Clobazam
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione
Nhóm thuốc
Thuốc giảm lo âu nhóm benzodiazepin
Mã ATC
N – Thuốc hệ thần kinh
N05 – Thuốc an thần
N05B – Thuốc giảm lo âu
N05BA – Các dẫn chất của Benzodiazepin
N05BA09 – Clobazam
Mã UNII
2MRO291B4U
Mã CAS
22316-47-8
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C16H13ClN2O2
Phân tử lượng
300.74 g/mol
Cấu trúc phân tử
Clobazam là 7-Chloro-1H-1,5-benzodiazepine-2,4(3H,5H)-dione trong đó hydro gắn với nitơ ở vị trí 1 được thay thế bằng một nhóm metyl, trong khi hydro gắn với nitơ khác được thay thế bằng một nhóm phenyl.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 0
Số liên kết hydro nhận: 2
Số liên kết có thể xoay: 1
Diện tích bề mặt tôpô: 40.6Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 21
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 180-182°C
Điểm sôi: 643.8±55.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: 188mg/L
Hằng số phân ly pKa: -6.7
Chu kì bán hủy: 36-42 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 80-90%
Dạng bào chế
Viên nén: 5 mg, 10 mg, 20 mg
Hỗn dịch: 2.5 mg/ml
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Clobazam cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ánh nắng trực tiếp và ẩm. Nên lưu ý hạn chế tiếp xúc với không khí, để tránh tác động tiêu cực từ độ ẩm và oxi hóa.
Nguồn gốc
Clobazam được phát hiện tại Phòng thí nghiệm nghiên cứu Maestretti ở Milan và lần đầu tiên được công bố vào năm 1969. Sau đó, Roussel Uclaf mua lại Maestretti và clobazam trở thành một phần của Sanofi. Các dạng bào chế của clobazam được bán trên thị trường với các tên thương hiệu như Frisium, Onfi và những loại khác.
Được cấp bằng sáng chế vào năm 1968, clobazam ban đầu được tiếp thị như một thuốc giải lo âu từ năm 1970 và thuốc chống co giật từ năm 1984. Mục tiêu phát triển chính của clobazam là cung cấp một giải pháp giải lo âu và chống ám ảnh hiệu quả hơn, đồng thời giảm thiểu số lượng tác dụng phụ liên quan đến benzodiazepine.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Clobazam, một dẫn xuất của nhóm thuốc benzodiazepine, có tác dụng kích thích thụ thể GABAA để tăng dẫn truyền GABAnergic, đặc biệt là dẫn truyền clorua trong tế bào thần kinh. Hiệu ứng này dẫn đến siêu phân cực tế bào thần kinh, giảm ngưỡng điện thế hoạt động và làm giảm tần số bắn của tế bào thần kinh. Nhờ vào sự ức chế hoạt động thần kinh chung trong hệ thần kinh trung ương, clobazam được sử dụng để điều trị các bệnh liên quan đến kích thích điện thế hoạt động quá mức.
Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của clobazam chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng được cho là liên quan đến việc tăng cường dẫn truyền thần kinh GABAergic thông qua liên kết với vị trí benzodiazepine trên thụ thể GABAA. Đặc biệt, clobazam có hiệu quả liên kết với tiểu đơn vị α2 và γ2 của thụ thể GABAA. Nó có ái lực lớn hơn với tiểu đơn vị α2 so với tiểu đơn vị α1 so với các dẫn xuất benzodiazepine khác. Khi clobazam liên kết với thụ thể GABAA, nó kích hoạt kênh clorua, tạo ra dòng clorua và làm tăng phân cực tế bào thần kinh.
Ứng dụng trong y học
Clobazam thuộc nhóm thuốc benzodiazepine và được sử dụng như một phương pháp giải lo âu và là liệu pháp bổ trợ trong điều trị bệnh động kinh.
Là một liệu pháp bổ trợ cho bệnh động kinh, clobazam thường được dùng cho những bệnh nhân không đạt hiệu quả từ các loại thuốc đầu tay và cả trẻ em. Hiện vẫn chưa rõ liệu clobazam có lợi ích gì hơn so với các loại thuốc chống động kinh khác đối với trẻ em mắc bệnh động kinh Rolandic hoặc các hội chứng động kinh khác. Ở trẻ em từ 6 tháng đến 3 tuổi, việc sử dụng clobazam chỉ nên thực hiện khi cần thiết.
Ngoài điều trị chứng động kinh và lo âu nghiêm trọng, clobazam cũng được phê duyệt là thuốc hỗ trợ ngắn hạn (2-4 tuần) trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần khác để kiểm soát chứng lo âu hoặc kích động.
Clobazam cũng đôi khi được sử dụng cho các trường hợp bệnh động kinh dai dẳng. Tuy nhiên, việc điều trị dự phòng lâu dài bệnh động kinh có thể gặp những hạn chế quan trọng, đặc biệt là giảm tác dụng chống động kinh do dung nạp thuốc, làm cho việc điều trị lâu dài có thể không hiệu quả. Do đó, các loại thuốc chống động kinh khác có thể được ưu tiên hơn để kiểm soát bệnh động kinh lâu dài.
Ngoài ra, thuốc benzodiazepine cũng có thể có nhược điểm, đặc biệt là khi sử dụng lâu dài, có thể gây ra các cơn co giật hồi phục khi ngừng điều trị đột ngột hoặc quá nhanh, tạo thành một phần của hội chứng cai thuốc benzodiazepine.
Clobazam đã được chấp thuận sử dụng bổ sung trong điều trị các cơn động kinh cụ thể như cơn động kinh tonic-co giật, cục bộ phức tạp và giật cơ. Nó cũng được phê duyệt để điều trị bổ trợ cho các cơn động kinh cục bộ phức tạp, như cơn động kinh giật cơ, cơn giật cơ vắng mặt, cơn động kinh cục bộ đơn giản, cơn động kinh cục bộ phức tạp và cơn động kinh co cứng, cũng như cơn động kinh vắng mặt không trạng thái. Ngoài ra, clobazam được phê duyệt để điều trị chứng lo âu.
Ở Ấn Độ, clobazam được chấp thuận sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ trong điều trị bệnh động kinh, lo âu cấp tính và mãn tính. Tại Nhật Bản, clobazam được phê duyệt để điều trị bổ sung trong bệnh động kinh kháng trị với các cơn co giật cục bộ phức tạp. Tại Vương quốc Anh, clobazam (Frisium) được phê duyệt để giảm lo âu cấp tính trong thời gian ngắn (2-4 tuần) ở những bệnh nhân không đáp ứng với các loại thuốc khác, có hoặc không có chứng mất ngủ và không kiểm soát được chứng trầm cảm lâm sàng.
Clobazam đã không được phê duyệt tại Hoa Kỳ cho đến ngày 25 tháng 10 năm 2011, khi nó được phê duyệt để điều trị bổ sung các cơn co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên.
Dược động học
Hấp thu
Clobazam được hấp thu nhanh chóng và rộng rãi sau khi uống. Thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) của viên nén clobazam nằm trong khoảng từ 0,5 đến 4 giờ sau khi dùng đơn liều hoặc đa liều. Sinh khả dụng tương đối của viên nén clobazam so với dung dịch uống là khoảng 100%.
Sau khi uống một liều hỗn dịch clobazam lúc đói, Tmax dao động từ 0,5 đến 2 giờ. Dùng viên nén clobazam cùng với thức ăn hoặc khi nghiền trong nước sốt táo không ảnh hưởng đến sự hấp thu. Chưa có nghiên cứu nào về khả dụng sinh học của hỗn dịch clobazam cùng vơis thức ăn, nhưng dường như không bị ảnh hưởng.
Phân bố
Clobazam có đặc tính ưa mỡ và phân bố nhanh khắp cơ thể. Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định là khoảng 100 L. Nó gắn kết với protein huyết tương in vitro khoảng 80-90%, và N-desmethylclobazam (norclobazam), một chất chuyển hóa có hoạt tính, gắn kết với protein huyết tương khoảng 70%.
Chuyển hóa
Clobazam được chuyển hóa rộng rãi ở gan thông qua N-demethyl hóa và hydroxyl hóa để tạo thành hai chất chuyển hóa chính, N-desmethylclobazam và 4′-hydroxyclobazam. Phản ứng N-demethylation được xúc tác chủ yếu bởi CYP3A4 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP2C19 và CYP2B6. N-desmethylclobazam là chất chuyển hóa tuần hoàn chủ yếu ở người và có hiệu lực tương đối cao so với hợp chất gốc. N-desmethylclobazam được hydroxyl hóa rộng rãi, chủ yếu bởi CYP2C19.
Thải trừ
N-desmethylclobazam và các chất chuyển hóa của nó chiếm khoảng 94% tổng số thành phần liên quan đến thuốc trong nước tiểu. Khoảng 11% liều dùng được bài tiết qua phân và khoảng 82% được bài tiết qua nước tiểu. Thời gian bán thải trung bình ước tính (t½) của clobazam là từ 36-42 giờ và của N-desmethylclobazam là từ 71-82 giờ.
Với liều từ 20 đến 40 mg/ngày, độ thanh thải đường uống của clobazam được tính là từ 1,9 đến 2,3 L/giờ. Dựa trên phân tích dược động học dân số, dược động học của clobazam là tuyến tính trong khoảng liều 10-80 mg/ngày.
Độc tính ở người
Các tác dụng phụ phổ biến của clobazam bao gồm buồn ngủ, sốt, nhiễm trùng đường hô hấp trên và thờ ơ.
Trường hợp quá liều có thể gây suy nhược thần kinh trung ương, dẫn đến tình trạng buồn ngủ đến hôn mê. Quá liều nghiêm trọng bao gồm mất điều hòa, giảm trương lực cơ, hạ huyết áp, suy hô hấp, hiếm gặp hôn mê và có thể dẫn đến tử vong.
Dùng quá liều không gây nguy hiểm đến tính mạng, trừ khi kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác (bao gồm cả rượu bia).
Tính an toàn
Sự phụ thuộc về thể chất và/hoặc tâm lý có thể xảy ra khi sử dụng clobazam. Nguy cơ phụ thuộc thường tăng lên khi liều lượng và thời gian điều trị clobazam gia tăng. Đáng chú ý, một số bệnh nhân có thể trở nên phụ thuộc về thể chất hoặc tâm lý ngay cả khi sử dụng thuốc với liều khuyến cáo trong thời gian ngắn (ví dụ, vài tuần). Nguy cơ phụ thuộc cũng cao hơn ở những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng rượu hoặc chất kích thích. Như với tất cả các thuốc thuộc nhóm benzodiazepine, sự dung nạp có thể xảy ra với tác dụng điều trị của clobazam và điều này có thể gây lo ngại khi sử dụng thuốc trong thời gian dài.
Hiện chưa có nghiên cứu đủ và có kiểm soát về clobazam ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy rằng sử dụng clobazam khi mang thai có thể gây độc tính đối với sự phát triển thai nhi, bao gồm tăng tỷ lệ dị tật thai nhi, khi phơi nhiễm clobazam và chất chuyển hóa chính của nó, N-desmethylclobazam, trong huyết tương ở mức cao hơn dự kiến ở liều điều trị cho bệnh nhân. Do đó, clobazam chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích tiềm năng cao hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
Sử dụng clobazam ở liều cao ngay trước hoặc trong khi sinh có thể gây hạ thân nhiệt, hạ huyết áp, suy hô hấp và khó uống ở trẻ sơ sinh. Ngoài ra, trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng thuốc benzodiazepine trong thời gian dài trong giai đoạn sau thai kỳ có thể phát triển phụ thuộc về thể chất và có nguy cơ mắc hội chứng cai thuốc sau sinh.
Clobazam được bài tiết qua sữa mẹ. Vì khả năng gây các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, cần xem xét cẩn trọng việc ngừng việc cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
Các nghiên cứu lâm sàng về clobazam chưa có đủ số lượng đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng khác với những đối tượng trẻ hơn hay không. Tuy nhiên, có dấu hiệu cho thấy các đối tượng cao tuổi có thể đào thải clobazam chậm hơn so với đối tượng trẻ dựa trên phân tích dược động học dân số.
Hiện chưa có đủ thông tin về chuyển hóa clobazam ở bệnh nhân suy gan nặng. Vì vậy, cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Về cơ bản, không có kinh nghiệm về clobazam ở bệnh nhân suy gan nặng.
Dược động học của clobazam đã được đánh giá ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình. Không có sự khác biệt đáng kể về mức độ tiếp xúc toàn thân (AUC và Cmax) giữa bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình và nhóm người khỏe mạnh. Do đó, không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Tuy nhiên, hiện chưa có kinh nghiệm về clobazam ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc giai đoạn cuối bệnh thận. Hiện chưa rõ liệu clobazam hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, N-desmethylclobazam, có thể thẩm thấu qua quá trình loại bỏ bằng thận hay không.
Tương tác với thuốc khác
Khi sử dụng clobazam, cần thận trọng đặc biệt khi kết hợp với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, vì điều này có thể tăng tác động ức chế trung ương của thuốc.
Nếu dùng clobazam chung với các thuốc chống co giật khác như phenytoin và axit valproic, cần xác định liều clobazam dựa trên kết quả điện não đồ và kiểm tra nồng độ các thuốc chống co giật khác.
Cần cẩn trọng khi sử dụng clobazam đồng thời với các loại thuốc giảm đau gây nghiện, vì điều này có thể làm tăng sự khoái cảm và nguy cơ lệ thuộc tâm lý.
Clobazam có thể tăng tác dụng của các thuốc giãn cơ, thuốc giảm đau và nitrite oxid.
Khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP2C19 mạnh như fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine hoặc trung bình như omeprazole, có thể cần điều chỉnh liều lượng của clobazam.
Clobazam là một chất ức chế CYP2D6 yếu nên có thể cần điều chỉnh liều lượng của các loại thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 như dextromethorphan, pimozide, paroxetine, nebivolol.
Khi điều trị đồng thời với các thuốc ức chế cytochrom P-450 như cimetidine, có thể tăng cường và kéo dài tác dụng của clobazam. Cần thận trọng và điều chỉnh liều lượng trong trường hợp này.
Lưu ý khi sử dụng Clobazam
Khi sử dụng clobazam, cần cảnh báo bệnh nhân và người chăm sóc về việc không dùng đồng thời với rượu hoặc các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, để tránh tăng tác động ức chế trung ương.
Triệu chứng cai nghiện có thể xảy ra sau khi ngưng sử dụng clobazam, đặc biệt khi dùng quá liều hoặc dùng lâu dài. Việc giảm liều cần được thực hiện dần dần để tránh cơn động kinh, trạng thái động kinh và triệu chứng cai nghiện.
Các phản ứng da liễu nghiêm trọng và hiếm khi đe dọa tính mạng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) đã được báo cáo ở bệnh nhân nhỏ tuổi và người lớn dùng clobazam trong quá trình điều trị và sau đó bắt đầu lại.
Cần lưu ý về nguy cơ tự tử hoặc hành vi tự tử gia tăng trong số những bệnh nhân sử dụng clobazam hoặc các loại thuốc chống co giật khác.
Clobazam có khả năng gây yếu cơ, do đó nên hạn chế sử dụng ở bệnh nhân nhược cơ và theo dõi đặc biệt khi sử dụng cho những người mắc hội chứng não thực thể.
Đối với bệnh nhân cao tuổi và suy nhược, việc sử dụng clobazam nên được tiến hành cẩn trọng và bắt đầu với liều thấp, sau đó tăng dần để tránh quá liều và những phản ứng bất lợi.
Sau khi sử dụng benzodiazepine kéo dài, có thể xuất hiện hiệu ứng suy giảm ý thức, đôi khi kết hợp với rối loạn hô hấp, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi.
Clobazam và các thuốc benzodiazepine khác có thể tăng vấn đề về hành vi/gây hấn ở bệnh nhân mắc hội chứng Lennox-Gastaut, một bệnh não động kinh đặc biệt khó chữa được. Cần thận trọng khi sử dụng clobazam cho những bệnh nhân này.
Một vài nghiên cứu của Clobazam trong Y học
Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của cannabidiol đối với các chỉ định động kinh kháng trị ở trẻ em
Thuốc chống co giật (ASM) là thuốc chính để điều trị rối loạn co giật. Tuy nhiên, khoảng một phần ba số người bị động kinh vẫn kháng lại các ASM hiện tại. Cannabidiol (CBD) gần đây đã được phê duyệt là ASM cho ba chỉ định về hội chứng động kinh kháng trị ở trẻ em và người lớn.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đánh giá tiềm năng lâm sàng tổng thể của CBD dạng uống để điều trị chứng động kinh dai dẳng ở những bệnh nhân mắc hội chứng Dravet (DS), hội chứng Lennox-Gastaut (LGS) và phức hợp xơ cứng củ (TSC) thông qua tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp.
Một cuộc tìm kiếm toàn diện các cơ sở dữ liệu đã được tiến hành, bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) đánh giá tác dụng của CBD đối với bệnh nhân động kinh. Quá trình xem xét được thực hiện theo hướng dẫn Mục báo cáo ưu tiên cho các đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp (PRISMA). Đánh giá tập trung vào các RCT liên quan đến bệnh nhân sử dụng CBD dạng uống có độ tinh khiết cao (Epidiolex, 10 đến 50 mg/kg/ngày) trong tối đa 16 tuần.
Một phân tích phân nhóm theo hội chứng và CBD có hoặc không có clobazam đồng thời đã được tiến hành. Các kết quả chính là giảm tần suất co giật, sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng 50%, tác dụng phụ và tương tác với clobazam khi đồng trị liệu. Tỷ lệ chênh lệch (OR) với khoảng tin cậy (CI) 95% đã được ước tính.
Trong số 1183 bài báo được sàng lọc, chúng tôi bao gồm 6 RCT đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện của chúng tôi. Tất cả các nghiên cứu được coi là có nguy cơ sai lệch thấp. Trong phân tích tổng hợp, điều trị bằng CBD được cho là hiệu quả hơn so với giả dược (OR = 2,45, KTC 95% = 1,81-3,32, p < 0,01). Phân tích phân nhóm theo hội chứng đã chứng minh tỷ lệ giảm ≥50% các cơn co giật khi điều trị bằng CBD ở bệnh nhân DS (OR = 2,26, KTC 95%: 1,38-3,70), LGS (OR = 2,98, KTC 95%: 1,83-4,85) và TSC (OR = 1,99, KTC 95% = 1,06-3,76).
So với giả dược, CBD có liên quan đến việc gia tăng các tác dụng phụ (OR = 1,81, KTC 95% = 1,33-2,46) như tiêu chảy, buồn ngủ và an thần cũng như bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào (OR = 2,86, KTC 95% = 1,63-5,05). Các yếu tố khác, bao gồm liều lượng và đồng trị liệu bằng clobazam, có liên quan đáng kể đến hiệu quả kiểm soát động kinh và tác dụng phụ của CBD cao hơn.
Tóm lại, nghiên cứu cho thấy rằng CBD có hiệu quả cao cả khi là liệu pháp độc lập và điều trị bổ sung với clobazam để kiểm soát các cơn động kinh trong các tình trạng DS, LGS và TSC đồng thời hạn chế tác dụng phụ. Nghiên cứu thêm về dược lực học đối với các hành động của CBD, đánh giá tương tác thuốc và hướng dẫn quản lý điều trị được đảm bảo.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Clobazam, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2023.
- Talwar, A., Estes, E., Aparasu, R., & Reddy, D. S. (2023). Clinical efficacy and safety of cannabidiol for pediatric refractory epilepsy indications: A systematic review and meta-analysis. Experimental neurology, 359, 114238. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2022.114238
- Pubchem, Clobazam, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
Xuất xứ: Pháp