Ceritinib

Đặc điểm của Ceritinib

Ceritinib là thuốc gì?

Ceritinib là thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase chống ung thư được sử dụng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) dương tính với thụ thể kinase lympho bào anaplastic (ALK) ở những bệnh nhân không đáp ứng lâm sàng đầy đủ hoặc không dung nạp crizotinib. Thuốc này được sử dụng ở người lớn.

Công thức hóa học/phân tử

C₂₈H₃₆ClN₅O₃S

Danh pháp quốc tế (IUPAC name)

5-clo-2- N -(5-metyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4- N -(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine

Tính chất vật lý

Trọng lượng phân tử: 558,1 g/mol.
Độ tan: Ceritinib tan trong các dung môi hữu cơ như ethanol (khoảng 16mg/ml), DMSO (khoảng 1mg/ml) và DMF (khoảng 12mg/ml). Ceritinib ít tan trong các dung dịch đệm nước.

Dạng bào chế

Ceritinib chủ yếu được bào chế dưới dạng viên nang hoặc viên nén, dùng đường uống.

Hoạt chất Ceritinib — Sản phẩm chứa hoạt chất Ceritinib

Ceritinib có tác dụng gì?

Cơ chế tác dụng

Ceritinib là một chất ức chế kinase có tác dụng chọn lọc trên Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), đồng thời có hoạt tính trên các thụ thể IGF-1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor), InsR (Insulin Receptor) và ROS1. Trong đó, ceritinib có ái lực mạnh nhất đối với ALK, một kinase tyrosine bất thường liên quan đến sự phát triển của nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có sắp xếp lại ALK.
Tác động trên phân tử đích
Ceritinib ức chế quá trình tự phosphoryl hóa ALK, ngăn chặn sự phosphoryl hóa trung gian của ALK lên các protein truyền tín hiệu hạ lưu như STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3). Điều này dẫn đến ức chế sự tăng sinh và tăng apoptosis của các tế bào ung thư phụ thuộc ALK.
Tác dụng trên mô hình ung thư
Trong thử nghiệm in vitro: Ceritinib ức chế mạnh sự tăng sinh của các dòng tế bào biểu hiện protein hợp nhất EML4-ALK và NPM-ALK, vốn có vai trò quan trọng trong sự hình thành và duy trì tế bào ung thư.
Trong thử nghiệm in vivo: Ceritinib có tác dụng ức chế sự phát triển của mô ghép dị loại NSCLC dương tính với EML4-ALK trên mô hình chuột. Đặc biệt, thuốc vẫn có hiệu quả trên các tế bào kháng crizotinib, một chất ức chế ALK thế hệ trước.
Khoảng 4-5% bệnh nhân NSCLC có sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể tạo thành gen hợp nhất EML4-ALK, dẫn đến hoạt động kinase liên tục, thúc đẩy tăng sinh tế bào và hình thành khối u. Bằng cách ức chế ALK, ceritinib làm gián đoạn tín hiệu tăng trưởng, từ đó làm chậm quá trình phát triển ung thư.
Với khả năng ức chế mạnh ALK, ROS1 và các kinase liên quan, ceritinib là một lựa chọn điều trị quan trọng trong NSCLC dương tính với ALK, đặc biệt ở bệnh nhân kháng crizotinib hoặc không dung nạp với các liệu pháp trước đó.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống ceritinib, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được sau khoảng 4–6 giờ. Sinh khả dụng của thuốc bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn.
Ảnh hưởng của thức ăn:
Một bữa ăn nhiều chất béo (~1000 calo, 58 g chất béo) làm tăng AUC lên 64% và Cmax lên 58% so với khi nhịn ăn.
Một bữa ăn ít chất béo (~330 calo, 9 g chất béo) làm tăng AUC lên 39% và Cmax lên 42% so với khi nhịn ăn.
Các nghiên cứu tối ưu hóa liều lượng (ASCEND-8) so sánh liều 450 mg/ngày cùng thức ăn và 750 mg/ngày khi đói, cho thấy mức độ phơi nhiễm ceritinib tương đương giữa hai nhóm, điều này ủng hộ việc dùng ceritinib với thức ăn để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa mà vẫn duy trì hiệu quả điều trị.

Phân bố

Ceritinib liên kết 97% với protein huyết tương mà không phụ thuộc vào nồng độ thuốc.
Thuốc có khuynh hướng phân bố rộng rãi trong cơ thể với thể tích phân bố biểu kiến (Vd/F) khoảng 4230 L, cho thấy khả năng thâm nhập mạnh vào các mô.
Ceritinib có sự phân bố ưu tiên nhẹ vào hồng cầu so với huyết tương, với tỷ lệ máu/huyết tương trung bình 1,35.

Chuyển hóa

Ceritinib được chuyển hóa chủ yếu qua enzyme CYP3A tại gan.
Sau khi uống một liều ceritinib có gắn phóng xạ 750 mg, 82% lượng thuốc lưu hành trong huyết tương vẫn là dạng hợp chất gốc.

Thải trừ

Sau khi uống một liều ceritinib có gắn phóng xạ 750 mg, phần lớn thuốc được thải qua phân (92%), trong đó 68% ở dạng không đổi.
Chỉ khoảng 1,3% liều dùng được thải qua nước tiểu, cho thấy vai trò không đáng kể của thận trong quá trình thải trừ ceritinib.
Thời gian bán thải (t1/2) trung bình là 41 giờ, phù hợp với chế độ dùng thuốc một lần mỗi ngày.
Độ thanh thải biểu kiến (Cl/F) giảm theo thời gian:
Sau một liều duy nhất 750 mg, CL/F là 88,5 L/h.
Ở trạng thái ổn định, CL/F giảm còn 33,2 L/h, cho thấy hiện tượng tích lũy thuốc khi dùng lặp lại.

Các đối tượng đặc biệt

Suy gan:
Ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C), AUC tăng 66% và AUC của phần thuốc không liên kết tăng 108%, cho thấy cần hiệu chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân này.
Ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A, B), mức phơi nhiễm ceritinib không thay đổi đáng kể so với người có chức năng gan bình thường.
Suy thận:
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (CLcr 30–90 mL/phút), không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của ceritinib.
Bệnh nhân suy thận nặng (<30 mL/phút) chưa được nghiên cứu, do đó cần thận trọng khi sử dụng.
Các yếu tố khác (tuổi, giới tính, chủng tộc, cân nặng) không có tác động đáng kể đến phơi nhiễm ceritinib dựa trên phân tích dược động học quần thể.

Ứng dụng của Ceritinib

Ceritinib là một chất ức chế kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), được chỉ định trong điều trị bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) có khối u dương tính với ALK.

Điều trị bước một (first-line therapy):
Ceritinib được sử dụng để điều trị bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK, chưa từng điều trị bằng các chất ức chế ALK trước đó.
Điều trị bước hai (second-line therapy):
Chỉ định cho bệnh nhân NSCLC dương tính với ALK đã tiến triển hoặc không dung nạp crizotinib.

Cách dùng và liều dùng

Liều dùng

Liều dùng khuyến cáo

Liều: 450mg uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn, tiếp tục sử dụng cho đến khi bệnh tiến triển hoặc gặp phải độc tính không thể chấp nhận được.
Hướng dẫn khi quên liều:
Nếu quên uống một liều, có thể uống bù trừ khi thời gian đến liều kế tiếp còn dưới 12 giờ.
Xử trí khi nôn:
Nếu bị nôn sau khi uống thuốc, không được uống liều bổ sung, mà tiếp tục dùng liều kế tiếp theo lịch trình.

Hiệu chỉnh liều khi gặp phản ứng có hại

Bước giảm liều:
Lần giảm liều đầu tiên: 300mg uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn.
Lần giảm liều thứ hai: 150mg uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn.
Nếu bệnh nhân không dung nạp được liều 150mg/ngày, cần ngừng điều trị với Ceritinib.
Hiệu chỉnh liều theo mức độ độc tính:
Nếu bệnh nhân gặp phản ứng có hại nghiêm trọng không nằm trong hướng dẫn cụ thể, giảm liều từng bước 150mg/ngày cho đến khi dung nạp được.

Hiệu chỉnh liều trên các đối tượng đặc biệt

Dùng đồng thời chất ức chế CYP3A mạnh: Giảm liều khoảng 1/3 (làm tròn đến bội số 150 mg). Sau khi ngừng, quay lại liều ban đầu.
Bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C): Giảm liều khoảng 1/3 (làm tròn đến bội số 150 mg).

Lưu ý: Luôn theo dõi các dấu hiệu độc tính trên gan, phổi, tiêu hóa và tim mạch, điều chỉnh liều khi cần thiết theo hướng dẫn của bác sĩ chuyên khoa.

Cách dùng

Uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn.
Nếu quên liều, chỉ uống bù nếu còn hơn 12 giờ trước liều tiếp theo.

Nghiên cứu trong y học về Ceritinib

Thông tin cơ bản

Ceritinib là một chất ức chế kinase được sử dụng để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có tái sắp xếp gen ALK. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả và an toàn của ceritinib ở những bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến ALK, bao gồm cả những người đã kháng với crizotinib.

Mục tiêu

Xác định hoạt tính chống khối u, tính an toàn và dược động học của ceritinib ở bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến ALK, đặc biệt ở những người đã thất bại với điều trị crizotinib trước đó.

Vật liệu và phương pháp

Nghiên cứu pha 1 này bao gồm 130 bệnh nhân ung thư tiến triển có đột biến ALK. Trong giai đoạn tăng liều, 59 bệnh nhân nhận ceritinib với liều từ 50 đến 750 mg mỗi ngày để xác định liều tối đa chịu đựng (MTD). Giai đoạn mở rộng sau đó bao gồm 71 bệnh nhân nhận MTD. Đánh giá bao gồm an toàn, dược động học và hiệu quả chống khối u. Sinh thiết khối u được thực hiện trước điều trị để xác định đột biến kháng thuốc ALK ở nhóm bệnh nhân NSCLC đã tiến triển sau crizotinib.

Kết quả

Liều tối đa chịu đựng (MTD): 750 mg mỗi ngày.
Phản ứng khối u: Trong số 114 bệnh nhân NSCLC nhận ít nhất 400 mg ceritinib mỗi ngày, tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 58% (KTC 95%, 48-67%). Trong số 80 bệnh nhân đã nhận crizotinib trước đó, tỷ lệ đáp ứng là 56% (KTC 95%, 45-67%).
Thời gian sống không tiến triển (PFS): Trung vị PFS ở nhóm nhận ít nhất 400 mg ceritinib mỗi ngày là 7,0 tháng (KTC 95%, 5,6-9,5). Ở nhóm đã nhận crizotinib trước đó, trung vị PFS là 6,9 tháng.
Tính an toàn: Các tác dụng phụ giới hạn liều bao gồm tiêu chảy, nôn mửa, mất nước, tăng men gan và hạ phosphat máu.

Kết luận

Ceritinib cho thấy hoạt tính cao ở bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến ALK, bao gồm cả những người đã kháng với crizotinib, bất kể sự hiện diện của đột biến kháng thuốc ALK. Tuy nhiên, cần theo dõi các tác dụng phụ liên quan đến tiêu hóa và chức năng gan.

Tài liệu tham khảo

Chuyên gia của Pubchem, Ceritinib, Pubchem. Truy cập 21/03/2025.
Shaw AT, Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQ, Camidge DR, Vansteenkiste J, Sharma S, De Pas T, Riely GJ, Solomon BJ, Wolf J, Thomas M, Schuler M, Liu G, Santoro A, Lau YY, Goldwasser M, Boral AL, Engelman JA. (Đăng 03/2014). Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. Truy cập 21/03/2025.