Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clevidipine

Tên danh pháp theo IUPAC

5-O-(butanoyloxymethyl) 3-O-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh calci type L

Mã ATC

C – Thuốc cho hệ tim mạch

C08 — Thuốc chẹn kênh canxi

C08C – Thuốc chẹn kênh canxi chọn lọc với tác dụng chủ yếu là mạch máu

C08CA — Dẫn xuất Dihydropyridine

C08CA16 — Clevidipine

Mã UNII

19O2GP3B7Q

Mã CAS

167221-71-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H23Cl2NO6

Phân tử lượng

456.3 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 90,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Dạng bào chế

Dung dịch truyền hàm lượng 0,5mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Clevidipine

Bảo quản lọ trong tủ lạnh ở 2-8o C (36-46°F). Không được để đông lạnh. Các lọ nên được đựng trong hộp có thể được chuyển đến 25°C (77°F, nhiệt độ phòng được USP kiểm soát) trong khoảng thời gian không quá 2 tháng. Nó phải được sử dụng hoặc vứt bỏ sau 2 tháng kể từ ngày này hoặc ngày hết hạn trên nhãn (tùy theo ngày nào đến trước).

Nguồn gốc

Clevidipine (INN, tên thương mại Cleviprex) là thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine.

Clevidipine đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày năm 2008.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clevidipine bằng cách làm biến dạng kênh, ức chế cơ chế kiểm soát ion và / hoặc can thiệp vào việc giải phóng canxi từ mạng lưới sarcoplasmic, clevidipine ức chế dòng canxi ngoại bào trên cả màng tế bào cơ tim và mạch máu. Kết quả là sự ức chế các quá trình co bóp của các tế bào cơ trơn cơ tim dẫn đến sự giãn nở của các động mạch vành và hệ thống và cải thiện việc cung cấp oxy đến mô cơ tim.

Clevidipine thuộc nhóm chất đối kháng kênh canxi dihydropyridine. Clevidipine là thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine tiêm tĩnh mạch thế hệ thứ ba đầu tiên. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng clevidipine hoạt động bằng cách thư giãn có chọn lọc các tế bào cơ trơn lót các động mạch nhỏ, dẫn đến giãn nở động mạch, mở rộng mở động mạch và không làm giảm áp lực tĩnh mạch trung tâm hoặc giảm cung lượng tim.

Ứng dụng trong y học của Clevidipine

Clevidipine chủ yếu được dùng trong các trường hợp tăng huyết áp khi mà các trị liệu đường uống không đáp ứng hoặc không mang lại hiệu quả.

Trong trường hợp tăng huyết áp hậu phẫu

Clevidipine đã được đánh giá trong hai thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng với giả dược, đa trung tâm trên bệnh nhân phẫu thuật tim—sử dụng trước phẫu thuật trong ESCAPE-1 (n=105) và sử dụng sau phẫu thuật trong ESCAPE-2 (n= 110). Bệnh nhân đã trải qua ghép bắc cầu động mạch vành, có hoặc không có thay van. Đưa vào ESCAPE-1 yêu cầu huyết áp tâm thu ≥160 mmHg. Trong ESCAPE-2, tiêu chí đầu vào là áp suất tâm thu ≥140 mmHg trong vòng 4 giờ sau khi phẫu thuật hoàn tất .Huyết áp cơ bản trung bình là 178/77 mmHg trong ESCAPE -1 và 150/71 mmHg trong ESCAPE 2.

Clevidipine được truyền trong ESCAPE-1 trước phẫu thuật trong 30 phút, cho đến khi điều trị thất bại hoặc cho đến khi gây mê, tùy điều kiện nào đến trước. Clevidipine được truyền trong ESCAPE-2 sau phẫu thuật trong tối thiểu 30 phút trừ khi cần điều trị thay thế. Thời gian truyền tối đa phép trong các nghiên cứu ESCAPE là 60 phút.

Trong cả hai nghiên cứu, việc truyền Clevidipine được bắt đầu với liều 1-2 mg/giờ và được chuẩn độ tăng dần, nếu dung nạp được, tăng gấp đôi cứ sau 90 giây cho đến tốc độ truyền 16mg/giờ để đạt được tác dụng hạ huyết áp mong muốn .Ở liều trên 16mg/giờ gia tăng là 7mg/giờ. Tốc độ truyền Clevidipine trung bình trong ESCAPE-1 là 15,3 mg/giờ và trong ESCAPE-2 là 5,1 mg/giờ. Thời gian tiếp xúc trung bình trong cùng các nghiên cứu ESCAPE là 30 phút đối với bệnh nhân được điều trị bằng Clevidipine.

Khoảng 4% đối tượng được điều trị bằng Clevidipine trong ESCAPE-1 và 41% trong ESCAPE-2 đã sử dụng thuốc giãn mạch đồng thời trong 30 phút đầu tiên dùng Clevidipine.

Trong trường hợp tăng huyết áp nặng

Clevidipine đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng không kiểm soát, nhãn mở ở 126 bệnh nhân bị tăng huyết áp nặng (HA tâm thu >180 mmHg hoặc huyết áp tâm trương [DBP] >115 mmHg). Truyền Clevidipine được bắt đầu với liều 2mg/giờ và tăng liều sau mỗi 3 phút, tăng gấp đôi lên đến liều tối đa 32 mg/giờ theo yêu cầu để đạt được ngưỡng huyết áp mục tiêu xác định trước trong vòng 30 phút (tiêu chí chính).

Việc chuyển sang liệu pháp hạ huyết áp đường uống được đánh giá trong tối đa 6 giờ sau khi ngừng truyền Clevidipine. Điều trị hạ huyết áp bằng đường uống được tiến hành 1 giờ trước khi dự kiến ngừng truyền Clevidipine. Chuyển sang điều trị hạ huyết áp đường uống trong vòng 6 giờ sau khi ngừng truyền Clevidipine đã thành công ở 91% (115/126) bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào được dùng lại liệu pháp hạ huyết áp đường tĩnh mạch sau khi chuyển sang điều trị bằng đường uống.

Tăng huyết áp vô căn

Clevidipine được đánh giá trong một nghiên cứu truyền liên tục song song, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, mù đơn trong 72 giờ ở 61 bệnh nhân tăng huyết áp vô căn từ nhẹ đến trung bình. Huyết áp ban đầu trung bình là 151/86 mmHg.Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc 2, 4, 8 hoặc 16 mg/giờ. Các liều trên 2 mg/giờ được bắt đầu ở mức 2 mg/giờ và được tăng liều gấp 2 lần trong khoảng thời gian 3 phút. Huyết áp, nhịp tim và nồng độ clevidipine trong máu được đo trong thời gian truyền.

Nồng độ trong máu được theo dõi 1 giờ sau khi ngừng truyền dịch. Huyết áp và nhịp tim được theo dõi trong 8 giờ và cả 96 giờ sau khi ngừng truyền dịch. Hiệu quả huyết áp tâm thu có liên quan đến nồng độ của clevidipine và ổn định ở các nồng độ đo được cao hơn, với hiệu quả tối đa ước tính là 25% huyết áp tâm thu ban đầu. Tốc độ truyền ước tính cần thiết để đạt được một nửa tác dụng tối đa này là khoảng 10mg/giờ.

Dược động học

Hấp thu

Clevidipine được phân bố và chuyển hóa nhanh chóng dẫn đến thời gian bán hủy rất ngắn. Nồng độ clevidipine trong máu động mạch giảm theo nhiều giai đoạn sau khi ngừng truyền. Thời gian bán hủy của pha ban đầu là khoảng 1 phút, và chiếm 85-90% thải trừ clevidipine. Thời gian bán hủy của thiết bị đầu cuối là khoảng 15 phút.

Phân bố

Clevidipine liên kết >99,5% với protein trong huyết tương ở 37°C. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định được xác định là 0,17 L/kg trong máu động mạch.

Chuyển hóa và thải trừ

Clevidipine được chuyển hóa nhanh chóng bằng cách thủy phân liên kết ester, chủ yếu bởi các esterase trong máu và các mô ngoài mạch máu, khiến việc thải trừ của nó khó có thể bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng gan hoặc thận. Các chất chuyển hóa chính là chất chuyển hóa axit cacboxylic và formaldehyde được hình thành bằng cách thủy phân nhóm este.

Chất chuyển hóa axit cacboxylic không hoạt động như một thuốc hạ huyết áp. Chất chuyển hóa này được chuyển hóa tiếp theo quá trình glucuronid hóa hoặc oxy hóa thành dẫn xuất pyridine tương ứng. Độ thanh thải của chất chuyển hóa chính dihydropyridin là 0,03 L/giờ/kg và thời gian bán hủy cuối cùng là khoảng 9 giờ.

Độc tính của Clevidipine

Thử nghiệm trên chuột mang thai được cho dùng clevidipine trong giai đoạn cuối của thai kỳ và cho con bú, có sự gia tăng liên quan đến liều lượng về tỷ lệ tử vong, thời gian mang thai và thời gian sinh nở kéo dài ở các mức liều thấp như 13 mg/kg/ngày (khoảng 1/4 liều tối đa liều khuyến cáo cho người là 504 mg/ngày (21mg/giờ x 24 giờ) tính trên diện tích bề mặt cơ thể) những con đập này đã được giao phối, chúng có tỷ lệ thụ thai thấp hơn so với những con đối chứng.

Clevidipine đi qua màng nhau thai ở loài này và liều 35 mg/kg/ngày trở lên (khoảng 0,7 lần MRHD) được sử dụng trong quá trình hình thành cơ quan đã ảnh hưởng xấu đến sự sống sót của bào thai. Sự sống sót của thai nhi cũng bị ảnh hưởng bất lợi khi thỏ mang thai được điều trị trong quá trình hình thành các cơ quan với liều 55 mg/kg/ngày (khoảng gấp đôi MRHD trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể).

Tương tác của Clevidipine với thuốc khác

Không có báo cáo nghiên cứu nào về tương tác thuốc trên lâm sàng được tiến hành. Clevidipine và chất chuyển hóa dihydropyridin chính của nó không có khả năng ngăn chặn hoặc cảm ứng bất kỳ enzym CYP nào.

Lưu ý khi dùng Clevidipine

Lưu ý và thận trọng chung

Trước khi dùng Clevidipine, hãy thông báo cho bác sĩ nếu bạn có cholesterol cao hoặc chất béo trung tính (đặc biệt nếu bạn cũng bị viêm tụy), hẹp động mạch (hẹp động mạch vành), rối loạn lipid thận hoặc nếu bạn bị dị ứng với trứng hoặc các sản phẩm từ đậu nành.

Sử dụng kỹ thuật vô trùng và loại bỏ sản phẩm không sử dụng trong vòng 12 giờ sau khi đâm thủng.

Nó có thể gây hạ huyết áp toàn thân và nhịp tim nhanh phản xạ; nếu một trong hai xảy ra, giảm liều của thuốc; Ngoài ra còn có một kinh nghiệm hạn chế trong điều trị ngắn hạn với thuốc chẹn beta như một phương pháp điều trị nhịp tim nhanh; Thuốc chẹn beta không được khuyến cáo cho mục đích này.

Thuốc chứa khoảng 0,2 g lipid mỗi ml (2,0 kcal); hạn chế lượng lipid có thể cần thiết cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa lipid đáng kể; Đối với những bệnh nhân này, có thể cần phải giảm lượng lipid đồng thời để bù đắp cho lượng lipid được truyền vào như một phần của công thức thuốc.

Thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine có thể có tác dụng co bóp âm tính và làm trầm trọng thêm suy tim; Theo dõi cẩn thận bệnh nhân suy tim.

Thuốc không phải là thuốc chẹn beta, không làm giảm nhịp tim và không bảo vệ chống lại tác dụng của việc rút thuốc chẹn beta đột ngột; Thuốc chẹn beta chỉ nên ngưng dần dần.

Bệnh nhân được truyền dịch kéo dài và không chuyển sang các liệu pháp huyết áp khác cần được theo dõi khả năng tăng huyết áp hồi phục ít nhất 8 giờ sau khi ngừng truyền.

