Danh pháp

Tên chung quốc tế

Chlorothiazide

Tên danh pháp theo IUPAC

6-chloro-1,1-dioxo-4H-1λ6,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

Nhóm thuốc

Thuốc lợi tiểu thuộc nhóm thiazid

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C03 – Thuốc lợi tiểu

C03A – Thuốc lợi tiểu nhẹ, các Thiazid

C03AA – Các Thiazide đơn chất

C03AA04 – Chlorothiazide

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

77W477J15H

Mã CAS

58-94-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C7H6ClN3O4S2

Phân tử lượng

295.7 g/mol

Cấu trúc phân tử

Chlorothiazide là 4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide trong đó hydro ở vị trí được thay thế bằng clo và ở vị trí 7 được thay thế bằng nhóm sulfonamid.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 135Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 342.5 – 343 °C

Điểm sôi: 608,77 °C ở 760,00 mm Hg

Tỷ trọng riêng: 2.0 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 266mg/L (ở 30 ° C)

Hằng số phân ly pKa: 6.85

Chu kì bán hủy: 1 – 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 20 – 80%

Dạng bào chế

Viên nén: 250 mg; 500 mg;

Thuốc bột pha tiêm: Lọ 500 g;

Hỗn dịch uống: 250 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Sau khi đã pha chế, thuốc Chlorothiazide chỉ nên sử dụng trong vòng 24 giờ và được giữ ở nhiệt độ phòng. Việc sử dụng thuốc khi nó đã biến màu, tức là đã bị hỏng, là không được phép.

Lọ thuốc bột đông khô của Chlorothiazide cần được bảo quản ở nhiệt độ từ 2 – 25 °C. Các dạng thuốc viên và hỗn dịch uống cần được bảo quản trong lọ kín, ở nhiệt độ phòng (15 – 30 °C), và tránh tiếp xúc với độ ẩm. Hỗn dịch uống cần tránh để đông lạnh.

Nguồn gốc

Chlorothiazide được cấp bằng sáng chế vào năm 1956 và được chấp thuận sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1958.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clorothiazid và các thuốc lợi tiểu thiazid có khả năng làm tăng sự bài tiết natri clorid và nước bằng cách ức chế sự tái hấp thu các ion Na+ và Cl- ở đầu ống lượn xa trong thận. Những chất điện giải khác, đặc biệt là kali và magnesi, cũng được bài tiết nhiều hơn, trong khi calci lại giảm bài tiết.

Clorothiazid và các thuốc lợi tiểu thiazid cũng có tác dụng làm giảm hoạt tính của enzym carbonic anhydrase, dẫn đến việc tăng bài tiết bicarbonat. Tuy nhiên, tác dụng này thường yếu hơn so với tác dụng bài tiết Cl-, và không gây ra sự thay đổi đáng kể trong pH của nước tiểu.

Tác dụng lợi tiểu của các thuốc thiazid ở mức trung bình, vì gần 90% lượng chất đã được lọc qua thận lại được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa, nơi tác dụng của những thuốc này (tối đa chỉ có 5% lượng ion natri đã được lọc qua thận được bài tiết).

Clorothiazid và các thiazid khác cũng có tác dụng giảm huyết áp, trước hết là do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến bài tiết natri. Quá trình này xảy ra nhanh chóng. Sau đó, trong quá trình sử dụng thuốc, tác dụng hạ huyết áp phụ thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu với tình trạng giảm nồng độ Na+. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của các thuốc thiazid thường xuất hiện chậm sau một hoặc hai tuần, trong khi tác dụng lợi tiểu có thể thấy ngay sau vài giờ.

Thuốc cũng có tác dụng chống lợi niệu ở người đái tháo nhạt và có thể được sử dụng để điều trị tình trạng này. Ngoài ra, Chlorothiazide còn được sử dụng để phòng ngừa sỏi thận ở người có nồng độ calci niệu cao.

Ứng dụng trong y học

Chlorothiazide là một loại thuốc diuretic thiazide được sử dụng trong lĩnh vực y học để điều trị nhiều bệnh lý liên quan đến sự tăng tạo nước tiểu và giảm natri trong cơ thể. Thuốc này được sử dụng cả trong môi trường bệnh viện và sử dụng cá nhân để điều chỉnh lượng dịch thừa liên quan đến suy tim sung huyết.

Với khả năng ức chế tái hấp thụ natri tại túi thận, chlorothiazide đã được chứng minh là một công cụ hiệu quả trong điều trị huyết áp cao, tăng huyết áp thai kỳ và các bệnh lý liên quan đến tăng áp lực trong mạch máu. Chlorothiazide thường được sử dụng dưới dạng viên uống và thường được uống một hoặc hai lần mỗi ngày.

Trong điều trị huyết áp cao, chlorothiazide được sử dụng như một phần của phác đồ điều trị bằng thuốc để giảm áp lực trong mạch máu và làm giảm tải lên tim. Thuốc này tăng cường việc bài tiết nước tiểu và giảm lượng natri trong cơ thể, giúp giảm khối lượng chất lưu mô và huyết áp. Điều này có thể giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến huyết áp cao như tai biến mạch máu não và bệnh tim mạch.

Ngoài ra, chlorothiazide còn được sử dụng để điều trị tăng huyết áp thai kỳ, một tình trạng nguy hiểm cho cả mẹ và thai nhi. Thuốc giúp loại bỏ dư lượng nước và muối trong cơ thể, làm giảm áp lực lên hệ thống thận và tăng lưu thông máu đến tử cung. Điều này giúp cải thiện cung cấp dưỡng chất cho thai nhi và giảm nguy cơ nhiễm trùng, tiền sản giật và các biến chứng khác trong thai kỳ.

Trong môi trường chăm sóc tích cực (ICU), Chlorothiazide cũng được sử dụng để gây lợi tiểu cho bệnh nhân kết hợp với furosemide. Hai loại thuốc này hoạt động theo cơ chế khác nhau và Chlorothiazide được hấp thu qua đường ruột dưới dạng hỗn dịch hoàn nguyên thông qua ống thông mũi dạ dày (NG tube). Việc kết hợp hai loại thuốc này cùng nhau tăng cường tác dụng của chúng.

Dược động học

Hấp thu

Phân bố

Clorothiazid được gắn kết với protein huyết tương từ 20% đến 80%.

Chuyển hóa

Clorothiazid không trải qua quá trình chuyển hóa, nhưng được loại bỏ nhanh chóng qua thận.

Thải trừ

Nửa đời của clorothiazid trong huyết tương là từ 45-120 phút, và thuốc được loại bỏ không chuyển hóa, chủ yếu qua thận trong vòng 24 giờ đầu, chỉ có một lượng nhỏ đi qua mật. Nửa đời loại trừ của clorothiazid là từ 1-2 giờ, nhưng tác dụng lâm sàng kéo dài khoảng 6-12 giờ. Tác dụng của thuốc xuất hiện sau khoảng 2 giờ và đạt nồng độ cao nhất sau khoảng 4 giờ.

Phương pháp sản xuất

Chlorothiazide được tạo ra từ phản ứng của 3-chloroanilin với axit chlorosulfonic, sau đó xử lý bằng amoniac để tạo ra 3-chloro-4,6-disulfonamidoaniline, sau đó được đun nóng bằng axit formic và thu được sản phẩm là chlorothiazide.

Độc tính ở người

Dấu hiệu quá liều bao gồm những dấu hiệu gây ra bởi sự suy giảm điện giải (hạ kali máu, hạ clo máu, hạ natri máu) và mất nước do lợi tiểu quá mức. Nếu digitalis cũng đã được sử dụng, hạ kali máu có thể làm nổi bật rối loạn nhịp tim.

Tính an toàn

Clorothiazid không an toàn cho thai nhi trong các tháng cuối của thai kỳ, vì thuốc có thể gây rối loạn điện giải, giảm tiểu cầu và chứng vàng da ở trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, thuốc có thể sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú, vì nồng độ thuốc trong sữa mẹ rất thấp và không gây tác dụng phụ đáng kể cho trẻ.

Tương tác với thuốc khác

Rượu, barbiturat và thuốc ngủ gây nghiện: Có thể tăng khả năng gây hạ huyết áp khi đứng dậy.

Thuốc chống đái tháo đường: Cần điều chỉnh liều dùng do clorothiazid có thể tăng nồng độ glucose trong máu.

Nhựa cholestyramin hoặc colestipol: Có thể giảm hấp thu của clorothiazid qua đường tiêu hóa.

Corticosteroid, ACTH và amphotericin B: Có thể gây mất điện giải, đặc biệt là làm giảm nồng độ kali trong máu.

Digitalis: Có thể làm tăng độc tính của digitalis do làm giảm nồng độ kali trong máu.

Diazoxid: Có thể làm tăng nồng độ glucose trong máu.

Amin tăng huyết áp (như norepinephrin): Có thể làm giảm đáp ứng với amin tăng huyết áp.

Lithi: Không nên sử dụng cùng với clorothiazid, vì có thể làm tăng nồng độ lithi trong cơ thể và gây độc tính.

Việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu, tác dụng natri niệu và tác dụng hạ huyết áp của clorothiazid ở một số người. Do đó, khi sử dụng cùng lúc, cần theo dõi kỹ để đảm bảo hiệu quả lợi tiểu.

Quinidin: Có nguy cơ gây xoắn đỉnh, làm rung thất và gây tử vong khi sử dụng cùng clorothiazid do clorothiazid gây mất kali máu và tăng nguy cơ xoắn đỉnh.

Lưu ý khi sử dụng Chlorothiazide

Khi sử dụng clorothiazid, cần theo dõi định kỳ chất điện giải trong huyết thanh và nước tiểu, bao gồm nồng độ natri, clorua, kali, canxi và magiê. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những người sử dụng corticosteroid, ACTH, digitalis và quinidin.

Cần cảnh giác khi sử dụng clorothiazid ở những người có suy thận, vì có thể làm suy thận trở nặng hơn. Người bị suy gan cũng cần chú ý, vì có nguy cơ hôn mê do gan. Bệnh nhân bị gút cần lưu ý, vì clorothiazid có thể làm tăng cường triệu chứng của bệnh. Đối với người mắc đái tháo đường, cần điều chỉnh liều insulin hoặc thuốc hạ glucose máu, vì clorothiazid có thể làm tăng nồng độ glucose trong máu.

Tác dụng hạ huyết áp của clorothiazid có thể gia tăng ở người bệnh sau khi cắt bỏ thần kinh giao cảm. Clorothiazid cũng có thể tăng nồng độ cholesterol và triglycerid trong máu, do đó cần thận trọng với những người có mức cholesterol hoặc triglycerid cao. Ngoài ra, người cao tuổi cần chú ý khi sử dụng thuốc. Bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE) cũng cần cẩn trọng, vì clorothiazid có thể làm nặng triệu chứng của bệnh.

Một vài nghiên cứu của Chlorothiazide trong Y học

Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp metolazone so với chlorothiazide để điều trị suy tim mất bù cấp tính

Điều trị quá tải thể tích trong bệnh cảnh suy tim mất bù cấp tính (ADHF) thường đạt được thông qua việc sử dụng thuốc lợi tiểu quai. Mặc dù chúng có hiệu quả cao, nhưng một số bệnh nhân có thể bị kháng thuốc lợi tiểu quai.

Một chiến lược để khắc phục kịch bản này bao gồm phong tỏa nephron tuần tự bằng thuốc lợi tiểu loại thiazide; tuy nhiên, vẫn chưa biết loại thuốc lợi tiểu thiazide nào được sử dụng trong trường hợp này là hiệu quả nhất.

Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp đã được thực hiện để so sánh hiệu quả và độ an toàn của chlorothiazide với metolazone như một liệu pháp bổ sung trong bối cảnh kháng thuốc lợi tiểu quai trong điều trị ADHF.

Các tìm kiếm tài liệu đã được tiến hành thông qua PubMed, Google Scholar và Science Direct từ khi bắt đầu cho đến tháng 2 năm 2020 bằng cách sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp các cụm từ tìm kiếm sau: metolazone, chlorothiazide, suy tim mất bù cấp tính, thuốc lợi tiểu quai và lượng nước tiểu. Tất cả các thử nghiệm tiến cứu và hồi cứu bằng tiếng Anh và tóm tắt so sánh metolazone với chlorothiazide trong điều trị ADHF đều được đánh giá.

Các nghiên cứu được đưa vào nếu họ phân tích lượng nước tiểu trong ít nhất 24 giờ ở bệnh nhân ADHF. Phân tích tổng hợp được thực hiện để đánh giá kích thước hiệu ứng gộp bằng cách sử dụng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên. Kết quả chính bao gồm tổng lượng nước tiểu và tổng lượng nước tiểu. Kết quả phụ bao gồm các kết quả an toàn thường được báo cáo.

Bốn nghiên cứu so sánh việc sử dụng metolazone với chlorothiazide như một thuốc hỗ trợ cho thuốc lợi tiểu quai để điều trị ADHF đã được đưa vào đánh giá. Metolazone có hiệu quả như chlorothiazide để tăng cường liệu pháp lợi tiểu quai trong ADHF trong hầu hết các nghiên cứu mà không có sự khác biệt gộp về tổng lượng nước tiểu hoặc tổng lượng nước tiểu.

Tuy nhiên, có sự khác biệt đáng chú ý về liều lượng cơ bản của thuốc lợi tiểu quai, phân suất tống máu, chức năng thận, chủng tộc và thời điểm kết thúc giữa các nghiên cứu.

Các tác dụng phụ thường được quan sát thấy và bao gồm các bất thường về điện giải, thay đổi chức năng thận và hạ huyết áp nhưng có thể so sánh được giữa các nhóm. Metolazone có hiệu quả tương tự như chlorothiazide khi bổ sung vào thuốc lợi tiểu quai trong điều trị ADHF mà không làm tăng mối lo ngại về an toàn.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Chlorothiazide, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Steuber, T. D., Janzen, K. M., & Howard, M. L. (2020). A Systematic Review and Meta-Analysis of Metolazone Compared to Chlorothiazide for Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. Pharmacotherapy, 40(9), 924–935. https://doi.org/10.1002/phar.2440
3. Pubchem, Chlorothiazide, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội