Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clemastine

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R)-2-[2-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine

Nhóm thuốc

Thuốc kháng histamin H1

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R06 – Thuốc kháng histamin dùng toàn thân

R06A – Thuốc kháng histamin dùng toàn thân

R06AA – Aminoalkyl ethers

R06AA04 – Clemastine

D04 – Thuốc chống ngứa bao gồm thuốc kháng histamine, thuốc gây mê, v.v.

D04A – Thuốc chống ngứa bao gồm thuốc kháng histamine, thuốc gây mê, v.v.

D04AA – Thuốc kháng histamin dùng tại chỗ

D04AA14 – Clemastine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

95QN29S1ID

Mã CAS

15686-51-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H26ClNO

Phân tử lượng

343.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Clemastine là 2- [(2R) -1-Methylpyrrolidin-2-yl] ethanol trong đó hydro của nhóm hydroxy được thay thế bằng nhóm 1- (4-chlorophenylyl) -1-phenylethyl (cấu hình R).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 12.5Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 178°C

Điểm sôi: 425.2 ± 30.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 4.05e-04 g/L

Hằng số phân ly pKa: 9.55

Chu kì bán hủy: 3,6 ± 0,9 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95%

Dạng bào chế

Viên nén: 1 mg, 2.68 mg

Siro: 0.5 mg/5mL

Dung dịch tiêm: 1 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Trong điều kiện bình thường, clemastine có thể ổn định dưới dạng viên nén hoặc dạng dung dịch trong một khoảng thời gian hợp lý. Tuy nhiên, như với bất kỳ loại thuốc nào, có một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của clemastine, bao gồm:

Ánh sáng: Clemastine có thể bị phân hủy bởi ánh sáng mạnh và nhiệt độ cao. Vì vậy, nó nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng và tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trực tiếp.

Độ ẩm: Clemastine nên được bảo quản ở nơi khô ráo để tránh phản ứng với độ ẩm trong không khí.

Thời gian: Thuốc có thể mất tính ổn định theo thời gian, đặc biệt là sau khi hết hạn sử dụng. Việc lưu trữ và sử dụng clemastine theo hướng dẫn của nhà sản xuất sẽ giúp đảm bảo tính ổn định của thuốc.

Nguồn gốc

Clemastin là một chất đối kháng histamine H1 chọn lọc và kết hợp với thụ thể histamine H1, được cấp bằng sáng chế vào năm 1960 và sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1967.

Clemastine được phát hiện và phát triển ban đầu bởi công ty dược phẩm của Đan Mạch là Lundbeck (Lundbeck Hợp tác) vào những năm 1960. Ban đầu, nó được phát triển để điều trị các triệu chứng dị ứng và các vấn đề liên quan đến dị ứng, nhưng sau đó cũng được phát hiện có tác dụng làm giảm triệu chứng của bệnh Parkinson.

Clemastine được cấp phép và bán trên thị trường với tên thương hiệu Tavist. Nó đã trở thành một loại thuốc chống dị ứng phổ biến và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clemastin có tác dụng kháng histamine, kháng cholinergic và an thần. Với khả năng đối kháng cạnh tranh với histamine, clemastin ngăn chặn các tác dụng sinh lý của histamine như tăng tính thấm và giãn mao mạch, hình thành phù nề, phản ứng “bùng phát” và “ngứa”, co thắt cơ trơn đường tiêu hóa và hô hấp.

Trong mạch máu, clemastin ức chế cả tác dụng co mạch và giãn mạch của histamine. Tùy thuộc vào liều lượng, thuốc có thể gây kích thích hoặc ức chế hệ thần kinh trung ương. Hầu hết các thuốc kháng histamine cũng có hoạt tính kháng cholinergic trung ương và/hoặc ngoại vi.

Clemastin hoạt động bằng cách ngăn chặn cạnh tranh với các vị trí thụ thể H1-. Điều này ngăn chặn hoạt động của histamine nội sinh và giảm tạm thời các triệu chứng tiêu cực do histamine gây ra.

Ứng dụng trong y học

Clemastine là một loại thuốc chất ức chế receptor histamine H1 được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học. Với tính chất chống dị ứng và chống viêm, thuốc này có nhiều ứng dụng quan trọng trong điều trị các triệu chứng dị ứng và hỗ trợ trong một số bệnh lý khác.

Ứng dụng chính của Clemastine là trong điều trị dị ứng mũi, ngứa, hắt hơi và viêm mũi dị ứng. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế tác động của histamine lên các receptor H1 trên các tế bào trong cơ thể, làm giảm triệu chứng dị ứng và cải thiện sự thoải mái cho người bệnh. Clemastine có khả năng giảm viêm và làm giảm sự co thắt cơ trơn, giúp giảm chảy nước mũi và ngứa.

Ngoài ra, Clemastine cũng có ứng dụng trong điều trị bệnh hen suyễn và các triệu chứng hô hấp liên quan đến dị ứng. Thuốc này giúp giảm sự co thắt của cơ trơn trong đường hô hấp, giảm sự co thắt của các mạch máu và làm giảm viêm, từ đó cải thiện lưu thông không khí và hỗ trợ điều trị triệu chứng hen suyễn.

Clemastine cũng có tác dụng chống ngứa trong các bệnh da dị ứng như phát ban mẩn đỏ và viêm da dị ứng. Thuốc này giúp giảm triệu chứng ngứa, mẩn đỏ và viêm da, cải thiện sự thoải mái và giảm sự khó chịu cho người bệnh.

Ngoài ra, Clemastine còn có ứng dụng trong điều trị bệnh liên quan đến mạch máu, bao gồm việc cải thiện triệu chứng chảy máu và ngứa trong bệnh sổ mũi chảy máu cấp. Thuốc này giúp làm giảm co thắt các mạch máu và cải thiện lưu thông máu, từ đó làm giảm triệu chứng chảy máu và ngứa.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, clemastin hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của clemastin đạt được trong vòng 2-4 giờ. Tác dụng kháng histamin đạt tối đa sau 5 đến 7 giờ và thường tồn tại từ 10 đến 12 giờ, có thể lên đến 24 giờ trong một số trường hợp.

Phân bố

Clemastin kết hợp chủ yếu với protein huyết tương, lên tới 95%. Nó cũng được phân bố vào sữa.

Chuyển hóa

Clemastin dường như chủ yếu được chuyển hóa ở gan thông qua liên hợp mono- và didemethylation và glucuronide.

Thải trừ

Quá trình loại bỏ clemastin từ huyết tương xảy ra theo hai pha, với thời gian bán hủy là 3,6 ± 0,9 giờ và 37 ± 16 giờ. Chất chuyển hóa và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua thận, chiếm 45 đến 65% tổng lượng bài tiết qua nước tiểu. Sự bài tiết diễn ra dưới dạng thuốc không thay đổi và các chất chuyển hóa.

Phương pháp sản xuất

Clemastine, còn được gọi là clemastine fumarate, có thể được tổng hợp theo phương pháp sau:

Nguyên liệu cần thiết:

• 3-(dimethylamino)propyl chloride hydrochloride
• Sodium hydroxide (NaOH)
• 4-(diphenylmethoxy)piperidine
• Maleic acid

Cách tổng hợp clemastine:

Bước 1: Tổng hợp 3-(dimethylamino)propylamine:

• Phản ứng 3-(dimethylamino)propyl chloride hydrochloride với NaOH để tạo ra 3-(dimethylamino)propylamine.

Bước 2: Tổng hợp 4-(diphenylmethoxy)piperidine:

• Phản ứng 4-(diphenylmethoxy)piperidine với 3-(dimethylamino)propylamine để tạo ra sản phẩm trung gian.

Bước 3: Tổng hợp clemastine fumarate:

• Sản phẩm trung gian từ bước 2 được phản ứng với maleic acid để tạo ra clemastine fumarate, là dạng muối fumarate của clemastine.

Quá trình tổng hợp trên là một phương pháp tổng hợp thông thường, tuy nhiên, các chi tiết và điều kiện cụ thể của từng bước phản ứng có thể thay đổi tùy thuộc vào quy trình sản xuất cụ thể của các công ty dược phẩm. Đồng thời, lưu ý rằng quy trình tổng hợp trên chỉ mang tính chất tham khảo và không được sử dụng để tự sản xuất clemastine mà không có sự hướng dẫn và kiểm soát chính xác từ các chuyên gia và tổ chức có liên quan.

Độc tính ở người

Các phản ứng quá liều clemastin có thể biến đổi từ ức chế hệ thần kinh trung ương đến kích thích. Ở trẻ em, kích thích thường là phản ứng ban đầu trong một hội chứng có thể bao gồm ảo giác, hưng phấn, mất phối hợp, mất điều hòa, co giật cơ, teo cơ, tăng thân nhiệt, co giật tím tái, run và tăng phản xạ, sau đó là suy nhược sau khi ngủ và ngừng tim-hô hấp. Co giật có thể xảy ra trước trầm cảm nhẹ. Một số phản ứng phổ biến khác gồm khô miệng, đồng tử giãn cố định, đỏ bừng mặt và sốt.

Ở người lớn, phản ứng ức chế hệ thần kinh trung ương phổ biến hơn, từ buồn ngủ đến hôn mê.

Tính an toàn

Clemastin không nên sử dụng trong thai kỳ và cho con bú.

Clemastin có thể phân phối được vào sữa mẹ. Một số nhà sản xuất khuyến nghị nên ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng clemastin vì nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ. Tuy nhiên, Học viện Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) tuyên bố rằng thuốc có thể được sử dụng cẩn thận trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Cần cẩn trọng khi sử dụng clemastin với các loại thuốc khác. Thuốc kháng histamine có thể tăng tác dụng an thần của các thuốc trầm cảm của hệ thần kinh trung ương (CNS), bao gồm thuốc ngủ, chất ức chế monoamine oxidase (MAOI), tthuốc giải lo âu, huốc chống trầm cảm, thuốc giảm đau opioid và rượu.

Do clemastin có một số hoạt tính kháng cholinergic, tác dụng của một số thuốc kháng cholinergic khác (ví dụ như atropine, thuốc chống trầm cảm ba vòng) có thể được tăng cường.

Lưu ý khi sử dụng Clemastin

Clemastin không nên sử dụng cho bệnh nhân quá mẫn với clemastin hoặc các thuốc kháng histamine arylalkylamine khác, hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Nó cũng không nên sử dụng cho bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa porphyrin, trẻ em dưới một tuổi và phụ nữ đang cho con bú.

Ngoài ra, cần chú ý đối với bệnh nhân có các điều kiện như tăng nhãn áp góc hẹp, loét dạ dày tá tràng, tắc nghẽn tá tràng, phì đại tuyến tiền liệt có bí tiểu và tắc nghẽn cổ bàng quang, trẻ em dễ bị kích động, động kinh hoặc tiền sử co giật và người cao tuổi đang bị lú lẫn.

Trong trường hợp sử dụng clemastin, không nên vượt quá liều lượng khuyến cáo và thời gian sử dụng mà không tham khảo ý kiến của bác sĩ.

Một vài nghiên cứu của Clemastin trong Y học

Clemastine fumarate như một liệu pháp tái tạo myelin cho bệnh đa xơ cứng (ReBUILD)

Đặt vấn đề: Bệnh đa xơ cứng là một bệnh viêm thoái hóa của hệ thần kinh trung ương được đặc trưng bởi sự phá hủy myelin qua trung gian miễn dịch và mất sợi trục thần kinh tiến triển. Myelin trong CNS là một phần mở rộng chuyên biệt của màng plasma tế bào ít nhánh và clemastine fumarate có thể kích thích sự biệt hóa của các tế bào tiền thân tế bào ít nhánh in vitro, trong mô hình động vật và trong tế bào người.

Mục đích của nghiên cứu là phân tích hiệu quả và độ an toàn của clemastine fumarate như một phương pháp điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng.

Phương pháp: Các nhà nghiên cứu đã thực hiện thử nghiệm chéo (ReBUILD) 150 ngày, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược này ở những bệnh nhân bị bệnh đa xơ cứng tái phát với bệnh lý thần kinh thị giác mất myelin mãn tính đang điều trị bằng liệu pháp điều hòa miễn dịch ổn định.

Những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí chẩn đoán của hội đồng quốc tế với thời gian mắc bệnh dưới 15 năm đều đủ điều kiện. Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên (1:1) thông qua ngẫu nhiên hóa khối bằng cách sử dụng trình tạo số ngẫu nhiên để nhận clemastine fumarate (5·36 mg, uống hai lần mỗi ngày) trong 90 ngày, sau đó là giả dược trong 60 ngày (nhóm 1) hoặc giả dược trong 90 ngày tiếp theo là clemastine fumarate (5·36 mg uống hai lần mỗi ngày) trong 60 ngày (nhóm 2).

Kết quả chính là rút ngắn thời gian trễ P100 đối với các tiềm năng toàn trường, đảo ngược mẫu, gợi lên bằng hình ảnh. Các nhà nghiên cứu đã phân tích theo ý định điều trị.

Kết quả: Từ ngày 1 tháng 1 năm 2014 đến ngày 11 tháng 4 năm 2015, phân ngẫu nhiên 50 bệnh nhân vào nhóm 1 (n=25) hoặc nhóm 2 (n=25). Tất cả các bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu.

Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả đạt được khi điều trị bằng clemastine fumarate, giúp giảm thời gian trễ đi 1·7 ms/mắt (KTC 95% 0·5-2·9; p=0·0048) khi phân tích thử nghiệm dưới dạng chéo.

Điều trị bằng Clemastine fumarate có liên quan đến mệt mỏi, nhưng không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo.

Diễn giải: Theo các nhà nghiên cứu, đây là thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đầu tiên ghi nhận hiệu quả của một loại thuốc tái tạo myelin trong điều trị tổn thương mất myelin mãn tính trong bệnh đa xơ cứng. Những phát hiện này cho thấy rằng việc sửa chữa myelin có thể đạt được ngay cả sau những tổn thương kéo dài.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Clemastin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Green, A. J., Gelfand, J. M., Cree, B. A., Bevan, C., Boscardin, W. J., Mei, F., Inman, J., Arnow, S., Devereux, M., Abounasr, A., Nobuta, H., Zhu, A., Friessen, M., Gerona, R., von Büdingen, H. C., Henry, R. G., Hauser, S. L., & Chan, J. R. (2017). Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): a randomised, controlled, double-blind, crossover trial. Lancet (London, England), 390(10111), 2481–2489. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32346-2
3. Pubchem, Clemastin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội