Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clomiphene

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[4-[(Z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-N,N-diethylethanamine

Nhóm thuốc

Clomiphene là gì? Thuốc kích thích rụng trứng, tổng hợp

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03G – Gonadotropin và các chất kích thích rụng trứng khác

G03GB – Thuốc kích thích rụng trứng, tổng hợp

G03GB02 – Clomifene

Mã UNII

1HRS458QU2

Mã CAS

15690-55-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H28ClNO

Phân tử lượng

406,0 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt cực tôpô: 12,5

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Clomifene là một dẫn xuất triphenylethylene. Nó là hỗn hợp của hai đồng phân hình học, dạng cis enclomifene ((E) -clomifene) và dạng trans zuclomifene ((Z) -clomifene). Hai chất đồng phân này góp phần tạo nên đặc tính hỗn hợp estrogen và kháng estrogen của clomifene. Tỷ lệ điển hình của các đồng phân này sau khi tổng hợp là 38% zuclomiphene và 62% enclomiphene. Dược điển Hoa Kỳ quy định rằng các chế phẩm clomifene phải chứa từ 30% đến 50% zuclomiphene

Dạng bào chế

Viên nén: Clomiphene 50mg cho nữ,…

Viên nén bao phim: thuốc Clomiphene citrate 50mg cho nam,…

Nguồn gốc

Một nhóm tại Công ty Hóa chất William S. Merrell do Frank Palopoli lãnh đạo đã tổng hợp clomifene vào năm 1956; sau khi hoạt động sinh học của nó được xác nhận, bằng sáng chế đã được nộp và cấp vào tháng 11 năm 1959. Các nhà khoa học tại Merrell trước đây đã tổng hợp được chlorotrianisene và ethamoxytriphetol. Clomifene đã được nghiên cứu trong điều trị ung thư vú tiến triển trong giai đoạn 1964 đến 1974 và được phát hiện là có hiệu quả nhưng đã bị bỏ rơi do lo ngại về bệnh desmosterolosis khi sử dụng kéo dài. Việc sử dụng ngắn hạn (ví dụ vài ngày đến vài tháng) không gây ra mối lo ngại tương tự và clomifene tiếp tục được nghiên cứu cho các chỉ định khác.

Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện theo Ứng dụng Thuốc Mới Nghiên cứu ; clomifene là loại thuốc thứ ba mà IND đã được nộp theo Bản sửa đổi Kefauver Harris năm 1962 đối với Đạo luật Thực phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm Liên bang đã được thông qua để ứng phó với thảm kịch thalidomide. Nó đã được phê duyệt để tiếp thị vào năm 1967 dưới tên thương hiệu Clomid. Nó lần đầu tiên được sử dụng để điều trị các trường hợp thiểu kinh nhưng đã được mở rộng để bao gồm điều trị không rụng trứng khi phụ nữ đang điều trị có tỷ lệ mang thai cao hơn dự kiến.

Loại thuốc này được nhiều người coi là một cuộc cách mạng trong điều trị vô sinh nữ, sự khởi đầu của kỷ nguyên hiện đại của công nghệ hỗ trợ sinh sản và sự khởi đầu của điều mà theo lời của Eli Y. Adashi, là “sự khởi đầu của đa số Hoa Kỳ”. đại dịch sinh sản”.

Công ty được Dow Chemical mua lại vào năm 1980, và vào năm 1989, Dow Chemical mua lại 67% tiền lãi của Marion Laboratories, công ty được đổi tên thành Marion Merrell Dow. Năm 1995, Hoechst AG mua lại công ty kinh doanh dược phẩm của Marion Merrell Dow. Hoechst lần lượt trở thành một phần của Aventis vào năm 1999 và sau đó là một phần của Sanofi. Nó trở thành loại thuốc được kê đơn rộng rãi nhất để kích thích rụng trứng nhằm đảo ngược quá trình không rụng trứng hoặc thiểu rụng trứng

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clomiphene là thuốc gì? Clomiphene là một loại thuốc dùng để quản lý và điều trị vô sinh do không rụng trứng hoặc ít rụng trứng để kích thích rụng trứng cho những bệnh nhân mong muốn thụ thai.

Clomiphene citrate cơ chế như sau: Clomiphene là một bộ điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM). Nó liên kết với các thụ thể estrogen một cách có chọn lọc ở vùng dưới đồi, buồng trứng, nội mạc tử cung, cổ tử cung và tạo ra tác dụng chống estrogen, estrogen. Nó cũng ức chế phản hồi tiêu cực estrogen qua cơ chế hoạt động như một chất chủ vận một phần estrogen ở vùng dưới đồi, do đó làm tăng gonadotropin. Nó làm tăng sự tiết hormone luteinizing cũng như hormone kích thích nang trứng, do đó làm tăng sản xuất nồng độ testosterone trong huyết thanh. Nó cũng được sử dụng như một chất bổ trợ để làm giảm sự ức chế tuyến yên.

Dược động học

Hấp thu

Clomifene sản xuất N -desmethylclomifene, clomifenoxide (clomifene N -oxide), 4-hydroxyclomifene và 4-hydroxy- N -desmethylclomifene dưới dạng chất chuyển hóa. Clomifene là một tiền chất quan trọng nhất của 4-hydroxyclomifene và 4-hydroxy- N -desmethylclomifene, là những chất chuyển hóa hoạt động mạnh nhất của nó. Trong một nghiên cứu, nồng độ cao nhất sau khi dùng một liều clomifene 50 mg duy nhất là 20,37nmol/L đối với clomifene, 0,95nmol/L đối với 4-hydroxyclomifene và 1,15nmol/L đối với 4-hydroxy- N – desmethylclomifene.

Clomiphene thuốc bắt đầu tác dụng từ 5 đến 10 ngày sau đợt điều trị và thời gian bán hủy thải trừ khoảng 4 – 7 ngày. Trong một nghiên cứu, sau một liều clomifene 50 mg duy nhất, thời gian bán hủy của clomifene là 128 giờ (5,3 ngày), của 4-hydroxyclomifene là 13 giờ và của 4-hydroxy- N -desmethylclomifene đã 15 giờ. Các cá nhân có alen CYP2D6*10 cho thấy thời gian bán hủy dài hơn đối với 4-hydroxyclomifene và 4-hydroxy- N -desmethylclomifene. Chủ yếu là do sự khác biệt về di truyền CYP2D6, nồng độ ở trạng thái ổn định và phản ứng của từng cá nhân với clomifene rất khác nhau.

Hầu hết quá trình chuyển hóa clomifene xảy ra ở gan, nơi nó trải qua quá trình tuần hoàn gan ruột. Clomifene và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua phân (42%), và sự bài tiết có thể xảy ra đến 6 tuần sau khi ngừng thuốc

Ứng dụng trong y học

• Clomiphene, còn được gọi là clomiphene citrate, một chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM), là một loại thuốc được FDA phê chuẩn để điều trị vô sinh do không rụng trứng hoặc ít rụng trứng để gây rụng trứng cho bệnh nhân muốn thụ thai. Theo các nghiên cứu, việc sử dụng clomiphene để gây mang thai dẫn đến tỷ lệ sinh sống trong 6 tháng là 20% đến 40%. Nó có thể được sử dụng một mình hoặc với một chất bổ trợ, chẳng hạn như liệu pháp châm cứu bằng kim bay (châm cứu). Những bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ clomiphene citrate là những bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và các nguyên nhân gây vô sinh khác như vô kinh sau uống thuốc tránh thai, vô kinh thứ phát, vô kinh do tâm lý, hội chứng vô kinh-tiết sữa. Hơn nữa, bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng clomiphene không được bị u nang buồng trứng, chảy máu âm đạo hoặc suy gan.
• Nó cũng thường được nam giới sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị cả vô sinh nam và suy sinh dục thứ phát vì khả năng làm tăng nồng độ testosterone trong huyết thanh. Clomiphene citrate cũng bị các vận động viên khỏe mạnh lạm dụng vì mục đích nâng cao hiệu suất vì nó làm tăng nồng độ testosterone và gonadotropin trong huyết thanh. Các nghiên cứu đã tìm thấy clomiphene citrate có hiệu quả trong điều trị và ngăn ngừa các cơn đau đầu dạng thần kinh đơn phương kéo dài trong thời gian ngắn (SUNCT), một dạng phụ của chứng đau đầu thần kinh sinh ba tự động (TAC). Nó chưa được FDA chấp thuận để điều trị SUNCT. Tuy nhiên, một nghiên cứu trường hợp về một bệnh nhân 65 tuổi bị đau đầu thường xuyên trong nhiều năm và khó điều trị cuối cùng đã được chẩn đoán mắc hội chứng SUNCT. Bác sĩ của bệnh nhân bắt đầu cho bệnh nhân dùng 50 mg clomiphene mỗi ngày trong hai tuần. Bốn ngày sau khi bắt đầu điều trị, tần suất đau đầu của ông giảm đi nhưng cơn đau không giảm hẳn. Liều được tăng lên 75 mg mỗi ngày và sau ngày thứ 5, bệnh nhân không còn đau nữa. Sau 1,5 tháng dùng liều đó và thấy sức khỏe tốt, bệnh nhân bị tái phát nhẹ.

Tác dụng phụ

• Một số tác dụng phụ được báo cáo từ việc sử dụng clomiphene là nhức đầu, chóng mặt, làm trầm trọng thêm các bệnh tâm thần, chứng vú to ở phụ nữ, khối u tinh hoàn, đỏ bừng vận mạch, rối loạn tiêu hóa và đau ngực.
• Các phản ứng phụ thường gặp khác là buồn nôn, nôn, phì đại buồng trứng, mờ mắt, ám điểm nhấp nháy, chảy máu tử cung bất thường, đau vùng chậu và tăng triglycerid máu.
• Một số phản ứng nghiêm trọng khi sử dụng clomiphene là quá kích buồng trứng, đa thai, giảm tiểu cầu, viêm tụy, nguy cơ ung thư buồng trứng sau khi sử dụng kéo dài, tăng nguy cơ u ác tính, rối loạn thị giác nghiêm trọng và tổn thương gan.

Độc tính ở người

• Không có tác dụng độc hại nào được báo cáo sau khi sử dụng clomiphene citrate cấp tính.
• Các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều clomiphene citrate bao gồm buồn nôn, nôn, rối loạn thị giác, đỏ bừng vận mạch, ám điểm, phì đại buồng trứng, đau vùng chậu và bụng. Nó cũng gây độc cho thận sau khi sử dụng kéo dài.
• Không có thuốc giải độc khi dùng quá liều clomiphene citrate; tuy nhiên, rửa dạ dày và các thủ thuật hỗ trợ khác là cần thiết. Có một số bằng chứng được công bố về khả năng gây quái thai, chủ yếu là dị tật ống thần kinh và lỗ lệch thấp; tuy nhiên, việc điều tra bổ sung là cần thiết để cho phép sử dụng clomiphene an toàn hơn.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với clomiphene citrate hoặc các thành phần của công thức
• Thai kỳ
• Cho con bú
• Tiền sử suy gan
• Bệnh gan
• Chảy máu tử cung bất thường
• Rối loạn chức năng tuyến thượng thận
• U nang buồng trứng
• Tổn thương nội sọ
• Bệnh tuyến giáp không được kiểm soát
• Khối u tuyến yên
• Nguy cơ tăng triglycerid máu
• Ung thư nội mạc tử cung

Liều dùng

• Kích thích rụng trứng: 50 mg/ngày trong 5 ngày. Điều trị nên bắt đầu vào ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt nếu có chảy máu tự phát hoặc do gây ra. Có thể tăng liều lên 100 mg/ngày nếu bệnh nhân không rụng trứng trong chu kỳ đầu tiên (hai viên 50 mg uống một lần mỗi ngày) trong 5 ngày trong chu kỳ thứ hai.
• Bệnh nhân phải được đánh giá để loại trừ khả năng mang thai, phì đại buồng trứng hoặc hình thành u nang buồng trứng giữa mỗi chu kỳ điều trị.
• Kích thích sinh tinh trùng: Phác đồ là 25 mg mỗi ngày (nửa viên) trong 25 ngày, nghỉ trong 5 ngày. Cách dùng thay thế là viên uống 25 mg cách ngày. Phân tích tinh dịch để đánh giá mức độ và khả năng vận động của tinh trùng nên được thực hiện đều đặn. Liều có thể tăng lên 50 mg mỗi ngày trong 25 ngày, nghỉ trong 5 ngày.
• Các cơn đau đầu dạng thần kinh đơn phương kéo dài ngắn hạn (SUNCT) (sử dụng ngoài nhãn nếu SUNCT chịu lửa với các loại thuốc được khuyến nghị khác): Liều khuyến cáo ban đầu là 50mg uống mỗi ngày. Liều tối đa hàng ngày là 100mg uống mỗi ngày cho đến khi bệnh nhân hết đau. Tiếp tục trong vài tháng cho đến khi bệnh nhân hết chu kỳ kinh, lúc đó nên giảm liều clomiphene citrate.

Lưu ý khi sử dụng

• Clomiphene citrate thường được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân được chẩn đoán vô sinh do không rụng trứng hoặc ít rụng trứng để gây rụng trứng cho những bệnh nhân muốn thụ thai. Nó cũng được chỉ định để điều trị vô sinh nam để tạo ra tinh trùng. Điều trị bệnh nhân vô sinh đòi hỏi một đội ngũ chuyên gia chăm sóc sức khỏe đa chuyên môn ở nhiều lĩnh vực khác nhau. Các thủ tục như khám bệnh nhân, lên kế hoạch điều trị và giải thích kết quả đều do bác sĩ lâm sàng thực hiện, trong khi việc giải thích về phương pháp và lịch trình cũng như tư vấn về phương pháp và lịch trình, tư vấn vô sinh được thực hiện theo phương pháp tiếp cận nhóm bao gồm các bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm trong lĩnh vực điều trị. quản lý các rối loạn nội tiết và phụ khoa, nhà phôi học, y tá, cố vấn vô sinh và nhân viên y tế.
• Trước khi bắt đầu điều trị bằng clomiphene citrate, bác sĩ lâm sàng phải đánh giá bệnh nhân một cách chính xác để đảm bảo rằng bệnh nhân đáp ứng các chỉ định điều trị bằng clomiphene và không có chống chỉ định. Để đạt được mục tiêu điều trị, bác sĩ phải đảm bảo không có chất ức chế mục tiêu. Nếu có chất ức chế, cần chú ý trước khi bắt đầu điều trị bằng clomiphene citrate. Bác sĩ lâm sàng nên phác thảo trước kế hoạch điều trị với bệnh nhân và bệnh nhân cần được giáo dục về mục tiêu điều trị, cân bằng với nguy cơ tiềm ẩn. Tầm quan trọng của thời gian giao hợp trùng với thời điểm rụng trứng dự kiến phải được nhấn mạnh đối với bệnh nhân vì sự rụng trứng thường xảy ra từ 5 đến 10 ngày sau một chu kỳ điều trị bằng clomiphene.
• Nếu bệnh nhân rụng trứng trong chu kỳ đầu tiên nhưng không có thai thì việc tăng liều trong các chu kỳ tiếp theo sẽ không có lợi ích gì. Nếu sự rụng trứng không xảy ra trong chu kỳ điều trị đầu tiên thì có thể tăng liều lên 100 mg mỗi ngày trong 5 ngày. Chu kỳ điều trị thứ hai có thể bắt đầu sớm nhất là 30 ngày sau chu kỳ trước, với điều kiện là bệnh nhân âm tính với việc mang thai. Không nên tăng liều hoặc thời gian điều trị vượt quá 100 mg mỗi ngày trong 5 ngày.
• Hầu hết bệnh nhân sẽ rụng trứng thường sau chu kỳ điều trị clomiphene đầu tiên. Nếu bệnh nhân không rụng trứng sau ba chu kỳ điều trị bằng clomiphene citrate thì không nên điều trị thêm bằng clomiphene citrate. Bệnh nhân sẽ cần được đánh giá lại thêm. Nếu bệnh nhân rụng trứng ba lần nhưng không có thai thì nên ngừng điều trị. Nếu bệnh nhân không có kinh nguyệt sau khi có phản ứng rụng trứng thì hãy đánh giá lại bệnh nhân. Bệnh nhân không nên thực hiện quá sáu chu kỳ điều trị bằng clomiphene, do đó tránh được tác dụng phụ hoặc độc tính nghiêm trọng do lạm dụng clomiphene citrate.
• Phản ứng sinh hóa của clomiphene citrate có thể khác nhau. Do đó, khi điều trị cho nam giới bị suy sinh dục hoặc vô sinh, nên đánh giá nồng độ testosterone và phân tích tinh dịch trong phòng thí nghiệm đều đặn. Không cần thiết phải đánh giá mức PSA hoặc HCT vì chúng không bị ảnh hưởng khi sử dụng clomiphene citrate. Việc điều trị vô sinh ở nam giới cũng đòi hỏi một đội ngũ chăm sóc sức khỏe đa chuyên môn ở nhiều lĩnh vực khác nhau. Giáo dục bệnh nhân là điều tối quan trọng để hạn chế tác dụng phụ do sử dụng clomiphene citrate lâu dài. Điều này được thực hiện tốt nhất nhờ nỗ lực của nhóm đa chuyên môn giữa bệnh nhân và tất cả các chuyên gia chăm sóc sức khỏe (bác sĩ lâm sàng, y tá, dược sĩ) tham gia vào việc điều trị cho bệnh nhân. Cách tiếp cận đa chuyên môn này sẽ dẫn đến kết quả tốt nhất,
• Trước khi bắt đầu điều trị vô sinh bằng clomiphene, trước tiên hãy đánh giá nguyên nhân cơ bản khiến bệnh nhân không rụng trứng và đề xuất thay đổi lối sống hoặc điều trị thích hợp nguyên nhân bệnh lý.
• Bệnh nhân và bác sĩ của họ phải theo dõi phản ứng rụng trứng vì nó cho phép giao hợp hoặc thụ tinh trong tử cung vào thời điểm thích hợp; điều này sẽ hướng dẫn bất kỳ liệu pháp thay thế nào nếu quá trình rụng trứng không xảy ra.
• Bệnh nhân bị suy sinh dục vùng dưới đồi có thể cần dùng gonadotropin ngoại sinh để thay thế cho thuốc uống.
• Một bệnh nhân không thể thụ thai sau khi được kê đơn liệu pháp clomiphene có thể được kê đơn menotropin và một liều gonadotropin màng đệm ở người. Menotropin sẽ kích thích các nang buồng trứng, trong khi gonadotropin màng đệm ở người sẽ khiến hormone luteinizing tăng vọt.
• Ở những phụ nữ bị vô sinh chỉ do hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và kháng clomiphene (đặc biệt là phụ nữ béo phì), hãy thêm metformin (một chất nhạy cảm với insulin) vào phác đồ clomiphene hoặc kê đơn gonadotropin như liệu pháp dược lý bậc hai để kích thích rụng trứng.
• Kết hợp metformin với clomiphene ở phụ nữ béo phì có thể làm tăng tỷ lệ mang thai so với dùng clomiphene đơn thuần.
• Letrozole được phát hiện có tác dụng kích thích rụng trứng với tốc độ tương tự như gonadotropin ở bệnh nhân PCOS kháng clomiphene nhưng giảm nguy cơ so với gonadotropin.
• Các nghiên cứu gần đây cho thấy letrozole, một chất ức chế aromatase, là thuốc uống hiệu quả nhất so với clomiphene hoặc sự kết hợp giữa clomiphene và metformin để gây rụng trứng ở bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang.
• Kết hợp letrozole và clomiphene có liên quan đến tỷ lệ rụng trứng cao hơn so với letrozole đơn thuần ở bệnh nhân vô sinh và PCOS.
• Một liệu pháp thứ hai khác là thực hiện phẫu thuật nội soi buồng trứng để gây rụng trứng ở những phụ nữ không rụng trứng mắc PCOS và không có yếu tố sinh sản nào khác và kháng clomiphene.
• Bác sĩ lâm sàng nên theo dõi bảng lipid lúc đói của bệnh nhân lúc ban đầu và định kỳ nếu bệnh nhân có nguy cơ tăng triglycerid máu.
• Tiến hành thử thai và khám vùng chậu trước khi bắt đầu điều trị bằng clomiphene citrate và trước mỗi chu kỳ điều trị.

Nghiên cứu về Clomiphen

Clomiphene citrate dành cho nam giới bị suy sinh dục: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Nghiên cứu được tiến hành dựa trên dữ liệu EMBASE, PubMed, Cochrane được tìm kiếm vào tháng 5 năm 2021. Tổng cộng có 19 nghiên cứu, bao gồm 4 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và 15 nghiên cứu quan sát, thu được trên 1642 bệnh nhân.Thời gian điều trị và theo dõi thay đổi từ một tháng rưỡi đến 52 tháng.. Tổng testosterone tăng lên 2,6  trong quá trình điều trị bằng clomiphene citrate. Kết luận: Clomiphene citrate là liệu pháp hiệu quả giúp cải thiện cả các triệu chứng sinh hóa cũng như lâm sàng ở nam giới mắc chứng suy sinh dục.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Clomiphene, pubchem. Truy cập ngày 10/09/2023.
2. Marilyn K. Mbi Feh ; Roopma Wadhwa. Clomiphene,pubmed.com. Truy cập ngày 10/09/2023.
3. Manou Huijben , M Tycho W T Lock (2022). Clomiphene citrate for men with hypogonadism: a systematic review and meta-analysis,pubmed.com. Truy cập ngày 10/09/2023.