Clonazepam

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clonazepam

Tên danh pháp theo IUPAC

5-(2-chlorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one

Nhóm thuốc

N03A – Thuốc chống động kinh

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AE – Dẫn xuất của Benzodiazepin

N03AE01 – Clonazepam

Mã UNII

5PE9FDE8GB

Mã CAS

1622-61-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H10ClN3O3

Phân tử lượng

315.71 g/mol

Cấu trúc phân tử

Clonazepam là 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one trong đó hydrogens ở vị trí 5 và 7 lần lượt được thay thế bằng nhóm 2-chlorophenyl và nitro.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 87,3

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc clonazepam neuraxpharm 2 mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clonazepam là một loại thuốc benzodiazepine có tác dụng kéo dài rất mạnh. Clonazepam phát huy tác dụng dược lý bằng cách hoạt động như một bộ điều biến allosteric tích cực của thụ thể GABA-A. Thụ thể GABA-A là một kênh chọn lọc ion clorua có phối tử có phối tử nội sinh là GABA (axit gamma-aminobutyric). Các thuốc benzodiazepin tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt động của GABA-A bằng cách tăng tần số mở kênh clorua dẫn đến siêu phân cực của các tế bào thần kinh và giảm sự kích thích, do đó tạo ra tác dụng làm dịu não bằng cách giảm tính dễ bị kích thích của các tế bào thần kinh. Khi không có GABA, các thuốc benzodiazepin không có tác dụng lên chức năng của thụ thể GABA-A.
GABA là một chất dẫn truyền thần kinh ức chế có nhiều ở vỏ não và hệ viền. Có ba thụ thể GABA; A, B và C. Tuy nhiên, BZD chỉ tác động lên thụ thể GABA-A. Mỗi phức hợp thụ thể có 2 vị trí gắn với GABA và 1 vị trí gắn với BZD và bao gồm năm tiểu đơn vị: hai alpha, hai beta và một gamma. BZD không liên kết với cùng một vị trí thụ thể trên phức hợp thụ thể như GABA phối tử nội sinh mà liên kết với các vị trí gắn BZD riêng biệt nằm ở giao diện giữa các tiểu đơn vị alpha và gamma. Sự gắn kết dẫn đến sự thay đổi về hình dạng trong kênh clorua của thụ thể GABA-A dẫn đến sự siêu phân cực của tế bào và gây ra tác dụng ức chế của GABA trên toàn hệ thống thần kinh trung ương.
Các thụ thể GABA cũng được phân loại thành các thụ thể BZD khác nhau dựa trên các dạng đồng phân của tiểu đơn vị alpha. Các thụ thể benzodiazepine loại 1 (BZ1), chứa các tiểu đơn vị alpha-1, có nhiều ở vỏ não, đồi thị và tiểu não và chịu trách nhiệm về tác dụng chống co giật và an thần của chúng. Trong khi đó, các thụ thể benzodiazepine loại 2 chứa các tiểu đơn vị alpha-2, chủ yếu tập trung ở hệ viền, tế bào thần kinh vận động và sừng sau của tủy sống, làm trung gian cho tác dụng giải lo âu của BZD.

Dược động học

Hấp thu

Clonazepam được hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng một đến bốn giờ sau khi uống.

Chuyển hóa

Clonazepam được chuyển hóa rộng rãi bởi cytochrome P-450 của gan, đặc biệt bởi CYP3A, theo cách phụ thuộc vào liều lượng.

Phân bố

Clonazepam liên kết với protein huyết tương khoảng 85%. Clonazepam có độ hòa tan trong lipid thấp hơn và ít có khả năng gây chứng mất trí nhớ trước hơn các loại thuốc benzodiazepin có hiệu lực cao khác.

Thải trừ

Thời gian bán hủy thải trừ của clonazepam là khoảng 30 đến 40 giờ. Chất chuyển hóa chính của clonazepam, 7-amino-clonazepam, được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu

Ứng dụng trong y học

Clonazepam là một loại thuốc benzodiazepine có tác dụng kéo dài và có hiệu lực cao. Nó hoạt động như một chất chủ vận thụ thể GABA-A. Nó cũng có hoạt động serotonergic bằng cách tăng tổng hợp serotonin. Clonazepam có tác dụng chống co giật và giải lo âu; nó được FDA chấp thuận để điều trị chứng động kinh và rối loạn hoảng sợ. Clonazepam cũng được sử dụng ngoài nhãn hiệu dưới dạng đơn trị liệu hoặc liệu pháp bổ trợ để điều trị chứng hưng cảm, hội chứng chân không yên, mất ngủ, rối loạn vận động muộn và rối loạn hành vi giấc ngủ REM.
Rối loạn co giật: Clonazepam có nhiều hoạt động chống lại các loại rối loạn co giật khác nhau. Chỉ định chính của thuốc là kiểm soát cấp tính bệnh động kinh và điều trị cấp tính tình trạng động kinh không co giật (động kinh cục bộ phức tạp hoặc động kinh vắng ý thức), đồng thời thuốc cũng rất hiệu quả trong việc kiểm soát các cơn động kinh vận động nhẹ ở trẻ em, đặc biệt là các cơn vắng mặt nhỏ, Lennox-Gastaut hội chứng và co thắt ở trẻ sơ sinh. Clonazepam cũng hữu ích trong điều trị bệnh tâm thần vận động, động kinh giật cơ, cơn động kinh lớn và động kinh khu trú. Tuy nhiên, nó không được sử dụng như liệu pháp đầu tay cho những tình trạng này. Thuốc có thể được sử dụng ở những bệnh nhân kháng với điều trị tiêu chuẩn.
Rối loạn hoảng sợ: Clonazepam gây ra sự cải thiện đáng kể ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn hoảng sợ có hoặc không có chứng sợ khoảng trống. Clonazepam có hiệu quả trong việc kiểm soát ngắn hạn chứng rối loạn hoảng sợ do nguy cơ phát triển các triệu chứng cai nghiện và lạm dụng. Tuy nhiên, loại thuốc này cũng ít có khả năng gây lo lắng hồi ứng khi ngừng sử dụng so với các loại thuốc benzodiazepin khác vì thời gian bán hủy dài hơn. Các bác sĩ lâm sàng cũng sử dụng nó để điều trị cấp tính các cơn hoảng loạn.
Cơn hưng cảm cấp tính: Clonazepam có hoạt tính chống co giật và chủ vận serotonin, cả hai đều có liên quan đến tác dụng chống hưng cảm của nó. Vì vậy, đôi khi nó có ích trong việc điều trị chứng hưng cảm cấp tính. Nghiên cứu cho thấy nó hiệu quả hơn đáng kể so với lithium trong việc giảm các triệu chứng hưng cảm; ít bệnh nhân cần sử dụng haloperidol PRN hơn và số ngày cần sử dụng haloperidol thấp hơn trong quá trình điều trị bằng clonazepam. Bằng cách này, clonazepam làm giảm nhu cầu dùng thuốc chống loạn thần để điều trị chứng hưng cảm cấp tính và giảm nguy cơ tác dụng phụ ở những bệnh nhân này. Sự kết hợp giữa benzodiazepine và haloperidol chống loạn thần được coi là phương pháp điều trị kích động cấp tính hiệu quả nhất ở khoa cấp cứu.
Công dụng khác: Clonazepam cũng là một lựa chọn để điều trị chứng ngồi không yên, hội chứng chân không yên và chứng nghiến răng. Học viện Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (AASM) đề xuất sử dụng clonazepam cho chứng rối loạn hành vi giấc ngủ REM (RBD). Clonazepam bôi tại chỗ cũng đang được điều tra về hội chứng bỏng miệng.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ của clonazepam xuất phát từ đặc tính của nó là hoạt động như một chất ức chế hệ thần kinh trung ương giống như tất cả các loại thuốc BZD khác.
Tác dụng phụ thường gặp: Việc sử dụng clonazepam thường gây ra tình trạng thờ ơ, mệt mỏi, an thần, buồn ngủ và suy giảm vận động (suy giảm khả năng phối hợp, mất thăng bằng, chóng mặt).
Tác dụng phụ ít gặp hơn: Clonazepam có thể gây mờ mắt, nhầm lẫn, khó chịu, mất ham muốn tình dục, thiếu động lực, kích động tâm lý, ảo giác, trầm cảm nặng hơn, mất trí nhớ ngắn hạn và mất trí nhớ trước, đặc biệt là khi dùng liều cao.
Tác dụng phụ thường xuyên: Tác dụng phụ đôi khi của clonazepam bao gồm thay đổi tính cách, rối loạn hành vi, mất điều hòa, tăng tần suất co giật, giảm tiểu cầu và khó chịu.
Tác dụng phụ hiếm gặp: Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng quan trọng của clonazepam bao gồm mất ức chế nghịch lý, tức là phấn khích, giận dữ và hành vi bốc đồng. Bệnh nhân lớn tuổi đặc biệt dễ bị tác dụng phụ này. Các tác dụng phụ khác là tự tử, rối loạn tâm thần và không tự chủ.Sử dụng thuốc benzodiazepine lâu dài có thể dẫn đến trầm cảm và rối loạn chức năng tình dục. Đã có báo cáo về sự phát ban của thuốc Lichenoid khi sử dụng clonazepam. Rối loạn ăn uống nghịch lý liên quan đến giấc ngủ (SRED) đã được mô tả, mặc dù clonazepam được sử dụng để điều trị SRED

Độc tính ở người

Phạm vi điều trị của clonazepam là từ 0,02 đến 0,08 mcg/mL. Bất kỳ mức nào trên 0,08 mcg/mL đều được coi là độc hại. Các triệu chứng quá liều phát triển nhanh chóng.

Trình bày ban đầu

Các triệu chứng ban đầu xuất hiện trong vòng vài giờ với các triệu chứng suy nhược thần kinh trung ương như:

Buồn ngủ
ngoại hình
Nói lắp
Suy giảm vận động
Trình bày nghiêm trọng

Nếu quá liều nghiêm trọng, nó có thể dẫn đến các triệu chứng nghiêm trọng như:

Suy hô hấp
Thiếu oxy máu
ngưng thở
Huyết áp thấp
Nhịp tim chậm
Tim ngừng đập
Hút phổi
Hôn mê

Hậu quả nghiêm trọng của việc sử dụng clonazepam đơn thuần là rất hiếm, nhưng độc tính tăng đáng kể nếu dùng đồng thời các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, chẳng hạn như opioid, ethanol, barbiturat, v.v..

Điều trị độc tính

Chăm sóc hỗ trợ và theo dõi y tế là nền tảng của điều trị. Chăm sóc hỗ trợ bao gồm theo dõi sinh tồn, truyền dịch IV khi hạ huyết áp, atropine cho nhịp tim chậm và duy trì sự thông thoáng của đường thở bằng cách đặt nội khí quản hoặc hô hấp nhân tạo nếu suy hô hấp phát triển.
Việc sử dụng flumazenil, một chất đối kháng thụ thể benzodiazepine cạnh tranh, làm thuốc giải độc đang gây tranh cãi vì việc sử dụng nó có liên quan đến ngưỡng co giật thấp hơn và phức hợp QRS mở rộng dẫn đến tác dụng phụ. Tác dụng phụ của Flumazenil không lớn hơn lợi ích tiềm năng. Nó không có vai trò trong độc tính của nhiều loại thuốc và chỉ nên được sử dụng sau khi tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa về chất độc y tế.
Việc sử dụng trái phép các loại thuốc benzodiazepin kết hợp với opioid ngày càng gia tăng, dẫn đến độc tính hiệp đồng và tăng tỷ lệ tử vong. Do đó, việc nâng cao nhận thức của các nhà cung cấp, giáo dục bệnh nhân và sự tham gia của cộng đồng về các mối nguy hiểm liên quan đến thuốc benzodiazepin bất hợp pháp là rất quan trọng

Liều dùng

Clonazepam có sẵn dưới dạng viên nén giải phóng tức thời 0,5 mg, 1 mg, 2 mg và viên nén phân hủy qua đường uống (ODT) với cường độ 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg và 2 mg. Thuốc có thể được dùng một lần trước khi đi ngủ để giảm thiểu tình trạng buồn ngủ. Bệnh nhân nên uống viên ODT với nước bằng cách nuốt ngay sau khi lấy ra khỏi gói.

Điều trị các cơn động kinh vắng ý thức, Petit Mal Variant (hội chứng Lennox-Gastaut), và các cơn động kinh bất động và giật cơ (myoclonia)
- Người lớn và thanh thiếu niên (cân nặng > 30 kg): Nên bắt đầu điều trị với viên 0,5 mg uống ba lần mỗi ngày. Có thể tăng liều từ 0,5 đến 1 mg mỗi ba ngày cho đến khi cơn động kinh được kiểm soát. Liều tối đa hàng ngày không được vượt quá 20 mg.
- Người cao tuổi: Liều lượng như người lớn. Tuy nhiên, họ yêu cầu liều lượng ban đầu thấp hơn vì bệnh nhân cao tuổi có thể nhạy cảm hơn với tác dụng của thuốc benzodiazepin.
- Bệnh nhi (cân nặng < 30 kg): Ban đầu, đối với bệnh nhi, nên dùng 0,01 đến 0,03 mg/kg/ngày qua đường uống (không vượt quá 0,05 mg/kg/ngày) chia thành hai hoặc ba liều. Liều tối đa ở nhóm đối tượng này không được vượt quá 0,1 đến 0,2 mg/kg chia làm 3 lần.
Điều trị rối loạn hoảng sợ: Điều trị nên bắt đầu với liều 0,25 mg, uống hai lần một ngày trong ba ngày, sau đó nên tăng liều lên viên 0,5 mg hai lần mỗi ngày. Liều tối đa hàng ngày không được vượt quá 1 đến 4 mg.
Điều trị rối loạn hành vi giấc ngủ REM: Liều khuyến cáo của AASM là 0,25 mg đến 2 mg clonazepam 30 phút trước khi đi ngủ

Những cân nhắc khi mang thai: Clonazepam trước đây là thuốc dành cho bà bầu loại D của FDA. Nó có liên quan đến một số dị tật ở mặt và tim của thai nhi. Tuy nhiên, dữ liệu là không rõ ràng. Việc sử dụng clonazepam vào cuối thai kỳ có thể dẫn đến hội chứng mềm nhũn ở trẻ sơ sinh hoặc các triệu chứng cai thuốc nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh, bao gồm hạ huyết áp, tím tái, ngưng thở và suy giảm phản ứng trao đổi chất khi bị stress lạnh. Clonazepam chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích lâm sàng vượt trội hơn những nguy cơ lâm sàng đối với thai nhi
Lưu ý khi cho con bú: Clonazepam được bài tiết vào sữa mẹ, mặc dù với lượng không đáng kể. Nhưng đối với trẻ sơ sinh non tháng hoặc những trẻ bị phơi nhiễm trong thời kỳ mang thai, nó có thể gây ra vấn đề vì con đường chuyển hóa chất này thường bị suy giảm ở trẻ sơ sinh. Do đó, những trẻ sơ sinh như vậy cần được theo dõi sự phát triển của các triệu chứng và lý tưởng nhất là bệnh nhân nên được khuyên không nên sử dụng clonazepam nếu đang cho con bú.
Suy gan và/hoặc suy thận: Không có thông tin điều chỉnh liều lượng được đưa ra trên nhãn của nhà sản xuất; sử dụng nó một cách thận trọng. Clonazepam được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua thận; mức độ của nó đòi hỏi phải theo dõi ở bệnh nhân suy gan hoặc thận vì nó có thể dẫn đến tích tụ thuốc độc hại trong cơ thể ở cả hai tình trạng. Clonazepam chống chỉ định trong bệnh gan nặng.
Người cao tuổi: Theo Hiệp hội Lão khoa Hoa Kỳ (Tiêu chí Bia AGS), các loại thuốc benzodiazepin (bao gồm clonazepam) Tiêu chí Bia AGS được công nhận là Thuốc có khả năng không phù hợp (PIM). Các thuốc benzodiazepin có thể gây rối loạn chức năng nhận thức, mê sảng, té ngã và gãy xương ở người lớn tuổi. Tuy nhiên, việc sử dụng có thể được biện minh cho các rối loạn co giật và rối loạn lo âu tổng quát nghiêm trọng.

Tương tác với thuốc khác

Việc sử dụng đồng thời các thuốc benzodiazepin và opioid có thể dẫn đến an thần, suy hô hấp, hôn mê và tử vong. Tránh kết hợp.
Việc sử dụng clonazepam cùng với kratom có thể dẫn đến tăng trầm cảm thần kinh trung ương và tử vong. Tránh kết hợp
Sử dụng đồng thời clonazepam với thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc ngủ, thuốc chống động kinh và thuốc kháng histamine dẫn đến tăng tác dụng an thần do tác dụng hiệp đồng dược lực học. Theo dõi liệu pháp.
Dùng đồng thời clonazepam với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 như carbamazepine, phenobarbital, phenytoin và primidone có thể làm giảm nồng độ clonazepam.
Dùng đồng thời clonazepam với các thuốc ức chế CYP3A4 như clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nirmatrelvir/ritonavir, telithromycin và voriconazole có thể làm tăng nồng độ clonazepam trong huyết thanh.

Lưu ý khi sử dụng

Trong khi sử dụng clonazepam, cần phải có một số biện pháp phòng ngừa và theo dõi. Người lớn tuổi và trẻ em đặc biệt dễ bị tác dụng phụ của clonazepam do chức năng gan bị suy yếu hoặc chưa trưởng thành.
Công thức máu toàn bộ, chức năng thận và gan: Clonazepam được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua thận; mức độ của nó đòi hỏi phải theo dõi tình trạng suy gan hoặc thận vì nó có thể dẫn đến tích tụ thuốc độc hại trong cơ thể ở cả hai tình trạng. Nó cũng hiếm khi gây giảm tiểu cầu, vì vậy cần theo dõi nồng độ tiểu cầu.
Cơn động kinh trở nên trầm trọng hơn: Clonazepam có thể gây ra cơn động kinh trầm trọng hơn ở những người mắc nhiều loại rối loạn co giật. Trong những trường hợp như vậy, liều lượng của nó đòi hỏi phải điều chỉnh hoặc tăng liều
Ngừng đột ngột và dung nạp: Nên tránh ngừng clonazepam đột ngột, đặc biệt ở những bệnh nhân đang điều trị lâu dài, liều cao để điều trị rối loạn co giật hoặc các tình trạng khác, vì nó có thể dẫn đến tình trạng động kinh và các triệu chứng cai thuốc. Các triệu chứng cai thuốc bao gồm lo lắng, khó chịu, mất ngủ, run, nhức đầu, trầm cảm, đổ mồ hôi, lú lẫn, ảo giác và co giật. Sử dụng lâu dài cũng dẫn đến tăng khả năng dung nạp, đặc biệt là các đặc tính chống co giật của nó, có thể gây ra cơn động kinh.
Hô hấp suy thoái: Bệnh nhân có chức năng hô hấp bị tổn thương, chẳng hạn như hen suyễn, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn, v.v., nên hết sức thận trọng khi dùng clonazepam. Clonazepam làm tăng đáng kể nguy cơ suy hô hấp. Thuốc cũng gây tăng tiết nước bọt, có thể làm nặng thêm tình trạng bệnh nhân gặp khó khăn trong việc xử lý dịch tiết.
Suy giảm nhận thức và hiệu suất vận động: Do có khả năng gây ức chế thần kinh trung ương, clonazepam có thể làm giảm khả năng phán đoán, suy nghĩ và kỹ năng vận động. Bệnh nhân nên được khuyên không nên sử dụng máy móc hạng nặng, lái xe hoặc bất kỳ hoạt động nào khác đòi hỏi kỹ năng vận động cao hơn. Nó nên được kê đơn cẩn thận ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn thần kinh cơ như bệnh Parkinson hoặc bệnh nhược cơ, vì nó có thể làm trầm trọng thêm tình trạng của họ. Cần thận trọng khi kê đơn thuốc này cho bệnh nhân cao tuổi vì nó làm tăng đáng kể nguy cơ té ngã do khả năng kiểm soát vận động kém.
Hành vi tự sát: Clonazepam có liên quan đến việc tăng nguy cơ trầm cảm, hành vi tự tử và suy nghĩ. Vì vậy, bệnh nhân và người chăm sóc họ nên được cảnh báo để tìm kiếm bất kỳ triệu chứng nào làm trầm trọng thêm tình trạng trầm cảm, thay đổi tâm trạng hoặc hành vi hoặc ý tưởng tự tử.
Sử dụng rượu: Bệnh nhân nên được khuyên không nên sử dụng đồng thời clonazepam và rượu vì cả hai đều là thuốc ức chế thần kinh trung ương. Tác dụng tích lũy của chúng có thể dẫn đến an thần, suy hô hấp nghiêm trọng, huyết áp thấp và tử vong.
Giám sát việc sử dụng sai/lạm dụng: Clonazepam là thuốc tiêm tĩnh mạch theo lịch DEA. Chương trình giám sát thuốc theo toa (PDMP) có thể xác định khả năng lạm dụng

Một vài nghiên cứu về Clonazepam

Hiệu quả và an toàn của Clonazepam ở bệnh nhân rối loạn lo âu dùng thuốc chống trầm cảm mới hơn: Một nghiên cứu tự nhiên đa trung tâm

The Efficacy and Safety of Clonazepam in Patients with Anxiety Disorder Taking Newer Antidepressants: A Multicenter Naturalistic Study

Nghiên cứu được tiến hành để so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của clonazepam với các thuốc benzodiazepin khác ở bệnh nhân rối loạn lo âu. Nghiên cứu tiến hành trên 180 bệnh nhân chẩn đoán rối loạn lo âu cho thấy không có sự khác biệt giữa ba nhóm dùng thuốc benzodiazepine. Sau sáu tuần điều trị, tất cả các nhóm dùng thuốc benzodiazepine đều cho thấy sự cải thiện đáng kể về triệu chứng lo lắng. Nghiên cứu hiện tại cho thấy clonazepam có hiệu quả tương đương với các thuốc benzodiazepin khác trong điều trị các chứng rối loạn lo âu khác nhau.