Danh pháp

Tên chung quốc tế

Chlorthalidone

Tên danh pháp theo IUPAC

2-chloro-5-(1-hydroxy-3-oxo-2H-isoindol-1-yl)benzenesulfonamide

Nhóm thuốc

Thuốc lợi tiểu

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C03 – Thuốc lợi tiểu

C03B – Thuốc lợi tiểu nhẹ ngoài Thiazid

C03BA – Các Sulfonamid đơn chất

C03BA04 – Chlortalidone

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

Q0MQD1073Q

Mã CAS

77-36-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H11ClN2O4S

Phân tử lượng

338.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Chlorthalidone thuộc nhóm sulfamoylbenzamide. Vì thiếu cấu trúc benzothiadiazine của thuốc lợi tiểu thiazide nên chlorthalidone được gọi là thuốc lợi tiểu giống thiazide.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 118Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 239 °C

Tỷ trọng riêng: 1.6 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 120mg/L (ở 20°C)

Chu kì bán hủy: 40 – 60 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Chlorthalidone cần được bảo quản dưới 30°C.

Nguồn gốc

Chlorthalidone là một thuốc được cấp bằng sáng chế từ năm 1957 và đã được áp dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1960.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Chlorthalidone thuộc nhóm các thuốc lợi tiểu có cấu trúc và tác động tương tự như thuốc lợi tiểu thiazid. Theo liều lượng, chlorthalidone có khả năng tăng khả năng loại bỏ muối và nước bằng cách ức chế tái hấp thu Na+ và Cl- trong các ống thận.

Qua quá trình tăng bài tiết Na+, chlorthalidone cũng làm gia tăng việc loại bỏ K+ và bicarbonate, và tăng khả năng loại bỏ Mg2+. Điều này dẫn đến giảm khả năng hấp thụ K+. Do đó, trong quá trình điều trị, có thể cần bổ sung thêm Mg2+ để giải quyết các trường hợp giảm kali huyết không đáng chữa.

Chlorthalidone cũng có tác dụng làm giảm khả năng loại bỏ calci. Hiệu quả chống tăng huyết áp của chlorthalidone xuất hiện từ từ và thường đạt mức tối đa ở liều thấp như 12,5 – 25 mg. Nên sử dụng liều thấp tối ưu để tránh các tác dụng không mong muốn về chuyển hóa.

Tác dụng hạ huyết áp phát triển từ từ trong khoảng 1 – 2 tuần. Tác dụng lợi tiểu của thuốc xuất hiện trung bình sau 2 giờ uống và đạt mức tối đa sau khoảng 12 giờ. Tác dụng lợi tiểu của một liều thuốc có thể kéo dài tới 72 giờ.

Tác dụng hạ huyết áp của chlorthalidone là do giảm thể tích huyết tương ban đầu và giảm hiệu suất của tim.Trong quá trình điều trị liên tục, tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra thông qua việc giảm sức cản toàn bộ của mạch máu ngoại biên. Tác dụng này phát triển chậm hơn so với tác dụng lợi tiểu xuất hiện ngay lập tức.

Chlorthalidone có tác dụng tăng cường tác dụng của các thuốc chống tăng huyết áp khác. Tác dụng chống hội chứng Ménière của chlorthalidone là do giảm tích tụ nước trong nội tạng. Cần tránh sử dụng liều cao vì nó thường gây ra giảm kali huyết và các tác dụng không mong muốn về chuyển hóa. Giảm kali huyết có thể là một biến chứng nghiêm trọng đối với một số bệnh nhân.

Ứng dụng trong y học

Huyết áp cao

Chlorthalidone, một thuốc được coi là thuốc đầu tiên trong việc điều trị huyết áp cao, đã được chứng minh hiệu quả hơn hydrochlorothiazide trong việc giảm huyết áp trong một số phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.

Các nghiên cứu về chlorthalidone cho thấy liều thấp (ví dụ: 12,5 mg mỗi ngày trong nghiên cứu ALLHAT) có tác dụng hạ huyết áp tối đa, trong khi liều cao hơn không làm giảm huyết áp nhiều hơn. Thuốc này cũng hiệu quả trong việc điều trị huyết áp cao ở những người mắc bệnh thận mãn tính, mặc dù cần lưu ý về nguy cơ tác dụng phụ cao hơn trong nhóm này.

Phì đại thất trái

Chlorthalidone cũng được sử dụng để điều trị phì đại tâm thất trái ở tim. Cơ chế hoạt động chủ yếu là thông qua việc hạ huyết áp, làm giảm sức cản mạch máu toàn thân. Có bằng chứng cho thấy chlorthalidone hiệu quả hơn hydrochlorothiazide trong việc giảm khối lượng tâm thất trái.

Ngoài ra, chlorthalidone cũng vượt trội hơn trong việc làm hồi quy sự phì đại của tâm thất trái, một buồng bơm máu chính của tim, so với thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II.

Sưng tấy

Chlorthalidone còn có tác dụng giảm phù bằng cách tăng bài tiết muối và nước trong nước tiểu, giảm áp suất thủy tĩnh nội mạch và làm giảm áp suất xuyên mao mạch. Chlorthalidone có thể giảm mức độ nghiêm trọng của phù bằng cách giảm thể tích nội mạch và áp suất thủy tĩnh nội mạch.

Phòng ngừa gãy xương

Chlorthalidone còn được sử dụng để phòng ngừa gãy xương bằng cách thúc đẩy quá trình giữ canxi ở thận và kích thích sự biệt hóa nguyên bào xương và hình thành chất khoáng của xương. Nghiên cứu đã cho thấy rằng tiếp xúc với chlorthalidone có thể giảm nguy cơ gãy xương hông.

Phòng ngừa sỏi thận

Trong việc phòng ngừa sỏi thận oxalat canxi, chlorthalidone làm giảm lượng canxi bài tiết qua nước tiểu và giảm nguy cơ tái phát sỏi thận.

Bệnh Ménière

Chlorthalidone giúp giảm âm lượng và áp suất trong khoang tai trong, là nguyên nhân gây ra bệnh. Dữ liệu từ nhiều nghiên cứu nhỏ đã chỉ ra rằng chlorthalidone hoặc các thuốc lợi tiểu thiazide khác có hiệu quả đối với bệnh Ménière.

Đái tháo nhạt

Chlorthalidone được sử dụng trong điều trị bệnh đái tháo nhạt do thận. Thuốc này ngăn chặn sự tái hấp thu ion natri ở ống lượn xa, gây ra sự gia tăng bài tiết ion natri trong nước tiểu và giảm thể tích máu nhẹ. Điều này giúp tăng tái hấp thu nước và cô đặc nước tiểu cao hơn, đảo ngược bệnh đái tháo nhạt do thận một cách độc lập với vasopressin.

Dược động học

Hấp thu

Chlorthalidone có khả năng hấp thu không đồng đều qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống của nó thay đổi tùy thuộc vào dạng bào chế. Tác dụng lợi tiểu đạt mức cao nhất sau 2 – 6 giờ sau khi uống.

Phân bố

Chlorthalidone có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và được bài tiết qua sữa mẹ. Khi kết hợp với povidon, sinh khả dụng đường uống của Chlorthalidone có thể tăng lên. Do đó, không thể coi các dạng bào chế này là tương đương sinh học dựa trên so sánh hàm lượng.

Chuyển hóa

Thuốc chuyển hóa chủ yếu diễn ra trong gan.

Thải trừ

Thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương kéo dài khoảng 40 – 60 giờ do Chlorthalidone có liên kết mạnh với hồng cầu thông qua thụ thể carbonic anhydrase. Khi dùng thuốc trong thời gian dài, khoảng 30 – 60% liều dùng hàng ngày được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Phương pháp sản xuất

Chlorthalidone có thể được sản xuất bằng cách diazo hóa axit 3-amino-4-chlorobenzophenone-2-carboxylic, tiếp theo là phản ứng với sulfur dioxide, sau đó thionyl clorua và amoniac. Sản phẩm thu được cuối cùng là Chlorthalidone.

Độc tính ở người

3.3 = Độc tố trung bình: Liều có thể gây tử vong trong miệng (người) 0,5-5 g/kg, giữa 1 oz & 1 pint (hoặc 1 lb) cho người 70 kg (150 lb).

Độc tính cấp tính: Các rủi ro chính bao gồm: hạ kali máu, hạ natri máu, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Cơ quan đích: thận, tim, thần kinh trung ương.

Độc tính mãn tính và các phản ứng có hại bao gồm: Rối loạn chuyển hóa, phản ứng quá mẫn, làm trầm trọng thêm tình trạng suy thận và/hoặc suy gan, rối loạn tiêu hóa, rối loạn tạo máu và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương.

Tính an toàn

Chlorthalidone và các thuốc thiazid tương tự không nên được sử dụng hàng ngày cho phụ nữ mang thai khỏe mạnh chỉ bị phù nhẹ. Các loại thuốc lợi tiểu thiazid và tương tự có thể vượt qua hàng rào nhau thai và gây mất cân bằng điện giải, giảm tiểu cầu và gây vàng da ở trẻ sơ sinh. Trong 3 tháng cuối của thai kỳ, cần tránh sử dụng các loại thuốc này. Không nên sử dụng Chlorthalidone để điều trị tăng huyết áp trong thời kỳ mang thai.

Khoảng 5% Chlorthalidone được bài tiết qua sữa mẹ. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng Chlorthalidone có thể được tiếp tục thải trừ chậm hơn ở trẻ sơ sinh. Nói chung, Chlorthalidone có thể sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của clortalidon.

Ma hoàng: Có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của clortalidon.

Yohimbin: Có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu của clortalidon.

Nhựa cholestyramin: Làm giảm hấp thu các thuốc thiazid.

Thuốc uống hạ đường huyết: Chlorthalidone làm giảm tác dụng của các loại thuốc này.

Furosemid và các thuốc lợi tiểu khác: Có thể làm tăng tác dụng của clortalidon.

Chlorthalidone có thể tăng độc tính khi dùng kết hợp với các glycosid tim, hydrocortison, gossypol và bepridil (do giảm kali huyết), lithium (do giảm độ thanh thải), flecainid (do mất cân bằng điện giải), dofetilid, sotalol, levometadyl và probenecid.

Cam thảo: Có thể làm tăng nguy cơ hạ kali huyết và/hoặc giảm hiệu quả của clortalidon.

Các thuốc ức chế men chuyển: Có thể dẫn đến nguy cơ hạ huyết áp tăng cao khi đứng dậy.

Thuốc rin, thuốc gây mê hoặc thuốc an thần: Làm tăng nguy cơ hạ huyết áp khi đứng dậy.

Calcitriol: Có thể làm tăng nồng độ calci trong huyết.

Diazoxid: Có thể làm tăng nồng độ đường huyết.

Calci carbonat: Có thể dẫn đến hội chứng sữa-kiềm nhẹ (tăng nồng độ calci trong huyết, sự thay đổi kiềm chuyển hóa, suy thận).

Dronedaron: Có thể làm tăng nguy cơ hạ kali và magnesi trong huyết.

Porfimer: Có thể gây tổn thương nội bào lan rộng ở các mô nhạy cảm với ánh sáng.

Lưu ý khi sử dụng Chlorthalidone

Tương tự như các thuốc thiazid khác, cần cẩn trọng khi sử dụng Chlorthalidone cho người có kali huyết thấp, natri huyết thấp và calci huyết cao. Cần kiểm tra định kỳ nồng độ các chất điện giải trong máu (đặc biệt là kali, natri, clorid và bicarbonat) và áp dụng biện pháp cân bằng nếu cần thiết, đặc biệt là ở những người bị tiểu đường, nôn mửa, tiêu chảy, đang tiếp nhận liệu trình tĩnh mạch hoặc dùng thuốc lợi tiểu tích cực.

Cần thận trọng khi sử dụng cho người mắc bệnh thận nặng vì tốc độ lọc cầu thận giảm có thể gây tích tụ nitơ trong máu.

Cần thận trọng khi sử dụng cho người suy gan vì thay đổi nhỏ về cân bằng dịch và chất điện giải có thể tăng nguy cơ suy gan. Cần ngừng sử dụng thuốc ngay khi có dấu hiệu suy gan.

Chlorthalidone có thể tăng nồng độ acid uric trong huyết, làm tăng nguy cơ gout ở những người có di truyền bệnh này.

Một vài nghiên cứu của Chlorthalidone trong Y học

So sánh trực tiếp hydrochlorothiazide với indapamide và chlorthalidone: tác dụng hạ huyết áp và trao đổi chất

Hydrochlorothiazide (HCTZ) thường tương phản với chlorthalidone, nhưng tương đối ít thông tin về HCTZ so với indapamide (INDAP). Tổng quan hệ thống này đã thu thập 9765 ấn phẩm và từ những ấn phẩm này, nó đã xác định được 14 thử nghiệm ngẫu nhiên với 883 bệnh nhân so sánh HCTZ với INDAP và chlorthalidone về hiệu lực hạ huyết áp hoặc tác dụng chuyển hóa.

Để so sánh công bằng, liều thuốc lợi tiểu ở mỗi nhánh được chỉ định 1 trong 3 mức liều. Trong phân tích tổng hợp các tác động ngẫu nhiên, INDAP và chlorthalidone hạ huyết áp tâm thu nhiều hơn HCTZ: -5,1 mmHg (khoảng tin cậy 95%, -8,7 đến -1,6); P=0,004 và -3,6 mm Hg (khoảng tin cậy 95%, -7,3 đến 0,0); P = 0,052, tương ứng.

Đối với cả hai so sánh, có sự không đồng nhất tối thiểu trong các thử nghiệm và không có bằng chứng cho sự sai lệch trong xuất bản. Sự tương phản giữa HCTZ-INDAP nghiêng về hiệu lực HCTZ lớn hơn do đóng góp lớn hơn nhiều vào hiệu quả tổng thể từ các thử nghiệm trong đó nhóm HCTZ có mức liều cao hơn so với nhóm INDAP.

Đối với so sánh HCTZ-INDAP, không có thử nghiệm đơn lẻ nào chịu trách nhiệm về kết quả tổng thể cũng như không thể phát hiện những thay đổi đáng kể trong so sánh này theo thời gian theo dõi, các thử nghiệm có sai số cao so với sai số thấp hoặc có hoặc không có thuốc nền.

Không có sự khác biệt có thể phát hiện được giữa HCTZ và INDAP về tác dụng phụ chuyển hóa, bao gồm tác dụng đối với kali huyết thanh.

Tóm lại, những so sánh trực tiếp này chứng minh rằng, giống như chlorthalidone, INDAP mạnh hơn HCTZ ở liều lượng được kê đơn thông thường mà không có bằng chứng về tác dụng chuyển hóa bất lợi lớn hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Chlorthalidone, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Pubchem, Chlorthalidone, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Roush, G. C., Ernst, M. E., Kostis, J. B., Tandon, S., & Sica, D. A. (2015). Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979), 65(5), 1041–1046. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05021
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội