Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cefazolin

Tên danh pháp theo IUPAC

(6R,7R)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[[2-(tetrazol-1-yl)acetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc kháng sinh nhóm beta-lactam

Mã ATC

J — Thuốc kháng khuẩn sử dụng có hệ thống

J01 — Thuốc kháng khuẩn sử dụng có hệ thống

J01D — Các thuốc kháng kháng beta-lactam khác

J01DB — Cephalosporin thế hệ đầu tiên

J01DB04 — Cefazolin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

IHS69L0Y4T

Mã CAS

25953-19-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H14N8O4S3

Phân tử lượng

454.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cefazolin là hợp chất cephalosporin thế hệ thứ nhất có nhóm bên [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanyl]methyl và (1H-tetrazol-1-ylacetyl)amino lần lượt ở vị trí 3 và 7.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 235Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 198-200 °C

Tỷ trọng riêng: 2.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.487 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 0.26

Dạng bào chế

Cefazolin thuốc biệt dược: Lọ thuốc bột cefazolin natri vô khuẩn để pha tiêm: Cefazolin 500 mg, Cefazolin 1g, Cefazolin 2g, 10 g, 20 g (hàm lượng tính theo cefazolin: 1,05 g cefazolin natri tương đương với khoảng 1 g cefazolin).

Dung dịch truyền tĩnh mạch (đã đông băng) chứa 20 mg cefazolin/ml dung dịch pha tiêm dextrose 4%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Thuốc tiêm natri cefazolin đông lạnh có bán trên thị trường ổn định trong 24 tháng khi được bảo quản ở -20 °C. Dung môi đã rã đông của thuốc tiêm đông lạnh có bán trên thị trường ổn định trong 48 giờ ở nhiệt độ phòng (25 °C) hoặc 10 ngày khi để trong tủ lạnh ở 5 °C. Nếu thuốc tiêm natri cefazolin đông lạnh có bán trên thị trường được làm lạnh ngay sau khi lấy ra khỏi tủ đông thì thuốc tiêm ổn định trong tổng cộng 12 ngày (tức là 10 ngày ở 5°C sau đó là 48 giờ ở nhiệt độ phòng). Dung môi đã được rã đông và bảo quản ở nhiệt độ phòng trong tối đa 24 giờ, sau đó có thể được làm lạnh ở nhiệt độ 5 °C trong tối đa 3 ngày và được bảo quản thêm 24 giờ ở nhiệt độ phòng; quy trình tái chế này phải được hoàn thành trong vòng 11 ngày kể từ thời điểm rã đông.

Cefazolin natri không nên được kết hợp sử dụng cùng với các loại aminoglycosid như kanamycin, amikacin, gentamicin, cũng như một số loại thuốc khác bao gồm atracurium besylate, calci gluconat, cimetidin hydrochloride, colistin, erythromycin, tetracycline, oxytetracycline, và polymyxin B. Để đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị, việc trộn lẫn cefazolin natri với các chất khác nên được hạn chế, trừ khi sử dụng các dung môi đã được chứng minh là tương thích và an toàn theo khuyến cáo.

Nguồn gốc

Cefazolin thế hệ mấy? Cefazolin, còn biết đến với các tên gọi cefazoline và cephazolin, là một loại kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ đầu, có khả năng chống lại nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn. Được phát triển và cấp bằng sáng chế vào năm 1967, Cefazolin đã bắt đầu được ứng dụng rộng rãi trên thị trường từ năm 1971. Phương thức tiêm thường là qua đường cơ hoặc tĩnh mạch.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cefazolin, một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ đầu, hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn. Nó làm điều này thông qua việc liên kết với các protein gắn penicillin (PBP), chủ yếu là các transpeptidase, có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành thành tế bào vi khuẩn. Cefazolin cũng tăng cường hoạt động của murein hydrolase, một enzym phá hủy thành tế bào vi khuẩn, bằng cách giảm bớt sự ức chế của enzym này, từ đó tăng cường hiệu quả diệt khuẩn.

Về phổ kháng khuẩn, cefazolin hiệu quả chủ yếu với vi khuẩn Gram dương, tương tự như các cephalosporin thế hệ 1 khác như cefadroxil và cephalexin. Nó có khả năng ức chế một số chủng vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus aureus (bao gồm cả chủng tiết penicilinase), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, S. epidermidis và các chủng Streptococcus khác. Tuy nhiên, phổ tác dụng của nó đối với vi khuẩn Gram âm hạn chế hơn, chỉ hiệu quả với một số chủng như Escherichia coli và Proteus mirabilis.

Nồng độ ức chế tối thiểu của cefazolin đối với hầu hết các chủng vi khuẩn Gram dương nhạy cảm là từ 0,5 đến 1 microgam/ml. Đối với vi khuẩn Gram âm nhạy cảm, nồng độ cần thiết cao hơn, chẳng hạn E. coli là từ 2 đến 4 microgam/ml, P. mirabilis là 8 microgam/ml.

Tuy nhiên, cefazolin không hiệu quả với các chủng Staphylococcus kháng methicillin (MRSA). Ngoài ra, tỷ lệ kháng thuốc của Staphylococcus epidermidis đang tăng lên. Cefazolin cũng không hiệu quả với nhiều chủng Enterococci và các chủng Gram âm khác như Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia, Enterobacter và Pseudomonas.

Ứng dụng trong y học

Trong lĩnh vực y tế, Cefazolin được áp dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm trùng, đặc biệt là khi chúng liên quan đến vi khuẩn nhạy cảm với loại kháng sinh này. Các ứng dụng chính của Cefazolin bao gồm điều trị nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng da, nhiễm trùng đường mật, nhiễm trùng xương và khớp, nhiễm trùng sinh dục, nhiễm trùng máu, và viêm nội tâm mạc. Ngoài ra, nó thường được sử dụng như một biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng sau phẫu thuật.

Tuy nhiên, Cefazolin không thể thấm qua hệ thần kinh trung ương, do đó không hiệu quả trong điều trị viêm màng não. Thuốc này hiệu quả trong việc điều trị nhiễm trùng do tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA), nhưng không phải với các chủng tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Đối với những bệnh nhân dị ứng với penicillin và mắc các nhiễm trùng tụ cầu khuẩn, như nhiễm khuẩn huyết, Cefazolin thường được xem xét là một phương án thay thế. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng, ở những bệnh nhân dị ứng với penicillin có thể vẫn phản ứng với Cefazolin và các cephalosporin khác.

Mặt khác, khả năng kháng Cefazolin đã được quan sát ở một số loài vi khuẩn, ví dụ như Mycoplasma và Chlamydia. Trong những trường hợp này, các thế hệ cephalosporin khác có thể là lựa chọn hiệu quả hơn. Đáng chú ý, Cefazolin không hiệu quả chống lại Enterococcus, các loại vi khuẩn kỵ khí, vi khuẩn không điển hình, cùng với nhiều loại vi khuẩn khác.

Dược động học

Hấp thu

Do Cefazolin uống hấp thu qua đường tiêu hóa kém, nó thường được dùng qua đường tiêm. Khi tiêm tĩnh mạch với liều 1g ở người lớn có chức năng thận bình thường, nồng độ huyết thanh trung bình của cefazolin đạt khoảng 188 microgam/ml chỉ sau 5 phút, giảm xuống 74 microgam/ml sau 1 giờ và 46 microgam/ml sau 2 giờ. Trong khi đó, tiêm bắp có thể gây đau nhưng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 30 – 44 microgam/ml cho liều 500 mg và 64 – 76 microgam/ml cho liều 1 g, trong khoảng 1 đến 2 giờ sau khi tiêm. Ở trẻ em, nồng độ đỉnh sau khi tiêm bắp đạt được sau 30 phút là khoảng 28 microgam/ml và 42 microgam/ml với các liều cefazolin trẻ em tương ứng từ 5 – 6,25 mg/kg và 10 – 12,5 mg/kg.

Phân bố

Khoảng 80% cefazolin trong máu liên kết với protein huyết tương và khuếch tán vào các khu vực như xương, dịch viêm, dịch màng phổi và dịch màng bụng, cũng như vào dịch não tủy khi màng não bị viêm. Cefazolin cũng có thể đi qua nhau thai và xuất hiện trong sữa mẹ với nồng độ rất thấp.

Chuyển hóa

Thuốc không chuyển hóa.

Thải trừ

Thời gian bán hủy của nó trong huyết tương khoảng 1,8 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường và có thể tăng lên từ 11 đến 13 giờ ở những người bị suy thận. Cefazolin được đào thải chủ yếu qua nước tiểu, với ít nhất 80% liều được loại bỏ trong 24 giờ ở dạng không đổi, chủ yếu qua lọc cầu thận và một phần nhỏ qua bài tiết ở ống thận. Liều tiêm bắp 500 mg và 1 g đạt nồng độ đỉnh trong nước tiểu khoảng 2 mg/ml và 4 mg/ml tương ứng. Probenecid có thể kéo dài thời gian duy trì cefazolin trong máu.

Cefazolin không bị loại bỏ khi thẩm tách màng bụng, do đó không cần điều chỉnh liều sau thẩm tách. Nó có thể được sử dụng trong dung dịch thẩm tách màng bụng và được dung nạp tốt qua đường này. Một lượng nhỏ cefazolin được bài tiết qua mật, với nồng độ trong mật có thể đạt 17 – 31 microgam/ml với liều thường dùng.

Phương pháp sản xuất

Quy trình sản xuất Cefazolin diễn ra theo các bước chính sau: Ban đầu, axit 7-aminocaphalosporanic được biến đổi thành muối natri, sau đó acetyl hóa bằng sử dụng nhóm 1H-Tetrazole-1-acetyl chloride và acetoxy. Tiếp theo, trong một dung dịch đệm, axit này được thay thế thông qua phản ứng với 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol. Quá trình này dẫn đến việc cô lập Cefazolin dưới dạng axit. Cuối cùng, Cefazolin dạng axit này được chuyển đổi thành muối natri bằng cách sử dụng sodium bicarbonate.

Độc tính ở người

Khi sử dụng liệu pháp Cefazolin, bệnh nhân có thể gặp một số tác dụng phụ như sau:

– Tác dụng phụ thường gặp (xảy ra ở 1–10% bệnh nhân): Các biểu hiện bao gồm tiêu chảy, đau hoặc khó chịu ở dạ dày, nôn mửa và phát ban.

– Tác dụng phụ ít gặp (dưới 1% bệnh nhân): Bao gồm chóng mặt, nhức đầu, mệt mỏi, ngứa, và viêm gan thoáng qua.

Tính an toàn

Về mức độ an toàn, Cefazolin có khả năng xâm nhập vào thai qua nhau thai. Hiện tại, thông tin về việc sử dụng Cefazolin cho phụ nữ mang thai chưa được biết rõ ràng. Do đó, việc sử dụng thuốc này cho phụ nữ trong giai đoạn mang thai chỉ nên xem xét khi thực sự cần thiết, sau khi đã cân nhắc kỹ lưỡng về lợi ích và rủi ro, đặc biệt là trong ba tháng đầu của thai kỳ.

Tuy nồng độ Cefazolin trong sữa mẹ là thấp và thuốc được hấp thu kém qua đường tiêu hóa, lượng thuốc có thể hấp thu vào cơ thể trẻ qua sữa mẹ rất nhỏ và ít có khả năng gây ra tác động lâm sàng đáng kể. Tuy nhiên, vẫn cần phải lưu ý đến khả năng thuốc có thể làm thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột của trẻ. Do vậy, việc sử dụng Cefazolin ở phụ nữ đang cho con bú cần được tiến hành một cách thận trọng. Cần theo dõi sát sao các biểu hiện như tiêu chảy, tưa lưỡi do nấm Candida, và các phản ứng quá mẫn ở trẻ đang bú sữa từ người mẹ sử dụng Cefazolin.

Tương tác với thuốc khác

Tương tác với Probenecid: Sự kết hợp giữa Cefazolin và Probenecid có thể giảm quá trình đào thải của Cefazolin qua ống thận. Do đó, sự phối hợp này giúp kéo dài thời gian Cefazolin tồn tại trong máu, giúp giảm số lần cần dùng thuốc.

Phản ứng với Cephalosporin có cấu trúc N-methyl-thiotetrazol: Cefazolin có thể gây phản ứng tương tự như phản ứng giữa Disulfiram và rượu, đồng thời làm tăng hiệu ứng của các thuốc chống đông kháng vitamin K như Warfarin.

Dùng đồng thời với thuốc chống đông: Khi sử dụng cùng với các thuốc chống đông như Warfarin hoặc Heparin, Cefazolin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Điều này đòi hỏi sự giám sát chặt chẽ về thời gian prothrombin hoặc INR, và có thể cần điều chỉnh liều lượng thuốc chống đông.

Ảnh hưởng đến Vitamin K1: Cefazolin có thể ngăn cản sự chuyển hóa của Vitamin K1, gây thiếu hụt Vitamin K1. Việc bổ sung Vitamin K1 có thể được cân nhắc khi sử dụng Cefazolin.

Tăng nguy cơ độc tính thận: Khi dùng đồng thời với các aminoglycosid và thuốc lợi tiểu mạnh như Furosemide, Cefazolin có thể làm tăng nguy cơ độc tính thận. Do đó, việc theo dõi chức năng thận cẩn thận là cần thiết.

Giảm hiệu lực của vắc xin: Cefazolin có thể làm giảm hoạt lực của vắc xin bệnh tả và thương hàn. Tránh sử dụng Cefazolin đồng thời hoặc trước khi tiêm vắc xin, với khoảng cách thời gian tối thiểu là 24 giờ giữa liều kháng sinh cuối cùng và liều vắc xin.

Lưu ý khi sử dụng Cefazolin

Tiền sử dị ứng: Trước khi bắt đầu điều trị với Cefazolin, bác sĩ cần kiểm tra kỹ lưỡng tiền sử dị ứng của bệnh nhân với cephalosporin, penicillin hoặc các loại thuốc khác. Mặc dù tỷ lệ dị ứng chéo giữa penicilin và cephalosporin thấp, nhưng cần thận trọng với những bệnh nhân có tiền sử phản ứng dị ứng nặng hoặc phản vệ do penicilin.

Rối loạn huyết học: Cefazolin có thể gây thiếu máu tan huyết và giảm bạch cầu, đặc biệt sau phẫu thuật. Các phản ứng huyết học này có thể tái phát với việc sử dụng các cephalosporin khác.

Ảnh hưởng đến hoạt tính prothrombin: Cefazolin có thể làm giảm hoạt tính prothrombin, do đó cần theo dõi thời gian chảy máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao.

Bệnh nhân có tiền sử về dạ dày – ruột: Cần cân nhắc kỹ lưỡng khi kê đơn cho những người có tiền sử về bệnh đại tràng.

Độc tính thận: Mặc dù hiếm gặp và thường nhẹ, độc tính thận liên quan đến Cefazolin có thể phục hồi. Điều chỉnh liều dùng cefazolin khi sử dụng trên bệnh nhân suy thận và theo dõi chức năng thận cùng với công thức máu.

Nguy cơ co giật: Thận trọng với những bệnh nhân có tiền sử co giật, nhất là ở những người suy thận hoặc sử dụng liều cao (12 g/ngày).

Rủi ro bội nhiễm: Sử dụng Cefazolin trong thời gian dài và lặp lại có thể gây ra sự phát triển quá mức của các chủng vi khuẩn không nhạy cảm, bao gồm nấm và vi khuẩn, cũng như tiêu chảy do Clostridium difficile và viêm đại tràng giả mạc. Trong trường hợp bội nhiễm, cần ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức.

Một vài nghiên cứu của Cefazolin trong Y học

Phân tích tổng hợp các thử nghiệm so sánh cefazolin với penicillin kháng tụ cầu trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin

Mục đích: Đánh giá hiệu quả và an toàn của Cefazolin so với penicillin kháng tụ cầu (ASP) trong việc điều trị nhiễm khuẩn huyết MSSA.

Phương pháp: Phân tích tổng hợp dựa trên dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu y khoa như PubMed, Embase và Cochrane Central, so sánh Cefazolin và ASP. Các thử nghiệm được phân tích với mục tiêu xác định bất kỳ sự khác biệt nào về tỷ lệ tử vong, chữa khỏi lâm sàng, tái phát, và phản ứng phụ giữa hai nhóm. Phân tích sử dụng mô hình hiệu ứng cố định và phương pháp Mantel-Haenszel, đồng thời đánh giá sự không đồng nhất thông qua thống kê I2.

Kết quả: Từ 9 thử nghiệm hồi cứu và 1 thử nghiệm tiến cứu với 4728 bệnh nhân, phân tích tổng hợp cho thấy tỷ lệ tử vong giảm đáng kể với Cefazolin so với ASP. Cefazolin cũng được ghi nhận có tỷ lệ chữa khỏi bệnh lâm sàng cao hơn. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về mức độ tái phát. Phân tích cũng chỉ ra rằng, việc ngừng thuốc do tác dụng phụ thấp hơn với Cefazolin so với ASP.

Kết luận: Phân tích tổng hợp này cho thấy Cefazolin hiệu quả hơn và an toàn hơn ASP trong điều trị nhiễm khuẩn huyết MSSA. Tuy nhiên, do chất lượng thử nghiệm thấp và sự không đồng nhất cao, cần thêm nghiên cứu ngẫu nhiên để củng cố và xác nhận những phát hiện này.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Cefazolin, truy cập ngày 10 tháng 1 năm 2024.
2. Pubchem, Cefazolin, truy cập ngày 10 tháng 1 năm 2024.
3. Rindone JP, Mellen CK. Meta-analysis of trials comparing cefazolin to antistaphylococcal penicillins in the treatment of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteraemia. Br J Clin Pharmacol. 2018 Jun;84(6):1258-1266. doi: 10.1111/bcp.13554. Epub 2018 Apr 10. PMID: 29600576; PMCID: PMC5980628.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.