Chlorpropamide
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Chlorpropamide
Tên danh pháp theo IUPAC
1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-propylurea
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea
Mã ATC
A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa
A10 – Thuốc chống đái tháo đường
A10B – Thuốc uống giảm Glucose máu
A10BB – Các Sulfonylureas, dẫn xuất của ure
A10BB02 – Chlorpropamide
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai:
Nhóm C
Mã UNII
WTM2C3IL2X
Mã CAS
94-20-2
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C10H13ClN2O3S
Phân tử lượng
276,74g/mol
Cấu trúc phân tử
Chlorpropamide có cấu trúc N-sulfonylurea và cũng là một dẫn xuất của monochlorobenzene. Trong đó hydro gắn với một trong các nitơ được thay thế bằng nhóm 4-chlorobenzenesulfonyl và hydro gắn với nitơ khác được thay thế bằng nhóm propyl.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 3
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 83.6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 17
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 127 – 129°C
Độ tan trong nước: 258mg/L ở 37°C
Hằng số phân ly pKa: 5,13
Sinh khả dụng: >90%
Chu kì bán hủy: 36 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90%
Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1669cm-1
Cảm quan
Chlorpropamide có dạng bột kết tinh màu trắng, không vị và có mùi nhẹ. Tan được trong rượu, cloroform, ít tan trong ete, benzen và thực tế không tan trong nước.
Dạng bào chế
Viên nén: 100mg, 250mg, 500mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Chlorpropamide có thể được bảo quản ở nhiệt độ dưới 40°C, nhưng tốt nhất nên ở 15 – 30°C và trong bao gói kín.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Cơ chế làm giảm đường huyết của chlorpropamide chủ yếu là do kích thích tế bào beta của tuyến tụy tiết insulin nội sinh. Tương tự như các sulfonylurea khác, chlorpropamide chỉ có tác dụng khi tế bào beta vẫn còn khả năng hoạt động.
Theo đó, các sulfonylurea nói chung và chlorpropamide nói riêng ức chế các kênh kali nhạy cảm với ATP tại thụ thể SUR1 trên bề mặt tế bào tụy và gây khử cực màng. Quá trình khử cực này kích thích dòng chảy ion canxi qua các kênh canxi nhạy cảm với điện thế, làm tăng nồng độ ion canxi trong tế bào và hoạt hóa kinase, dẫn đến sự phóng thích các hạt chứa insulin bằng cách xuất bào.
Hơn nữa, các sulfonylurea (bao gồm chlorpropamide) khi sử dụng dài ngày còn có một số tác dụng khác ngoài tụy như tăng sử dụng glucose ở ngoại vi, ức chế tân tạo glucose ở gan và có thể cả tăng tính nhạy cảm hoặc số lượng của thụ thể insulin ở ngoại vi. Kết quả góp phần làm giảm đường huyết.
Ngoài ra, chlorpropamide cũng còn có tác dụng làm tăng khả năng hoạt động hoặc tận dụng lượng vasopressin còn lại trong tuần hoàn với tế bào ống thận, khiến lượng nước tiểu ở những người mắc bệnh đái tháo nhạt thể trung ương giảm.
Chỉ định trong y học
Chlorpropamide được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ 2 mà không kiểm soát được đường huyết bằng chế độ ăn.
Thuốc được uống mỗi ngày một lần vào bữa sáng, nếu dung nạp kém có thể chia làm 2 lần, trước bữa ăn sáng và tối. Trong khi dùng thuốc, vẫn phải duy trì chế độ ăn kiêng ở người bệnh đái tháo đường.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống, chlorpropamide dễ dàng được hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 2 – 4 giờ. Thuốc bắt đầu có tác dụng sau 1 giờ, thời gian tác dụng tối đa là 3 – 6 giờ và vẫn còn hiệu lực trong vòng 24 – 36 giờ. Trong số các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurea, chlorpropamide có thời gian tác dụng dài nhất. Sau khi sử dụng dài ngày, thuốc không tích lũy trong huyết tương, tốc độ hấp thu và đào thải ổn định trong khoảng 5 – 7 ngày sử dụng liên tục.
Phân bố
Chlorpropamide liên kết mạnh với protein huyết tương (khoảng 90%), có thể qua được nhau thai và sữa mẹ.
Chuyển hóa
Khoảng 80% lượng thuốc được chuyển hóa qua gan thành 2-hydroxylchlorpropamide (2-OH CPA), p-chlorobenzenesulfonylurea (CBSU), 3-hydroxylchlorpropamide (3-OH CPA) và p-chlorobenzenesulfonamide (CBSA). Ngoài ra, CBSA cũng có thể được tạo thành trong nước tiểu. Mặt khác, các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa chứng minh được liệu các chất chuyển hóa này có hoạt tính hay không.
Thải trừ
Chlorpropamide có thời gian bán thải khoảng 36 giờ và khoảng 80 – 90% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa và nguyên vẹn trong vòng 96 giờ. Tốc độ thải trừ của chlorpropamide phụ thuộc vào pH nước tiểu và sự thay đổi của pH có thể ảnh hưởng đến tác dụng hạ đường huyết của thuốc. Theo đó, tốc độ thải trừ tăng lên trong trường hợp nước tiểu bị nhiễm kiềm và ngược lại.
Độc tính ở người
Hầu hết các nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn của chlorpropamide phụ thuộc vào liều, hơn nữa sẽ mất dần hoặc về bình thường sau khi giảm liều hoặc ngừng thuốc.
Các tác dụng phụ của chlorpropamide bao gồm rối loạn tiêu hóa như chán ăn, buồn nôn hoặc nôn, đau thượng vị, đau bụng, tiêu chảy, táo bón, tăng cảm giác thèm ăn. Đồng thời cũng có các triệu chứng thần kinh như đau đầu, suy nhược, chóng mặt, dị cảm.
Quá mẫn hoặc các phản ứng đặc ứng như vàng da, phát ban, rối loạn máu, thường xảy ra trong vòng 6 tuần đầu điều trị. Tuy nhiên, các triệu chứng thường là nhẹ và hồi phục sau khi ngừng thuốc. Hơn nữa, chlorpropamide cũng gây rối loạn chuyển hóa porphyrin gan và phản ứng giống như disulfiram.
Tương tự như các sulfonylurea khác, chlorpropamide đôi khi có thể gây giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu, tán huyết, thiếu máu bất sản. Tuy nhiên, những tác dụng bất lợi này thường lành tính và giảm dần sau khi ngừng thuốc.
Do tăng hoạt tính của hormon chống lợi niệu, chlorpropamide cũng có thể gây phù nề kèm giảm natri huyết.
Tính an toàn
Khi dùng các sulfonylurea (bao gồm chlorpropamide) có thể xảy ra hạ glucose huyết, đặc biệt đối với người bị bệnh thận hoặc gan. Hơn nữa ở những người cao tuổi, ốm yếu hoặc suy dinh dưỡng, thiểu năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên thường rất nhạy cảm với sự giảm glucose huyết của các thuốc chống đái tháo đường. Vì vậy có thể khó nhận ra tình trạng hạ glucose huyết (đặc biệt ở người đang dùng các thuốc chẹn beta adrenergic).
Thời gian bán thải của chlorpropamide dài nên đối với bệnh nhân hạ glucose huyết trong khi điều trị, cần phải theo dõi sát liều và cho ăn nhiều bữa ít nhất trong vòng 3 – 5 ngày. Ngoài ra, có thể nhập viện và tiêm tĩnh mạch glucose.
Khi người bệnh đã ổn định theo một chế độ điều trị nhưng bị sốt, chấn thương, nhiễm khuẩn hoặc phẫu thuật, cần phải ngừng chlorpropamide và thay bằng insulin. Vì trong những trường hợp này, các sulfonylurea nói chung thường không đủ hiệu lực để kiểm soát đái tháo đường. Đồng thời phải theo dõi định kỳ glucose huyết và glucose niệu.
Tương tự các sulfonylurea khác, chlorpropamide cũng có thể gây tăng cân do sự gia tăng bài tiết insulin dẫn đến tăng sự thèm ăn. Ngoài ra, tác dụng kích thích thủy phân lipid trong mô mỡ hoặc tăng nồng độ leptin trong máu cũng góp phần ảnh hưởng vào cơ chế này.
Chlorpropamide nên được sử dụng thận trọng với bệnh nhân lái tàu xe hoặc vận hành máy móc do thuốc có nguy cơ hạ đường huyết.
Ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn chuyển hóa porphyrin gan, chlorpropamide có thể làm trầm trọng thêm tình trạng này.
Lưu ý khi sử dụng Chlorpropamide
Chlorpropamide là thuốc được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ 2, do đó không được sử dụng ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1.
Chống chỉ định chlorpropamide ở người bệnh suy gan, suy thận hoặc suy tuyến giáp nặng.
Ở người bệnh đái tháo đường có biến chứng nhiễm toan ceton hoặc tiền hôn mê không được sử dụng chlorpropamide.
Ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú, hoặc ở bệnh nhân sắp làm phẫu thuật phải ngưng sử dụng chlorpropamide.
Tương tác với thuốc khác
Có tổng cộng 453 thuốc được biết là có tương tác với chlorpropamide. Trong đó có 19 tương tác nghiêm trọng, 399 tương tác trung bình và 40 tương tác không đáng kể.
| Thuốc | Tương tác |
| Aminolevulinic acid | Axit aminolevulinic làm tăng sự nhạy cảm của da với ánh sáng và việc kết hợp chlorpropamide có thể làm tăng nguy cơ bị cháy nắng nghiêm trọng. |
| Ciprofloxacin | Các loại thuốc như ciprofloxacin đôi khi có thể ảnh hưởng đến lượng đường huyết, do đó việc sử dụng kết hợp với chlorpropamide có thể dẫn đến hạ đường huyết nghiêm trọng. |
| Fluconazole | Fluconazole có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của chlorpropamide, dẫn đến hạ đường huyết. Các triệu chứng bao gồm nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ, lo lắng, lú lẫn, run, buồn nôn, đói, suy nhược, đổ mồ hôi, hồi hộp và tim đập nhanh. |
| Acebutolol | Thuốc chẹn beta như acebutolol có thể làm tăng nguy cơ, mức độ nghiêm trọng và / hoặc thời gian hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với chlorpropamide. Ngoài ra, acebutolol có thể che dấu một số triệu chứng của hạ đường huyết như run, đánh trống ngực và tim đập nhanh, khiến việc nhận biết trở nên khó khăn hơn. |
| Asenapine | Asenapine có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của chlorpropamide cũng như các thuốc điều trị tiểu đường khác. |
So sánh Chlorpropamide và Metformin
Điểm giống
Điểm khác
Một vài nghiên cứu của Chlorpropamide trong Y học
Mục tiêu: Tăng đường huyết là một dấu hiệu của rối loạn chức năng mạch máu ở bệnh đái tháo đường và những con chuột bị đái tháo đường do streptozotocin gây ra (n-STZ) làm giảm phản ứng viêm, chúng tôi quyết định đánh giá tác động của việc làm giảm nồng độ glucose trong máu do chlorpropamide đối với phù chân chuột do carrageenan gây ra và dịch tiết màng phổi trong n-STZ.
Phương pháp: Phù chân do carrageenan và thể tích dịch màng phổi được đánh giá đồng thời với số lượng bạch cầu ngoại vi và dịch tiết. Chúng tôi cũng đánh giá sự biểu hiện của nitric oxide synthase cảm ứng (iNOS) trong phổi của tất cả các nhóm thí nghiệm.
Kết quả: Điều trị bằng chlorpropamide cải thiện khả năng dung nạp glucose, chức năng tế bào beta (đánh giá bằng HOMA-beta), điều chỉnh phù chân và thể tích dịch màng phổi ở n-STZ. Cả số lượng bạch cầu và biểu hiện iNOS đều không bị ảnh hưởng bởi bệnh đái tháo đường hoặc điều trị bằng chlorpropamide.
Kết luận: Điều trị bằng chlorpropamide bằng cách phục hồi chức năng tế bào beta, giảm lượng đường trong máu và cải thiện khả năng dung nạp glucose có thể góp phần điều chỉnh phản ứng viêm giảm được thử nghiệm như phù chân và dịch tiết màng phổi ở chuột mắc bệnh tiểu đường n-STZ.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Chlorpropamide, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
- 2. Pubchem, Chlorpropamide, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
- 3. Sartoretto, J. L., Melo, G. A., Bersani-Amado, C. A., Oliveira, M. A., Santos, R. A., Passaglia, R. T., Nigro, D., Cuman, R. K., Carvalho, M. H., & Fortes, Z. B. (2008). Chlorpropamide treatment restores the reduced carrageenan-induced paw edema and pleural exudate volume in diabetic rats. Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society … [et al.], 57(9), 438–443. https://doi.org/10.1007/s00011-008-7211-x
- 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội