Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clofibrate.

Tên danh pháp theo IUPAC

ethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoat.

Nhóm thuốc

Thuốc chống rối loạn lipid máu thuộc nhóm fibrat.

Mã ATC

C10AB01

C – Hệ tim mạch.

C10 – Chất hạ lipid huyết thanh

C10A – Chất hạ cholesterol và triglyceride.

C10AB – Các fibrat.

C10AB01 – Clofibrate.

Phân loại nguy cơ phụ nữ mang thai

N

Mã UNII

HPN91K7FU3

Mã CAS

637-07-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H15ClO3

Phân tử lượng

242,699 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho gồm: 0 liên kết.

Số liên kết hydro nhận gồm: 3 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 5 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 35,5 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 16 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 188 – 199 °C.

Điểm sôi: 149 ° C ở 2,00E + 01 mmHg.

Khối lượng riêng: 242,070972053 g/mol.

Độ tan: Không hòa tan.

Hằng số phân ly pKa: -4.9

Chu kì bán hủy: khoảng từ 12 – 35 giờ.

Khả năng liên kết với protein huyết tương: Liên kết với protein cao 95 – 97%.

Dạng bào chế

Dạng viên nang: 500 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của hoạt chất

Phải bảo quản nang chứa Clofibrate lỏng trong đồ đựng đậy kín, tránh ánh sáng và để ở nhiệt độ dưới 40 °C, tốt nhất là 15 – 30 °C.

Tránh để đông lạnh loại nang chứa chất lỏng này.

Nguồn gốc

Clofibrate là một dẫn xuất của acid fibric được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu loại III và tăng triglycerid máu.

Clofibrate được cấp bằng sáng chế vào năm 1958 bởi Imperial Chemical Industries và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1963. Và bị ngừng sản xuất vào năm 2002 do xảy ra các tác dụng phụ. Trong thử nghiệm hợp tác của Tổ chức Y tế Thế giới về Phòng ngừa ban đầu bệnh tim thiếu máu cục bộ bằng cách sử dụng Clofibrate để giảm cholesterol huyết thanh đã quan sát thấy tỷ lệ tử vong vượt mức ở nhóm được điều trị bằng Clofibrate mặc dù đã hạ cholesterol thành công (47% tử vong khi điều trị bằng Clofibrate và 5% sau khi điều trị bằng Clofibrate) hơn nhóm cholesterol cao không được điều trị. Những ca tử vong này là do nhiều nguyên nhân khác nhau ngoài bệnh tim, và vẫn “không giải thích được.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Clofibrate là một loại thuốc thuộc nhóm thuốc chống tăng lipid máu. Bằng cách giảm hàm lượng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) giàu triglycerid, Clofibrate làm giảm nồng độ lipid trong huyết thanh.

Clofibrate có thể giảm cholesterol máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có chứng tăng lipoprotein máu type III do có mặt lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL); ngoài ra, nó cũng có thể tăng nhẹ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL).

Chưa có thông tin cụ thể về cơ chế tác dụng của hoạt chất. Clofibrate có thể làm ức chế giải phóng các lipoprotein ở gan (đặc biệt là VLDL), làm tăng tác dụng lipoprotein lipase và tăng bài xuất các sterol trung tính ở phân. Clofibrate có thể làm gián đoạn sinh tổng hợp cholesterol trước chặng tạo mevalonat.

Clofibrate làm giảm nồng độ triglycerid huyết thanh nhiều hơn giảm nồng độ cholesterol huyết thanh; vì vậy, thuốc không có hiệu quả cho người bệnh chỉ tăng đơn thuần cholesterol. Sử dụng Clofibrate trong chứng tăng lipoprotein máu typ II cũng hạn chế vì tác dụng thất thường trên cholesterol. Không khuyến cáo dùng rộng rãi Clofibrate trong cộng đồng để dự phòng bệnh tim thiếu máu cục bộ. Clofibrate đã được nghiên cứu sử dụng để điều trị chứng vàng da sinh lý ở trẻ sơ sinh và dự phòng vàng da ở trẻ sinh sinh non với liều đơn 50 mg/kg.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Clofibrate được chỉ định cho chứng loạn β – lipoprotein máu tiên phát (tăng lipid máu type III) không đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn. Clofibrate được sử dụng điều trị người bệnh trưởng thành có nồng độ triglycerid huyết thanh rất cao (tăng lipid máu type IV và V) có nguy cơ đau bụng và viêm tụy (đặc biệt là những người có nồng độ triglycerid huyết thanh cao trên 2000 mg/dL) mà không đáp ứng đủ với chế độ ăn và giảm uống rượu, và với người bệnh có nồng độ triglycerid huyết thanh từ 1000 – 2000 mg/dL, đã từng có tiền sử viêm tụy hoặc đau bụng tái phát điển hình của viêm tụy.

Clofibrate không có tác dụng trong việc tăng mức triglycerid máu ở chứng tăng lipid máu type I, khi đó hàm lượng chylomicron và triglycerid trong huyết tương tăng, nhưng đồng thời hàm lượng VLDL vẫn giữ nguyên. Vào những năm trước đây, Clofibrate là thuốc hạ lipid được kê đơn rộng rãi nhất. Sau khi Tổ chức Y tế Thế giới thử nghiệm và chỉ ra rằng việc sử dụng Clofibrate giảm chỉ 9% hàm lượng cholesterol, sự sử dụng của thuốc này đã giảm đáng kể, nhưng điều trị bằng thuốc này không hạ được các sự cố tim mạch mà còn làm tăng tỷ lệ tử vong trong đó có tử vong thứ phát do phải mổ cắt bỏ túi mật vì sỏi mật.

Dược động học

Hấp thu

Clofibrate hấp thu dễ và gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa nhưng chậm từ ruột. Xấp xỉ 95 – 99% liều uống Clofibrate được bài tiết vào nước tiểu ở dạng acid clofibric tự do và liên hợp. Do đó sự hấp thụ của Clofibrate hầu như hoàn toàn.

Phân bố

Khoảng 95 – 98% liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Được chuyển hóa qua gan và đường tiêu hóa. Thuốc được các enzym huyết thanh thủy phân nhanh chóng thành acid tự do là acid clofibric, vẫn còn hoạt tính của Clofibrate. Nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương khoảng 4 – 6 giờ sau khi uống một liều duy nhất 500 mg Clofibrate ở người khỏe mạnh khoảng 49 – 53 microgam/ml.

Đào thải

Clofibrate có thời gian bán thải trung bình khoảng 12-22 giờ ở người lớn khỏe mạnh, và khoảng 29-88 giờ ở người bị suy thận. Nhưng có thể thay đổi lên đến 7 giờ ở cùng một đối tượng vào những thời điểm khác nhau.

Phương pháp sản xuất

Được tổng hợp bằng cách ngưng tụ p – clorophenol với axeton và cloroform và axit kết quả được este hóa để tạo ra Clofibrate.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Chống chỉ định

Quá mẫn với Clofibrate.

Không sử dụng Clofibrate với người bị suy giảm nặng chức năng gan hoặc thận.

Xơ gan ứ mật tiên phát (dùng Clofibrate có thể làm tăng cholesterol máu vốn đã tăng ở những người bệnh này).

Thận trọng

Cho tới nay không có bằng chứng chứng minh là Clofibrate có tác dụng làm giảm tỷ lệ tử vong bệnh tim mạch, và vì có thể có những tác dụng ngoại ý nghiêm trọng nặng (ví dụ ung thư, sỏi mật) liên quan đến dùng thuốc này, nên Clofibrate chỉ được dùng cho những người bệnh đã được chọn lựa cẩn thận.

Nên thử kiểm soát lipid huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị với Clofibrate bằng chế độ ăn thích hợp, giảm cân ở người béo phì, tập thể dục, kiểm soát đái tháo đường… Trong vài tháng đầu sử dụng Clofibrate cần thường xuyên định lượng lipid huyết thanh và sau đó định lượng theo định kỳ. Phải ngừng thuốc sau 3 tháng nếu không được đáp ứng đầy đủ.

Sỏi mật có thể là một tác dụng ngoại ý trong liệu pháp Clofibrate, vì vậy phải tiến hành những thủ thuật chẩn đoán thích hợp nếu xuất hiện những dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến bệnh về mật.

Trong thời gian bệnh nhân điều trị bằng Clofibrate, phải thường xuyên định lượng transaminase huyết thanh và làm các thử nghiệm chức năng gan khác, vì có thể xuất hiện những bất thường về các thông số này. Nếu các thử nghiệm chức năng gan tăng bền vững hoặc có những dấu hiệu bất thường quá mức, thì phải ngừng thuốc. Cần sử dụng Clofibrate thận trọng ở những người bệnh có tiền sử vàng da hoặc bệnh gan.

Phải định kỳ theo dõi công thức máu toàn bộ vì đã có những báo cáo về thiếu máu và giảm bạch cầu ở người bệnh dùng Clofibrate.

Độc tính ở người

Triệu chứng

Các triệu chứng thường gặp nhất là tiêu hóa nhất thời, tiêu chảy và giảm khả năng tình dục.

Chưa có trường hợp nào được thông báo về quá liều ở người.

Trên gan

Tăng aminotransferase huyết thanh nhẹ, thoáng qua xảy ra ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân dùng Clofibrate, nhưng giá trị trên 3 lần bình thường xảy ra ở 2% hoặc ít hơn. Những bất thường này thường không có triệu chứng và thoáng qua, giải quyết ngay cả khi tiếp tục dùng Clofibrate. Hiếm có báo cáo về tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng ở bệnh nhân dùng Clofibrate. Tổn thương khởi phát thường sau 2 đến 3 tháng điều trị và hình thái tăng men huyết thanh có thể là do ứ mật hoặc tế bào gan. Các triệu chứng của viêm gan do dị ứng miễn dịch rất hiếm cũng như các tự kháng thể. Điều trị mãn tính với Clofibrate cũng có liên quan đến việc tăng tỷ lệ sỏi mật, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị bệnh gan ứ mật mãn tính (xơ gan mật nguyên phát). Khả năng xảy ra hiếm gặp có thể gây tổn thương gan rõ trên lâm sàng.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 55 loại thuốc được biết là có tương tác với Clofibrate , được phân loại là 12 tương tác chính, 35 tương tác trung bình và 8 tương tác nhỏ.

Anisindione	Clofibrate có thể làm tăng tác dụng của Anisindione và khiến bạn dễ chảy máu hơn.
Colchicine	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng nguy cơ mắc một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong, ảnh hưởng đến cơ và thận.
Desmopressin	Sử dụng Desmopressin cùng với Clofibrate có thể làm tăng nguy cơ hạ natri máu.
Ezetimibe	Kết hợp cùng nhau có thể không có lợi nếu bạn bị sỏi mật hoặc có thể dẫn đến hình thành sỏi mật.
Insulin	Sử dụng Clofibrate cùng với Insulin có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết hoặc lượng đường trong máu thấp.
Lovastatin	Bệnh cơ nặng và tiêu cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời Clofibrate và Lovastatin.
Pravastatin	Sử dụng Clofibrate cùng với Pravastatin làm tăng nguy cơ tổn thương gan và là tiêu cơ vân liên quan đến sự phân hủy mô cơ xương.
Nateglinide	Sử dụng Clofibrate cùng với Nateglinide có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết hoặc lượng đường trong máu thấp.
Sirolimus	Sirolimus có thể làm tăng mức cholesterol và triglyceride trong máu của bạn.
Warfarin	Clofibrate có thể làm tăng tác dụng của Warfarin và khiến bạn dễ chảy máu hơn.

Một vài nghiên cứu của Clofibrate trong Y học

Một đánh giá hệ thống về ảnh hưởng của Clofibrate đối với bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh.

Cơ sở: Bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh là một bệnh phổ biến gây ra nhiều biến chứng, bao gồm cả xoắn và thậm chí tử vong. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng Clofibrate như một dẫn xuất của axit isobutyric aryloxy có thể được áp dụng hiệu quả để điều trị bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh. Vì vậy, tổng quan này được thực hiện để nghiên cứu tác động và cơ chế tác dụng của Clofibrate đối với bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh.

Phương pháp: Các từ khóa như “Clofibrate” kết hợp với “Vàng da ở trẻ sơ sinh” hoặc “Tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh” hoặc “Vàng da sơ sinh” được sử dụng để tìm kiếm các ấn phẩm liên quan được lập chỉ mục trong Viện Thông tin Khoa học (ISI), Scopus, PubMed và Google Cơ sở dữ liệu Scholar. Cuối cùng, sau khi xem xét các bài nghiên cứu, 24 bài báo đã được đưa vào nghiên cứu này.

Kết quả: Kết quả cho thấy quá trình chuyển bilirubin gắn với albumin đến tế bào gan, gan được hấp thu và dự trữ qua ligandin, liên hợp ở gan qua uridine diphosphat glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), liên hợp vào mật qua MRP2 thể hiện cơ chế hoạt động chính của Clofibrate. biến nó thành liên hợp bilirubin và đào thải nó ra khỏi mật. Bên cạnh đó, Clofibrate đã được chứng minh là làm giảm mức độ Bilirubin toàn phần trong huyết thanh (TSB) ở trẻ sơ sinh ngay cả ở liều lượng 25 mg/kg mà không để lại các tác dụng phụ.

Kết luận: Kết quả của tổng quan này cho thấy Clofibrate làm giảm TSB hiệu quả khi được sử dụng ngắn hạn và thậm chí có thể có tác dụng đầy hứa hẹn ở liều 25 mg/kg ở trẻ đủ tháng. Hầu hết các nghiên cứu đã chỉ ra đặc tính này trong thời gian ngắn ở trẻ đủ tháng và không có bằng chứng về việc sử dụng lâu dài về vấn đề này.

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. Drugs.com, Interactions checker, Clofibrate, truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
3. Eghbalian, F., Hasanpour-Dehkordi, A., & Raeisi, R. (2022). The effects of clofibrate on neonatal jaundice: A systematic review. International Journal of Preventive Medicine, 13(1), 3.
4. Go.drugbank, Drugs, Clofibrate, truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
5. Pubchem, Clofibrate, truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
6. Pubmed, Clofibrate, truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.