Không có thông tin về việc sử dụng thuốc trong điều trị tăng huyết áp liên quan đến pheochromocytoma.

Lưu ý cho người đang mang thai

Phân loại theo FDA Loại C

Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về việc sử dụng Clevidipine ở phụ nữ mang thai. Trong các nghiên cứu trên động vật, clevidipine làm tăng tỷ lệ tử vong của mẹ và thai nhi cũng như thời gian mang thai. Chỉ nên sử dụng Clevidipine trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích tiềm năng biện minh cho nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Không có báo cáo về việc clevidipine có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì thế nên cân nhắc khả năng tiếp xúc với trẻ sơ sinh khi dùng Clevidipine cho phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Tác dụng phụ phổ biến khi dùng thuốc có thể gây ra tình trạng đau đầu. Do đó cần cẩn trọng khi dùng ở đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Clevidipine trong Y học

Sử dụng Clevidipine trong phẫu thuật: Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp

Nền tảng: Clevidipine là một loại thuốc tác dụng cực ngắn để giảm huyết áp nhanh chóng bằng cách tác động có chọn lọc lên các kênh Ca2 + loại L trên cơ trơn động mạch. Tác dụng cực ngắn của thuốc trong việc giảm huyết áp là do sự thủy phân nhanh chóng của nó bởi máu và esterase mô ngoại mạch, không phụ thuộc vào chuyển hóa và bài tiết gan-thận. Cần xem xét phân tích việc điều trị huyết áp trong khi phẫu thuật để so sánh với các thuốc hạ huyết áp tiêm tĩnh mạch khác.

Phương pháp: Các phân tích bằng chứng có sẵn trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên theo phương pháp PRISMA cũng như ý nghĩa lâm sàng theo hệ thống GRADE đã được tiến hành. Giả dược so với các nghiên cứu thuốc hạ huyết áp khác đã được bao gồm. Đánh giá thống kê được thực hiện bằng cách sử dụng các bài kiểm tra X2 và I2.

Kết quả: Clevidipine có hiệu quả hơn trong việc duy trì huyết áp trong phạm vi quy định trước so với các thuốc hạ huyết áp khác (MD, -17,87 CI 95%: -29,02 đến -6,72; p = 0,02). Việc sử dụng Clevidipine so với giả dược và thuốc tiêm tĩnh mạch hạ huyết áp cấp cứu cho thấy giảm rõ rệt tỷ lệ thất bại điều trị (RR 0,10; IC 95%; 0.05-0.18; trang <0,0001). Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc các tác dụng phụ so với giả dược (RR 1,47; CI 95% 0,89 đến 2,43, p = 0,14) và với các thuốc hạ huyết áp khác (RR 0,78, CI 95% 0,45 đến 1,35; p = 0,37). Ngoài ra, không có sự khác biệt về tỷ lệ rung nhĩ (AF) giữa clevidipine và nhóm đối chứng (RR 1,09, IC del 95%: 0,65 a 1,83; p = 0,73).

Kết luận: Clevidipine là một loại thuốc tác dụng cực nhanh có hiệu quả cao trong việc kiểm soát tăng huyết áp động mạch quanh phẫu thuật. Nó không có tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng các thuốc hạ huyết áp IV khác. Đặc tính dược lực học và dược động học thuận lợi của nó làm cho clevidipine trở thành loại thuốc được lựa chọn để kiểm soát tăng huyết áp cấp tính trong phẫu thuật. Điều quan trọng là phải nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu sâu hơn với số lượng bệnh nhân lớn hơn để xác nhận những phát hiện này và tăng mức độ bằng chứng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Clevidipine , truy cập ngày 07/03/2023.
2. Pubchem, Clevidipine, truy cập ngày 07/03/2023.
3. Espinosa, A., Ripollés–Melchor, J., Casans-Frances, R., Abad-Gurumeta, A., Bergese, S. D., Zuleta-Alarcon, A., … & Evidence Anesthesia Review Group. (2016). Perioperative use of clevidipine: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 11(3), e0150625.