Clomipramin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clomipramine

Tên danh pháp theo IUPAC

3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AA – Các thuốc ức chế tái hấp thu Monoamin không chọn lọc

N06AA04 – Clomipramine

Mã UNII

NUV44L116D

Mã CAS

303-49-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H23ClN2

Phân tử lượng

314.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Clomipramine là một dibenzoazepine, có cấu trúc 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine. Trong đó, clo được thế ở vị trí 3 và hydro gắn với nitơ được thay thế bằng nhóm 3 – (dimethylamino) propyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 6.5 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 191.5 – 192°C

Điểm sôi: 160 – 170°C

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1485,5 cm-1

Độ tan trong nước: 0.294 mg/L

Hằng số phân ly pKa: 9.2

Chu kì bán hủy: 19 – 37 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 96 – 98%

Cảm quan

Clomipramine có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước, methanol và metylen clorua. Thực tế không tan trong benzen và ete etylic.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg, 25 mg, 75 mg.

Viên nang: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Clomipramine nên được bảo quản trong lọ kín, ở nhiệt độ dưới 30°C và tránh nơi ẩm thấp.

Nguồn gốc

Clomipramine được Geigy – nhà sinh vật học người Thụy Sĩ phát triển dưới dạng dẫn xuất clo hóa của Imipramine và được cấp bằng sáng chế vào năm 1963. Thuốc lần đầu tiên được chấp thuận sử dụng trong y tế ở Châu Âu để điều trị trầm cảm (OCD) vào năm 1970, và là thuốc TCA (thuốc chống trầm cảm ba vòng) cuối cùng được bán trên thị trường.

Đến năm 1989, clomipramine được chấp thuận tại Hoa Kỳ và có mặt trên thị trường vào năm 1990. Theo đó, clomipramine là TCA duy nhất đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị OCD và được FDA chấp thuận cho chỉ định này. Trong khi đó, các TCA khác đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng, có thể là do hoạt động serotonergic không đủ.

Trước khi các SSRI ra đời, clomipramine vẫn là “tiêu chuẩn vàng” để điều trị OCD trong nhiều năm. Tuy nhiên sau đó, phần lớn đã bị thay thế do khả năng dung nạp và độ an toàn được cải thiện hơn đáng kể ở các SSRI.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clomipramine là một chất ức chế tái hấp thu serotonin (SRI) mạnh, nhưng không hoàn toàn chọn lọc, vì chất chuyển hóa chính có hoạt tính là desmethyclomipramine hoạt động như một chất ức chế tái hấp thu noradrenaline.

Cơ chế chống trầm cảm chính xác của clomipramine chưa được hiểu rõ, nó được cho là do sự gia tăng tổng thể dẫn truyền thần kinh hệ serotonergic. Theo đó, clomipramine phong bế tái nhập serotonin và desmethylclomipramin phong bế tái nhập noradrenalin ở các màng tế bào thần kinh trước synap, dẫn đến tăng tác dụng của serotonin và noradrenalin.

Hơn nữa, clomipramine và desmethylclomipramin theo thời gian sẽ làm thay đổi tính nhạy cảm của các thụ thể với các monoamin, được cho là có liên quan đến tác dụng chống trầm cảm của thuốc. Điều này giải thích tại sao tác dụng của thuốc chậm xuất hiện và người ta cho rằng đây là cơ chế tác dụng chính của các thuốc chống trầm cảm khi dùng dài ngày.

Ở những người không trầm cảm, clomipramine không ảnh hưởng đến tâm trạng hoặc kích thích, nhưng có thể gây an thần. Ngược lại ở những người trầm cảm, clomipramine có tác động tích cực đến tâm trạng.

Ngoài ra, clomipramine cũng ngăn chặn các thụ thể histamine-H1, α1-adrenergic và thụ thể muscarinic, tương ứng với tác dụng an thần, hạ huyết áp và kháng cholinergic (mờ mắt, khô miệng, táo bón, bí tiểu).

Ứng dụng trong y học

Clomipramine có một số công dụng trong y học, bao gồm trong việc điều trị:

Rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD): Là chỉ định duy nhất được FDA Hoa Kỳ dán nhãn. Các cơ quan quản lý khác (chẳng hạn như TGA của Úc và MHRA của Vương quốc Anh) cũng đã phê duyệt clomipramine cho chỉ định này.

Rối loạn trầm cảm nặng (MDD): Một dạng sử dụng ngoài nhãn hiệu phổ biến ở Mỹ, mặc dù Úc và Anh cũng chấp thuận cho chỉ định này. Một số người đã gợi ý về hiệu quả vượt trội có thể có của clomipramine so với các thuốc chống trầm cảm khác trong điều trị MDD, mặc dù tại thời điểm hiện tại, bằng chứng không đủ để chứng minh cho tuyên bố này.

Rối loạn hoảng sợ có mắc kèm chứng sợ mất trí nhớ hoặc không.

Rối loạn chuyển hóa cơ thể.

Cataplexy liên quan đến chứng ngủ rũ: Chỉ định được dán nhãn bởi TGA và MHRA cho clomipramine.

Xuất tinh sớm và hội chứng tiền kinh nguyệt.

Rối loạn giải thể nhân cách.

Đau đầu mãn tính: Gồm đau đầu kiểu căng thẳng, đau không rõ nguyên nhân và đau do nguyên nhân thần kinh khác.

Chứng tê liệt khi ngủ, có hoặc không có chứng ngủ rũ.

Đái dầm ở trẻ em: Hiệu quả có thể không được duy trì sau khi điều trị và liệu pháp cảnh báo có thể hiệu quả hơn trong cả ngắn hạn và dài hạn. Kết hợp thuốc chống trầm cảm ba vòng (chẳng hạn như clomipramine) với thuốc kháng cholinergic, có thể hiệu quả hơn để điều trị chứng đái dầm so với chỉ dùng ba vòng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, clomipramine được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng khoảng 50% do bị chuyển hóa lần đầu mạnh mẽ.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của clomipramine đạt được trong vòng 2 – 6 giờ sau khi uống một liều duy nhất 50 mg và nằm trong khoảng từ 56 ng/ mL đến 154 mg/ mL (trung bình 92 ng/ mL). Có sự khác biệt lớn giữa các cá nhân về nồng độ trong huyết tương, một phần do sự khác biệt về mặt di truyền trong chuyển hóa clomipramine.

Thông thường, nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong 1 – 2 tuần. Hút thuốc dường như làm giảm nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của clomipramine, nhưng không làm giảm chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là desmethylclomipramine.

Phân bố

Clomipramine có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 97 – 98%, chủ yếu với albumin và có thể với α1-acid glycoprotein. Chất chuyển hóa desmethylclomipramine cũng có khả liên kết với protein huyết tương khoảng 97 – 99% .

Ở người khỏe mạnh, thể tích phân bố của clomipramine khoảng 17 L/ kg (dao động từ 9 – 25 L/ kg). Thuốc có thể dễ dàng đi qua các hàng rào ưa mỡ do đó nồng độ thuốc ở các mô có ái tính mạnh với mỡ cao.

Clomipramine và chất chuyển hóa desmethylclomipramine đều có khả năng phân phối vào dịch não tủy, não và vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Clomipramine được chuyển hóa nhiều ở gan. Chất chuyển hóa có hoạt tính chính là desmethylclomipramine, được hình thành bằng cách N-demethyl hóa clomipramine qua CYP2C19, 3A4 và 1A2.

Các chất chuyển hóa khác của clomipramine bao gồm 8-hydroxyclomipramine được hình thành thông qua 8-hydroxyl hóa, 2-hydroxyclomipramine được hình thành thông qua 2-hydroxyl hóa, và clomipramine N-oxit được hình thành bởi quá trình oxy hóa N.

Desmethylclomipramine tiếp tục được chuyển hóa thành 8-hydroxydesmethylclomipramine và didesmethylclomipramine, tương ứng được hình thành bằng cách 8-hydroxyl hóa và N-demethyl hóa.

Hai chất chuyển hóa 8-Hydroxyclomipramine và 8-hydroxydesmethylclomipramine đều có hoạt tính dược lý. Tuy nhiên, sự liên quan về mặt lâm sàng của chúng vẫn chưa được biết.

Thải trừ

Sau khi uống một liều duy nhất 150 mg clomipramine, thời gian bán thải trung bình của clomipramine là 32 giờ (dao động từ 19 – 37 giờ) và của desmethylclomipramine là 69 giờ (dao động từ 54 – 77 giờ). Thời gian bán thải có thể thay đổi đáng kể với các liều khác nhau do động học bão hòa.

Khoảng 51 – 60% liều clomipramine được thải trừ qua nước tiểu và 24 – 32% được thải trừ qua phân.

Độc tính ở người

Các dấu hiệu và triệu chứng khác nhau về mức độ nghiêm trọng tùy thuộc vào các yếu tố như lượng thuốc được hấp thụ, tuổi của bệnh nhân và thời gian trôi qua kể từ khi uống thuốc.

Các biểu hiện nghiêm trọng của quá liều bao gồm rối loạn nhịp tim, co giật, hạ huyết áp nghiêm trọng và suy nhược thần kinh trung ương. Ngoài ra, những thay đổi trên điện tâm đồ là những dấu hiệu có ý nghĩa lâm sàng về độc tính của các thuốc chống trầm cảm ba vòng nói chung.

Trong các thử nghiệm lâm sàng tại Hoa Kỳ, 2 trường hợp tử vong xảy ra trong 12 trường hợp được báo cáo về quá liều cấp tính với Anafranil (clomipramine), được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các loại thuốc khác. Một trường hợp tử vong liên quan đến một bệnh nhân bị nghi ngờ uống phải liều 7000 mg. Trường hợp tử vong thứ hai liên quan đến một bệnh nhân bị nghi ngờ uống phải liều 5750 mg.

Ngoài ra, các tác dụng phụ của clomipramine bao gồm: an thần, hạ huyết áp (bao gồm hạ huyết áp tư thế), nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, thay đổi điện tâm đồ, suy tim, mờ mắt, khô miệng, táo bón, bí tiểu, suy giảm trí nhớ và mê sảng. Hơn nữa cũng có thể xuất hiện các giai đoạn hưng cảm hoặc hưng cảm trong trầm cảm lưỡng cực.

Các triệu chứng cai thuốc bao gồm rối loạn tiêu hóa, lo lắng và mất ngủ.

Tính an toàn

Ở người bệnh trầm cảm hoặc có các rối loạn tâm thần, việc sử dụng các thuốc chống trầm cảm nói chung cũng như clomipramine nói riêng có thể xảy ra nguy cơ tự sát hoặc có ý định tự sát, kể cả khi đã có những cải thiện về mặt lâm sàng.

Clomipramine có thể gây khởi phát cơn loạn thần ở bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc cơn hưng cảm ở bệnh nhân có rối loạn cảm xúc chu kỳ.

Các thuốc chống trầm cảm ba vòng nói chung có khả năng làm hạ ngưỡng co giật, do vậy cần sử dụng thận trọng đối với người bệnh bị động kinh hoặc có các yếu tố nguy cơ như người bệnh tổn thương não, người bệnh đang sử dụng các thuốc làm hạ ngưỡng co giật hoặc ngừng sử dụng các thuốc có tác dụng chống co giật (như benzodiazepin), người nghiện rượu.

Clomipramine có thể gây ngủ gà, kém tập trung nên có thể làm giảm khả năng tư duy và thể lực để vận hành máy móc hoặc thực hiện các công việc phức tạp.

Trong một số ít trường hợp, clomipramine có thể gây giảm bạch cầu hạt nên cần định kỳ xét nghiệm công thức máu, nhất là khi bệnh nhân có các biểu hiện kèm theo như sốt, viêm họng và bất kỳ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào.

Trước khi điều trị, cần kiểm tra huyết áp do các người bệnh có mức huyết áp thấp hoặc không ổn định có thể bị hạ huyết áp.

Cần đặc biệt chú ý và thận trọng ở những người bị bệnh tim, người phải điều trị nghẽn nhĩ – thất hoặc loạn nhịp.

Người bệnh sử dụng clomipramine có nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh, đặc biệt khi sử dụng liều cao hoặc có nồng độ huyết tương của thuốc cao hơn ngưỡng điều trị, hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế tái nhập serotonin chọn lọc (SSRI). Hạ kali máu là một yếu tố nguy cơ của ADR này, do vậy cần điều trị hạ kali máu trước khi bắt đầu điều trị với clomipramine.

Hội chứng serotonin có thể xảy ra khi sử dụng kết hợp clomipramine với các thuốc có vị trí tác dụng trên hệ serotoninergic như SSRI, SNaRI, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, lithi.

Các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra khi ngừng dần dần hoặc đột ngột các thuốc chống trầm cảm ba vòng, bao gồm: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, mất ngủ, nhức đầu, hồi hộp, lo lắng, chóng mặt và tình trạng tâm thần ngày càng trầm trọng hơn.

Sử dụng clomipramine trong thời kỳ mang thai có liên quan đến dị tật tim bẩm sinh ở trẻ sơ sinh. Đồng thời, nó cũng liên quan đến các triệu chứng cai thuốc có thể đảo ngược. Do đó clomipramine không được khuyến cáo ở phụ nữ mang thai. Hơn nữa, clomipramine cũng được phân phối trong sữa mẹ nên cần ngừng cho con bú khi điều trị bằng clomipramine hoặc ngừng điều trị clomipramine trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

 

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Các thuốc tác động trên hệ serotonergic (SSRI, SNaRI, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, lithi)	Sử dụng kết hợp clomipramine với các thuốc có vị trí tác động trên hệ serotonergic có thể gây ra hội chứng serotonine do sự kích thích quá mức của các thụ thể serotonine.	Moderate
Các thuốc ức chế TKTW (rượu, barbiturates, benzodiazepines, các thuốc gây mê toàn thân)	Clomipramine có thể làm tăng tác dụng dược lý của rượu cũng như các thuốc ức chế thần kinh trung ương do các tác dụng hiệp đồng trên hệ thống này.	Moderate
Các thuốc an thần kinh	Sử dụng kết hợp clomipramine với các thuốc an thần kinh có thể làm tăng nồng độ của một hoặc cả hai thuốc, dẫn đến tăng nguy cơ xảy ra tác dụng phụ. Cơ chế được đề xuất là do các thuốc cùng được chuyển hóa qua CYP450 2D6. Ngoài ra, sự phối hợp với thioridazin có thể gây loạn nhịp nghiêm trọng.	Major
Các thuốc chống đông	Sử dụng kết hợp clomipramine với các thuốc chống đông có thể làm tăng tác dụng chống đông máu của coumarine. Cơ chế được đề xuất là clomipramine làm giảm chuyển hóa của các thuốc chống đông ở gan.	Moderate
Các thuốc kháng cholinergic (các phenothiazin, kháng histamin, atropin, biperiden)	Sử dụng kết hợp clomipramine với các thuốc kháng cholinergic có thể làm tăng tác dụng của các thuốc do cơ chế hiệp đồng kháng cholinergic.	Moderate
Các thuốc chẹn tế bào thần kinh hệ adrenalin (guanethidine, betanidin, reserpine, clonidine và alpha-methyldopa)	Clomipramine có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của các thuốc chẹn hệ adrenalin do cơ chế đối kháng.	Moderate
Các thuốc giống giao cảm (phenylephrine, phenylpropanolamine)	Clomipramine có thể làm tăng tác dụng trên tim mạch của các thuốc giống giao cảm. Cơ chế được đề xuất là do clomipramine ức chế sự tái hấp thu norepinephrine trong các tế bào thần kinh adrenergic, dẫn đến tăng kích thích các thụ thể adrenergic.	Major
Các thuốc chống loạn nhịp kiểu quinidine	Các thuốc chống loạn nhịp kiểu quinidine có thể ức chế isoenzyme chuyển hóa của clomipramine (CYP450 2D6) làm tăng nồng độ của thuốc trong máu, dẫn đến tăng tác dụng và độc tính.	Moderate
Các thuốc cảm ứng enzyme gan (barbiturates, carbamazepine, phenytoin, nicotine, các thuốc tránh thai đường uống)	Các thuốc cảm ứng enzyme gan có thể làm giảm tác dụng điều trị của clomipramine do cảm ứng các isoenzyme chuyển hóa, dẫn đến giảm nồng độ trong huyết tương của clomipramine.	Moderate
Các thuốc lợi tiểu	Các thuốc lợi tiểu có thể làm giảm kali huyết, tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh. Do đó việc kết hợp với clomipramine có thể làm tăng các nguy cơ này.	Minor

 

Một vài nghiên cứu của Clomipramine trong Y học

Hiệu quả và khả năng dung nạp của các chất ức chế vận chuyển serotonin trong rối loạn ám ảnh cưỡng chế. Một phân tích tổng hợp

Cơ sở: Các câu hỏi đã được đặt ra liên quan đến hiệu quả tương đối và khả năng dung nạp của các chất ức chế vận chuyển serotonin khác nhau trong điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng chế. Các nhà nghiên cứu đã so sánh kết quả từ bốn thử nghiệm lớn có đối chứng giả dược đa trung tâm về chất ức chế vận chuyển serotonin như clomipramine hydrochloride (N = 520), fluoxetine hydrochloride (N = 355), fluvoxamine maleate (N = 320) và sertraline hydrochloride (N = 325) cho điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng chế.

Phương pháp: Kích thước tác dụng được tính bằng cách trừ thay đổi trung bình của việc điều trị bằng thuốc ở điểm cuối với thay đổi trung bình của giả dược ở điểm cuối và chia cho độ lệch chuẩn thay đổi tổng hợp ở điểm cuối. Một thử nghiệm về sự khác biệt tổng thể giữa các kích thước hiệu ứng đã được tiến hành, sau đó là tất cả các so sánh theo cặp có thể có. Thang điểm Bắt buộc Ám ảnh Yale-Brown là thước đo kết quả chính cho cả bốn nghiên cứu.

Kết quả: Tất cả bốn tác nhân đều hiệu quả hơn đáng kể so với giả dược, với clomipramine hiệu quả hơn đáng kể so với ba phương pháp điều trị còn lại, không khác nhau về kích thước tác dụng. Một tỷ lệ lớn hơn đáng kể bệnh nhân được điều trị bằng clomipramine được đánh giá là cải thiện nhiều hoặc rất nhiều so với bệnh nhân được điều trị bằng fluoxetine, fluvoxamine hoặc sertraline.

Kết luận: Mặc dù kết quả của phân tích tổng hợp này ủng hộ tính ưu việt của clomipramine, so sánh đối đầu, mù đôi của các hợp chất này sẽ là thử nghiệm tốt nhất về hiệu quả so sánh và khả năng dung nạp.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Clomipramine, truy cập ngày 14 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Greist, J. H., Jefferson, J. W., Kobak, K. A., Katzelnick, D. J., & Serlin, R. C. (1995). Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder. A meta-analysis. Archives of general psychiatry, 52(1), 53–60. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1995.03950130053006
3. 3. Pubchem, Clomipramine, truy cập ngày 14 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội