và mệt mỏi ở bệnh nhân đang được điều trị bằng clozapin, cần tiến hành kiểm tra chức năng gan.

Thận trọng khi sử dụng clozapin cho trẻ em, vì hiệu quả và an toàn của thuốc chưa được xác định rõ ở trẻ em dưới 16 tuổi. Mức độ an toàn cần được giám sát đặc biệt do nguy cơ tác dụng không mong muốn trên huyết học và nguy cơ xuất hiện co giật trên trẻ em không có tiền sử bệnh động kinh. Nguy cơ xuất hiện giảm bạch cầu đa nhân trung tính và động kinh liên quan đến clozapin cao hơn ở lứa tuổi này.

Cần thận trọng khi sử dụng clozapin cho người cao tuổi, vì khả năng nhạy cảm hơn đối với các thuốc điều chỉnh rối loạn tâm thần (gây tăng tần suất xuất hiện rối loạn vận động chậm) cần được theo dõi. Liều dùng cần được điều chỉnh chặt chẽ với liều thấp nhất có thể khi bắt đầu điều trị.

Dù trên động vật không cho thấy ảnh hưởng của clozapin đối với thai, do thiếu dữ liệu chặt chẽ trên người, cần thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ mang thai và cân nhắc nguy cơ – lợi ích trước khi bắt đầu điều trị cho nhóm này.

Clozapin có thể được bài xuất vào sữa và gây ra các tác dụng ức chế thần kinh trung ương ở trẻ bú mẹ. Vì vậy, cần tránh sử dụng clozapin cho phụ nữ đang cho con bú hoặc không cho con bú khi cần phải điều trị cho người mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Nên tránh kết hợp clozapin với các thuốc có tác dụng ức chế tủy xương như cotrimoxazol, carbamazepin, penicilamin, sulfamid kháng khuẩn, cloramphenicol, thuốc chống ung thư, thuốc giảm đau dẫn chất pyrazolon như phenylbutazon, azapropazon, thuốc an thần thể hiện lâu dài dùng đường tiêm hoặc cấy dưới da. Những kết hợp này có thể làm tăng nguy cơ ức chế tủy xương.

Đồng thời, tránh dùng clozapin cùng với droperidol vì tăng nguy cơ độc tính trên tim như kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim; và cùng với metoclopramid vì tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp.

Đồng thời sử dụng clozapin và các thuốc benzodiazepin có thể làm tăng nguy cơ ức chế tuần hoàn dẫn tới ngừng tim và hô hấp.

Rượu, các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (bao gồm cả các thuốc giảm đau opioid và các dẫn chất benzodiazepin), các thuốc ức chế men MAO (IMAO), cũng làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi dùng cùng với clozapin.

Lithi có thể làm tăng khả năng xuất hiện hội chứng an thần kinh ác tính khi dùng cùng clozapin.

Các thuốc ức chế CYP450 (như cafein, erythromycin, cimetidin, quinidin, một số thuốc chống trầm cảm như fluvoxamin, fluoxetin, paroxetin, sertralin, các dẫn chất phenothiazin, các thuốc chống loạn nhịp nhóm IC như encainid, propafenon, ciprofloxacin, flecainid, ritonavir) làm tăng nồng độ clozapin trong máu, do đó có thể làm tăng tác dụng và độc tính của clozapin.

Các thuốc gây cảm ứng CYP450 (như phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, rifampicin, omeprazol, nicotin) làm giảm nồng độ clozapin trong máu, dẫn đến việc làm giảm tác dụng của clozapin.

Clozapin có thể làm tăng tác dụng (như táo bón, khô miệng, bí tiểu, an thần, rối loạn thị giác) của các thuốc kháng cholinergic và làm tăng tác dụng hạ áp của các thuốc chống tăng huyết áp.

Lưu ý khi sử dụng Clozapine

Chỉ kê đơn clozapin cho các bệnh nhân đã được xét nghiệm máu trước khi điều trị, bao gồm công thức bạch cầu và số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính và kèm theo việc theo dõi định kỳ xét nghiệm này trong quá trình điều trị. Giới hạn chỉ kê đơn clozapin cho bệnh nhân có số lượng bạch cầu và số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính trước điều trị tương ứng ≥ 3,500 tế bào/mm3 và 2,000 tế bào/mm3, sau đó được theo dõi các xét nghiệm này 1 lần/tuần trong vòng 18 tuần đầu tiên và ít nhất 1 lần/tháng sau đó trong thời gian điều trị và ít nhất 4 tuần sau khi ngừng clozapin.

Ngừng ngay clozapin khi số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 3,000 tế bào/mm3 hoặc số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính giảm xuống dưới 1,500 tế bào/mm3. Ngoài ra, cũng cần theo dõi các biểu hiện sốt, đau họng hoặc bất kỳ biểu hiện nào khác của nhiễm khuẩn trong quá trình điều trị.

Cần giảm dần liều trong vòng 1-2 tuần và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong thời gian này trước khi ngừng điều trị clozapin để tránh hiện tượng phản hồi của các triệu chứng tâm thần.

Cần thăm khám kỹ, làm điện tâm đồ để phát hiện các bất thường về tim mạch trước khi bắt đầu điều trị clozapin. Đối với các bệnh nhân có bất thường về tim mạch hoặc có tiền sử bệnh tim mạch, việc sử dụng clozapin nên được thực hiện sau khi đã cân nhắc kỹ nguy cơ và lợi ích.

Trong trường hợp xuất hiện tim nhanh kéo dài trong quá trình điều trị, đặc biệt trong 2 tháng đầu, bác sĩ cần nghi ngờ viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim. Những triệu chứng này có thể kèm theo hoặc không kèm theo đánh trống ngực, loạn nhịp, đau ngực và các dấu hiệu khác của suy tim (như khó thở, mệt mỏi vô căn, và thở nhanh). Dừng ngay clozapin nếu nghi ngờ xuất hiện viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim và chuyển bệnh nhân đến điều trị chuyên khoa tim mạch.

Hạ huyết áp tư thế có thể xuất hiện trong giai đoạn đầu điều trị clozapin. Vì vậy, có thể cần hiệu chỉnh liều và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong giai đoạn này.

Thận trọng khi sử dụng clozapin cho bệnh nhân có nguy cơ tắc ruột, táo bón, bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt, bệnh glôcôm góc hẹp do tác dụng kháng cholinergic của clozapin có thể làm nặng thêm các bệnh lý này.

Thận trọng khi sử dụng clozapin cho bệnh nhân chấn thương vùng đầu, có tiền sử động kinh hoặc đang được điều trị bằng các thuốc có khả năng làm giảm ngưỡng động kinh do tác dụng co giật phụ thuộc vào liều, có thể xuất hiện trong quá trình điều trị clozapin.

Khi sử dụng clozapin cho bệnh nhân đái tháo đường hoặc có rối loạn chuyển hóa glucose, cần hết sức thận trọng và tiến hành theo dõi nồng độ glucose trong máu chặt chẽ. Điều này là do clozapin có khả năng làm tăng đường huyết và đôi khi có thể gây nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, những hiện tượng đã được báo cáo. Ngoài ra, clozapin cũng có khả năng gây tăng cân tương tự như các loại thuốc chống loạn thần khác.

Một vài nghiên cứu của Clozapine trong Y học

Các chiến lược tăng cường cho bệnh tâm thần phân liệt kháng clozapine

Augmentation strategies for clozapine refractory schizophrenia: A systematic review and meta-analysis

Bối cảnh: Mặc dù clozapine là thuốc hiệu quả nhất để điều trị bệnh tâm thần phân liệt dai dẳng, nhưng chỉ có 40% số người đáp ứng các tiêu chí đáp ứng. Do đó, chúng tôi đã thực hiện một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các tài liệu toàn cầu về các chiến lược tăng cường clozapine.

Phương pháp: Chúng tôi đã xem xét một cách có hệ thống PubMed, PsycInfo, Embase, Cơ sở dữ liệu Cochrane, Hệ thống dịch vụ tài liệu y sinh Trung Quốc và Cơ sở dữ liệu tích hợp tài nguyên tri thức Trung Quốc cho các thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên các chiến lược tăng cường cho bệnh tâm thần phân liệt kháng clozapine.

Chúng tôi đã tiến hành phân tích tổng hợp theo cặp về các biện pháp can thiệp trong lớp và, nếu có thể, so sánh các biện pháp điều trị hỗn hợp thường xuyên để phân biệt hiệu quả điều trị.

Kết quả: Chúng tôi đã xác định được 46 nghiên cứu về 25 biện pháp can thiệp. Trên các phân tích tổng hợp theo cặp, các chất làm tăng hiệu quả nhất đối với các triệu chứng rối loạn tâm thần tổng thể là aripiprazole (chênh lệch trung bình chuẩn hóa: 0,48; khoảng tin cậy 95%: -0,89 đến -0,07) fluoxetine (chênh lệch trung bình chuẩn hóa: 0,73; khoảng tin cậy 95%: -0,97) đến -0,50) và, natri valproat (chênh lệch trung bình chuẩn hóa: 2,36 Khoảng tin cậy 95%: -3,96 đến -0,75). Memantine có hiệu quả đối với các triệu chứng âm tính (chênh lệch trung bình chuẩn hóa: -0,56 Khoảng tin cậy 95%: -0,93 đến -0,20).

Tuy nhiên, nhiều kết quả trong số này bao gồm các nghiên cứu kém chất lượng. Các nghiên cứu đơn lẻ về một số thuốc chống loạn thần (penfluridol), thuốc chống trầm cảm (paroxetine, duloxetine), lithium và Ginkgo biloba cho thấy tiềm năng, trong khi liệu pháp sốc điện rất hứa hẹn. So sánh điều trị hỗn hợp chỉ có thể thực hiện được đối với thuốc chống loạn thần và những so sánh này cho kết quả tương tự như phân tích tổng hợp theo cặp.

Kết luận: Trên cơ sở dữ liệu hạn chế hiện có, bằng chứng tốt nhất là sử dụng aripiprazole, fluoxetine và natri valproate làm chất tăng cường cho các triệu chứng rối loạn tâm thần tổng thể và memantine cho các triệu chứng tiêu cực. Tuy nhiên, những kết luận này bị hạn chế bởi thời gian theo dõi thường ngắn và chất lượng nghiên cứu kém.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Clozapine, truy cập ngày 20 tháng 7 năm 2023.
Siskind, D. J., Lee, M., Ravindran, A., Zhang, Q., Ma, E., Motamarri, B., & Kisely, S. (2018). Augmentation strategies for clozapine refractory schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. The Australian and New Zealand journal of psychiatry, 52(8), 751–767. https://doi.org/10.1177/0004867418772351
Pubchem, Clozapine, truy cập ngày 20 tháng 7 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội