Danh pháp

Tên chung quốc tế

Chlorpromazine

Tên danh pháp theo IUPAC

3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine

Clorpromazin thuộc nhóm nào?

Chlorpromazine là thuốc gì? Thuốc chống loạn thần

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05A – Thuốc chống loạn thần

N05AA – Phenothiazin có chuỗi bên béo

N05AA01 – Clorpromazin

Mã UNII

U42B7VYA4P

Mã CAS

34468-21-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H19ClN2S

Phân tử lượng

318.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Chlorpromazine là một phenothiazine được thế trong đó nitơ vòng ở vị trí 10 được gắn vào C-3 của nửa N,N-dimethylpropanamine

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 31,8

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: Chlorpromazine 25mg,..

Viên nén bao đường: thuốc Chlorpromazine 100mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clorpromazine là thuốc hướng tâm thần được chỉ định để điều trị bệnh tâm thần phân liệt. Nó cũng có tác dụng an thần và chống nôn. Chlorpromazine có tác dụng ở tất cả các cấp độ của hệ thần kinh trung ương. Clorpromazine có hoạt tính kháng cholinergic ngoại biên mạnh và yếu hơn; hành động chặn hạch tương đối nhẹ. Nó cũng có hoạt tính kháng histamine và kháng serotonin nhẹ.

Chlorpromazine cơ chế như sau: Chlorpromazine là thành viên của nhóm thuốc chống loạn thần hoặc thuốc an thần kinh điển hình, còn được gọi là thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên (FGA). Cơ chế hoạt động chính xác của nó vẫn chưa được biết, nhưng nó được cho là tạo ra tác dụng chống loạn thần bằng cách phong tỏa sau khớp thần kinh ở các thụ thể D2 trong con đường mesolimbic. Tuy nhiên, việc ngăn chặn các thụ thể D2 trong con đường đen thể vân là nguyên nhân gây ra các tác dụng phụ ngoại tháp.

Dược động học

Hấp thu

Chlorpromazine hydrochloride hấp thu qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng thay đổi do chuyển hóa lần đầu qua gan.

Chuyển hóa

Chlorpromazine thuốc biệt dược được chuyển hóa rộng rãi ở gan (các enzyme CYP450 A12 và 2D6; nó là chất nền của CYP3A4.) Nó cũng trải qua quá trình chuyển hóa ở thận và đường tiêu hóa.

Phân bố

Chlorpromazine được bài tiết qua nước tiểu, mật và phân. Nó có thời gian bán hủy từ 23 đến 37 giờ đối với thuốc gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó có thời gian bán hủy từ 10 đến 40 giờ.

Thải trừ

Sau khi dùng liều uống 120 mg/m2 cho người tình nguyện, chlorpromazine có thời gian bán hủy trung bình khoảng 18 giờ (trong khoảng 6-119 giờ).

Ứng dụng trong y học

Clorpromazin có tác dụng chống loạn thần điển hình chủ yếu được sử dụng để điều trị các rối loạn tâm thần như tâm thần phân liệt, nhưng nó cũng có các chỉ định khác. Chỉ định của chlorpromazine bao gồm:

• Tâm thần phân liệt
• Loại hưng cảm cấp tính lưỡng cực I của bệnh hưng trầm cảm
• Kích động cấp tính được đánh dấu bằng hành vi dễ bị kích thích bùng nổ không tương xứng với hành vi khiêu khích ban đầu
• Để kiểm soát buồn nôn và nôn, bao gồm cả buồn nôn và nôn trong khi phẫu thuật
• Nấc mãn tính
• Giảm bớt lo lắng trước phẫu thuật
• Điều trị bổ sung bệnh uốn ván
• Porphyrin cấp tính từng đợt
• Điều trị bổ trợ hội chứng serotonin (off-label)
• Giảm đau nửa đầu liên quan đến buồn nôn và nôn (không có nhãn)

Hiệu quả của chlorpromazine trong rối loạn lưỡng cực chủ yếu được thiết lập để kiểm soát giai đoạn hưng cảm của bệnh lưỡng cực, chẳng hạn như năng lượng quá mức, giảm nhu cầu ngủ, tăng tính dễ bị kích động và bốc đồng cũng như những ý tưởng hoành tráng. Chlorpromazine là phương pháp điều trị được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt đối với bệnh singultus dai dẳng, một vấn đề y tế trong đó nấc cụt có thể kéo dài hơn 48 giờ. Liên quan đến rối loạn tâm thần cấp tính, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chlorpromazine có hiệu quả như một phương pháp điều trị ngắn hạn trong việc kiểm soát tính hung hãn và hành vi hung hăng ở trẻ em.

Tác dụng phụ

• Chlorpromazine dược thư là thuốc chống loạn thần có hiệu lực thấp, chủ yếu gây ra các tác dụng phụ không liên quan đến thần kinh. Nó hòa tan trong lipid cao và được lưu trữ trong chất béo của cơ thể, do đó đào thải ra khỏi cơ thể rất chậm. Là một thuốc chống loạn thần điển hình có hiệu lực thấp, nó chủ yếu gây khô miệng, chóng mặt, bí tiểu, mờ mắt và táo bón bằng cách ngăn chặn các thụ thể muscarinic. Có nguy cơ mắc bệnh tăng nhãn áp góc đóng ở người cao tuổi. Nó cũng gây buồn ngủ do ức chế thụ thể histamine H1.
• Sự đối kháng ở các thụ thể D2 trong con đường tuberoinfundibular được cho là nguyên nhân làm tăng mức độ prolactin. Tình trạng tăng prolactin máu này có thể gây ra một số tác dụng phụ nội tiết, chẳng hạn như giảm ham muốn tình dục ở cả hai giới. Ở nam giới, prolactin tăng có thể gây ra chứng vú to ở nam giới, tiết nhiều sữa và rối loạn cương dương. Hiếm khi, nó có thể gây ra chứng priapism. Ở nữ giới, sự gia tăng nồng độ prolactin có thể dẫn đến kinh nguyệt không đều, kinh thưa, vô kinh và tiết nhiều sữa.
• Khi dùng dưới dạng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, nó có thể gây hạ huyết áp và đau đầu. Việc sử dụng chlorpromazine kéo dài có thể gây lắng đọng giác mạc và mờ đục thể thủy tinh. Nó có thể kéo dài khoảng QT. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chlorpromazine cũng có thể gây vàng da ứ mật do làm suy giảm dòng mật. Nhiễm độc gan do thuốc gây ra do viêm và tổn thương gan, có thể làm tăng đáng kể nồng độ alanine aminotransferase (ALT). Nó có thể được ngăn ngừa bằng cách theo dõi thường xuyên bằng các xét nghiệm chức năng gan và trong trường hợp phát hiện sớm tổn thương gan, nên ngừng thuốc và bắt đầu quản lý triệu chứng.
• Mặc dù là một loại thuốc có hiệu lực thấp, chlorpromazine vẫn có thể gây ra tác dụng phụ ngoại tháp (EPS) như loạn trương lực cơ cấp tính, chứng đứng ngồi không yên, bệnh parkinson và rối loạn vận động muộn (TD). Sự phát triển của các tác dụng phụ EPS có thể xảy ra từ vài giờ đến vài ngày. Chứng loạn trương lực cơ cấp tính đề cập đến tình trạng cứng cơ hoặc co thắt cơ đầu, cổ và mắt có thể bắt đầu vài giờ sau khi bắt đầu dùng thuốc. Akathisia bao gồm sự bồn chồn và nhịp độ nhanh. Bệnh Parkinson bao gồm vận động chậm, cứng đơ “bánh răng” và dáng đi lê bước. TD là kết quả của việc tiếp xúc kéo dài với thuốc chống loạn thần và bao gồm các cử động bất thường, lặp đi lặp lại không chủ ý của mặt và các chi. Bệnh nhân có nguy cơ phát triển hội chứng ác tính thần kinh (NMS), một biểu hiện đe dọa tính mạng khi bệnh nhân có biểu hiện cứng cơ “ống chì”, mất ổn định tự chủ

Độc tính ở người

• Bệnh nhân bị dị ứng với phenothiazin có thể phát triển phản ứng phản vệ quá mẫn với chlorpromazine. Những bệnh nhân như vậy có thể được điều trị bằng cách ngừng dùng thuốc và sử dụng steroid hoặc thuốc kháng histamine. Việc sử dụng chlorpromazine cũng cần thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch máu não và tim mạch. Bệnh nhân nên bắt đầu dùng liều thấp chlorpromazine như liều ban đầu và việc tăng liều tiếp theo nên tăng dần. Tuy nhiên, nên ngừng điều trị nếu bệnh nhân bị mất bạch cầu hạt.
• Trong trường hợp quá liều, đảm bảo thông gió đầy đủ. Không có thuốc giải độc đặc hiệu và việc điều trị chủ yếu giải quyết các triệu chứng bằng cách theo dõi tim và hô hấp thường xuyên. Có thể tiến hành rửa dạ dày nếu bệnh nhân đến khoa cấp cứu trong vòng 4 đến 6 giờ đầu. ECG là cần thiết để đánh giá rối loạn nhịp tim hoặc kéo dài khoảng QT. NMS nên được điều trị hỗ trợ bằng cách làm mát và cho dantrolene natri. Điều trị TD có thể được thực hiện bằng cách ngừng dùng chlorpromazine và bắt đầu dùng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai cùng với valbenazine hoặc deutetrabenazine

Chống chỉ định

• Không nên dùng chlorpromazine nếu có quá mẫn cảm hoặc dị ứng với phenothiazin. Thuốc nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đang dùng thuốc hạ huyết áp do nguy cơ bị hạ huyết áp nghiêm trọng. Không nên dùng đồng thời với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương hoặc bệnh nhân bị rối loạn co giật kiểm soát kém. Thuốc không được phê duyệt để điều trị chứng rối loạn tâm thần liên quan đến chứng mất trí nhớ. Tác dụng phong tỏa thụ thể D2 của chlorpromazine có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của các thuốc có tác dụng chủ vận dopamine, chẳng hạn như levodopa hoặc cabergoline. Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc như citalopram và escitalopram bị chống chỉ định sử dụng cùng với chlorpromazine. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chlorpromazine đủ tiêu chuẩn là một loại thuốc tiềm năng để sử dụng trong thời kỳ cho con bú
• Chlorpromazine đôi khi có thể được sử dụng với liều thấp trong thời kỳ mang thai, mặc dù các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích của việc điều trị trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng cuối thai kỳ. Tương tự như vậy, các bà mẹ đang cho con bú có thể sử dụng chlorpromazine trong thời gian ngắn, nhưng việc phân tích rủi ro và lợi ích đối với bác sĩ lâm sàng kê đơn sẽ phụ thuộc vào việc phân tích rủi ro và lợi ích.

Liều dùng

• Thuốc có sẵn dưới dạng viên nén (10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg và 200 mg) để uống và cũng có thể dùng dưới dạng tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch. Quyết định về liều lượng tùy thuộc vào từng bệnh nhân.
• Để điều trị bệnh tâm thần phân liệt, ban đầu bệnh nhân được bắt đầu với liều 25 đến 75 mg/ngày, uống hai lần một ngày và duy trì ở mức 200 mg/ngày. Tuy nhiên, liều tối đa mỗi lần uống là 800 mg/ngày. Nếu tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, ban đầu nên dùng liều 25 mg, sau đó dùng 25 đến 50 mg sau 1 đến 4 giờ nếu cần. Liều thông thường có thể là 300-800 mg/ngày.
• Để điều trị buồn nôn và nôn, liều chlorpromazine có thể dao động từ 10 đến 25 mg uống mỗi 4 đến 6 giờ nếu cần. Nếu dùng dưới dạng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, liều có thể dao động từ 25 đến 50 mg cứ sau 4 đến 6 giờ nếu cần.
• Bệnh singultus dai dẳng có thể được điều trị bằng cách cho uống 25 đến 50 mg chlorpromazine mỗi 6 đến 8 giờ. Nếu nấc vẫn tồn tại ngay cả sau khi điều trị bằng đường uống từ 2 đến 3 ngày, chlorpromazine được dùng dưới dạng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.
• Để kiểm soát sự e ngại trước phẫu thuật, liều chlorpromazine có thể dao động từ 25 đến 50 mg uống và 12,5 đến 25 mg tiêm bắp 2 đến 3 giờ trước khi phẫu thuật.
• Không cần điều chỉnh liều với bệnh nhân chạy thận nhân tạo hay bị bệnh thận, với bệnh nhân suy gan, nên thận trọng.

Tương tác với thuốc khác

• Ăn thức ăn trước khi dùng chlorpromazine bằng đường uống sẽ hạn chế sự hấp thu của nó; tương tự như vậy, điều trị đồng thời với benztropine cũng có thể làm giảm sự hấp thu chlorpromazine. Rượu cũng có thể làm giảm sự hấp thụ chlorpromazine. Thuốc kháng axit làm chậm quá trình hấp thu chlorpromazine. Lithium và điều trị mãn tính bằng barbiturat có thể làm tăng đáng kể độ thanh thải chlorpromazine.Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) có thể làm giảm độ thanh thải chlorpromazine và do đó làm tăng phơi nhiễm chlorpromazine. Điều trị phối hợp với thuốc ức chế CYP1A2 như ciprofloxacin, fluvoxamine hoặc vemurafenib có thể làm giảm độ thanh thải chlorpromazine và do đó làm tăng mức độ phơi nhiễm và cũng có thể gây ra tác dụng phụ. Chlorpromazine cũng có thể làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của các thuốc như barbiturat, benzodiazepin, opioid, lithium và thuốc gây mê và do đó làm tăng khả năng tác dụng phụ như ức chế hô hấp và an thần.
• Clorprozamine cũng là chất ức chế vừa phải CYP2D6 và là chất nền cho CYP2D6, do đó có thể ức chế quá trình chuyển hóa của chính nó. Nó cũng có thể ức chế sự thanh thải các chất nền CYP2D6 như dextromethorphan, làm tăng tác dụng của chúng. Các loại thuốc khác như codeine và tamoxifen, cần kích hoạt qua trung gian CYP2D6 thành các chất chuyển hóa có hoạt tính tương ứng, có thể bị giảm tác dụng điều trị. Tương tự như vậy, các chất ức chế CYP2D6 như paroxetine hoặc fluoxetine có thể làm giảm độ thanh thải chlorpromazine, làm tăng nồng độ chlorpromazine trong huyết thanh và có thể gây ra tác dụng phụ của nó. Chlorpromazine cũng làm giảm nồng độ phenytoin và tăng nồng độ axit valproic. Nó cũng làm giảm độ thanh thải propranolol và đối kháng tác dụng điều trị của thuốc trị đái tháo đường, levodopa (một loại thuốc điều trị bệnh Parkinson. Điều này có thể là do chlorpromazine đối kháng thụ thể D2, một trong những thụ thể dopamine, một chất chuyển hóa levodopa, kích hoạt ), amphetamine và thuốc chống đông máu.Nó cũng có thể tương tác với các thuốc kháng cholinergic như orphenadrine để gây hạ đường huyết (lượng đường trong máu thấp).
• Chlorpromazine cũng có thể tương tác với epinephrine (adrenaline) để gây ra tình trạng tụt huyết áp nghịch lý. Các chất ức chế monoamine oxidase (MAOIs) và thuốc lợi tiểu thiazide cũng có thể làm tăng thêm tình trạng hạ huyết áp thế đứng ở những người được điều trị bằng chlorpromazine.Quinidine có thể tương tác với chlorpromazine để làm tăng suy nhược cơ tim.Tương tự như vậy, nó cũng có thể đối kháng tác dụng của clonidine và guanethidine. Nó cũng có thể làm giảm ngưỡng co giật và do đó nên cân nhắc việc chuẩn độ các phương pháp điều trị chống co giật tương ứng. Prochlorperazine và desferrioxamine cũng có thể tương tác với chlorpromazine gây ra bệnh não chuyển hóa thoáng qua.
• Các loại thuốc khác kéo dài khoảng QT, chẳng hạn như quinidine, verapamil, amiodarone, sotalol và methadone, cũng có thể tương tác với chlorpromazine để tạo ra sự kéo dài khoảng QT bổ sung.

Lưu ý khi sử dụng

Enzym P450 CYP2D6 ở gan chuyển hóa thuốc và thời gian bán hủy của nó là khoảng 30 giờ. Nó được đào thải ra khỏi cơ thể qua nước tiểu và mật. Các nghiên cứu đã chỉ ra mối tương quan giữa mức độ điều trị của chlorpromazine và sự cải thiện các triệu chứng tâm thần. Các nhà nghiên cứu đã lưu ý rằng những bệnh nhân được điều trị lâu dài bằng chlorpromazine có nồng độ trong huyết tương thấp hơn so với những bệnh nhân được điều trị cấp tính bằng liều uống chlorpromazine. Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời thuốc kháng cholinergic có thể ảnh hưởng đến nồng độ chlorpromazine trong huyết tương. Tuy nhiên, nồng độ trong huyết tương và ngưỡng đáp ứng để cải thiện triệu chứng lâm sàng và độc tính khi sử dụng chlorpromazine khác nhau ở cả trẻ em và người lớn

Một vài nghiên cứu về Clorpromazin

Clozapine và chlorpromazine trong bệnh tâm thần phân liệt giai đoạn đầu, chưa được điều trị: kết quả 9 năm của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Nghiên cứu được tiến hành trên 160 bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt hoặc rối loạn dạng phân liệt giai đoạn đầu chưa được điều trị được chọn ngẫu nhiên điều trị bằng clozapine hoặc chlorpromazine trong tối đa 2 năm. Kết quả cho thấy không  có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm về các kết cục hiệu quả thứ cấp khác.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Chlorpromazine, pubchem. Truy cập ngày 08/09/2023.
2. Sukhmanjeet Kaur Mann; Raman Marwaha, Chlorpromazine,pubmed.com. Truy cập ngày 08/09/2023.
3. Michael R Phillips, Xiaodong Li, Kejin Li, Huiping Jiang, Chengjing Wu, Naihua Duan, Yajuan Niu, Jeffrey A Lieberman, Clozapine v. chlorpromazine in treatment-naive, first-episode schizophrenia: 9-year outcomes of a randomised clinical trial,pubmed.com. Truy cập ngày 08/09/2023.