Danh pháp

Tên chung quốc tế

Caspofungin

Tên danh pháp theo IUPAC

N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21S,24S,25S)-21-(2-aminoethylamino)-3-[(1R)-3-amino-1-hydroxypropyl]-6-[(1S,2S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,25-trihydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-10,12-dimethyltetradecanamide

Nhóm thuốc

Thuốc kháng nấm

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

J02 – Thuốc kháng nấm dùng toàn thân

J02A – Thuốc kháng nấm dùng toàn thân

J02AX – Thuốc chống nấm khác dùng toàn thân

J02AX04 – Caspofungin

Mã UNII

F0XDI6ZL63

Mã CAS

162808-62-0

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: B3

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 52 H 88 N 10 O 15

Phân tử lượng

1093,3 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cấu trúc hóa học của Caspofungin gồm các phần chính sau đây:

Một vòng lipopeptit (peptide có liên kết peptit và lipid) chứa amino acid L-valine.

Chuỗi peptit của Caspofungin bao gồm các amino acid như L-leucine, D-methionine, D-leucine, D-alanine và L-phenylalanine.

Một hệ dẫn xuất N-acetylglucosamine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 16

Số liên kết hydro nhận:18

Số liên kết có thể xoay:23

Diện tích bề mặt tôpô:412 Ų

Số lượng nguyên tử nặng:77

Các tính chất đặc trưng

Độ hòa tan trong nước: 28 mg/L ở 25 °C (est)

LogP: log Kow = -3,88

Khả năng liên kết protein: ~ 97%

Thời gian bán hủy: 9-11 giờ

Cảm quan

Caspofungin thường là dạng bột màu trắng hoặc một dạng bột hỗn hợp màu trắng và màu xám.

Caspofungin không có điểm nóng chảy cụ thể, vì nó thường được sử dụng dưới dạng dung dịch tiêm.

Caspofungin hòa tan tốt trong nước.

Dung dịch tiêm Caspofungin thường có pH từ 5.0 đến 7.0.

Dạng bào chế

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền 50mg hoặc 70mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Caspofungin

Độ ổn định: Caspofungin là một hợp chất hóa học phức tạp và có khả năng bị phân hủy dưới tác động của nhiệt độ, ánh sáng và độ ẩm.

Do đó, việc lưu trữ và bảo quản đúng cách là rất quan trọng để duy trì độ ổn định của thuốc.

Điều kiện bảo quản:

Caspofungin nên được bảo quản ở nhiệt độ từ 2°C đến 8°C (36°F đến 46°F).

Hộp chứa của Caspofungin nên được giữ kín để bảo vệ khỏi ánh sáng trực tiếp.

Caspofungin không nên được bảo quản đông lạnh hoặc đặt ở nhiệt độ cao hơn 30°C (86°F).

Nếu đã pha chế thành dung dịch tiêm, Caspofungin nên được sử dụng ngay và không được lưu trữ trong thời gian dài.

Nguồn gốc

Caspofungin là một loại thuốc chống nấm thuộc nhóm echinocandin, được sử dụng để điều trị các nhiễm nấm nghiêm trọng, đặc biệt là các loại nấm kháng thuốc.

Năm 1974 Nhóm nghiên cứu thuốc đầu tiên tạo ra một loạt các hợp chất peptit có hoạt tính chống nấm. Các hợp chất này dựa trên echinocandin, một nhóm chất tự nhiên được phát hiện từ nấm Aspergillus nidulans.

Năm 1990 Các nghiên cứu tiếp tục trên echinocandin đã dẫn đến việc phát triển Caspofungin (còn được gọi là MK-0991 và Cancidas). Caspofungin là thành viên đầu tiên của nhóm echinocandin có hoạt tính chống nấm mạnh và kháng vi khuẩn.

Năm 2001 Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận Caspofungin cho sử dụng trong điều trị bệnh nhân trưởng thành có bị nhiễm nấm nặng. Sau đó, nó cũng được chấp thuận cho sử dụng ở trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Caspofungin, là một loại thuốc chống nấm và thuộc nhóm mới gọi là echinocandin, cũng giống như các echinocandin khác, các thuốc này hoạt động bằng cách ức chế không cạnh tranh enzyme beta-(1,3)-D-glucan synthase, là thành phần quan trọng để tổng hợp thành tế bào nấm. Tuy nhiên, beta-(1,3)-D-glucan không có trong tế bào động vật có vú.

Caspofungin thể hiện hoạt tính diệt nấm đối với các loài Candida , kể cả các chủng phân lập kháng triazole và hoạt tính kìm nấm đối với các loài Aspergillus .

Caspofungin cho thấy dữ liệu dược động học phi tuyến tính trên ba pha.

Việc giảm liều ở bệnh nhân suy gan được khuyến cáo dựa trên thang điểm Child-Pugh (CP). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, không nên giảm liều trừ khi có bằng chứng về xơ gan.

Ngoài ra, nên tăng liều duy trì caspofungin khi sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng mạnh chuyển hóa cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).

Ứng dụng trong y học của Caspofungin

Caspofungin là thuốc kháng nấm đầu tiên thuộc nhóm echinocandin được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt lưu hành.

Giảm bạch cầu do sốt

Là trường hợp sốt trên 101 F (hoặc 38 C) trong 1 giờ, với số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) nhỏ hơn hoặc bằng 500 tế bào/microlit hoặc luân phiên, ANC dưới hoặc bằng 1000 ô/microlít với mức thấp nhất dự kiến là dưới hoặc bằng 500 ô/microlít.

Theo Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), sử dụng liệu pháp kháng nấm là phác đồ điều trị theo kinh nghiệm cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị giảm bạch cầu do sốt dai dẳng mặc dù đã điều trị bằng kháng sinh phổ rộng. Những loại thuốc chống nấm này bao gồm caspofungin.

Nhiễm nấm candida xâm lấn

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi so sánh hiệu quả của caspofungin với amphotericin Bở những bệnh nhân bị viêm nội tâm mạc xâm lấn, kết quả thuận lợi hơn xảy ra ở 73,4% người dùng caspofungin so với 61,7% người dùng amphotericin B.

Để điều trị ban đầu bệnh nhiễm nấm máu, echinocandin là tác nhân được ưu tiên hơn so với azole trong các điều kiện sau: xác định hoặc nghi ngờ C. glabrata hoặc C. krusei hoặc bệnh nhiễm nấm máu của bệnh nhân kháng với điều trị bằng thuốc azole.

Nhiễm nấm Candida

Nhiễm nấm máu, áp xe trong ổ bụng, viêm phúc mạc và nhiễm trùng khoang màng phổi

Nhiễm nấm candida thực quản

Một số nghiên cứu cho thấy caspofungin có đáp ứng điều trị thuận lợi tương đương với fluconazole.

Một năm sau khi giới thiệu caspofungin, năm 2002, Villanueva et al. tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi với 177 bệnh nhân HIV được chẩn đoán nhiễm nấm candida thực quản.

Các nhà nghiên cứu phân ngẫu nhiên bệnh nhân thành hai nhóm: caspofungin (50 mg tiêm tĩnh mạch) hoặc fluconazole (200 mg tiêm tĩnh mạch), một lần mỗi ngày trong 7 đến 21 ngày.

Có một phản ứng kết hợp giữa giải quyết triệu chứng và cải thiện nội soi đáng kể từ 5 đến 7 ngày sau khi ngừng điều trị. Đáp ứng điều trị lần lượt là 81% và 85% đối với bệnh nhân trong mỗi nhóm, caspofungin và fluconazole.

Aspergillosis xâm lấn

Caspofungin đã được FDA chấp thuận để điều trị bệnh aspergillosis xâm lấn ở những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp voriconazole – thuốc chống nấm chính. Echinocandin đã không được khuyến cáo là liệu pháp đầu tay.

Ngoài ra còn một số chỉ định tuy không được FDA chấp thuận, nhưng vẫn phổ biến:

• Candida spp. viêm khớp nhiễm trùng hoặc viêm tủy xương
• Bệnh nấm miệng hầu họng (tưa miệng)
• Candida spp. nhiễm trùng hệ tim mạch như viêm nội tâm mạc và viêm tắc tĩnh mạch mủ
• Dự phòng nhiễm nấm Candida và dự phòng nhiễm Aspergillosis ở những bệnh nhân có nguy cơ cao

Dược động học

Hấp thu

Thuốc Caspofungin có khả năng hấp thu kém qua đường tiêu hóa.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch lần đầu, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm nhanh do sự phân bố ở mô.

Caspofungin có khả năng phân bố vào phổi, gan, lá lách và dịch não tủy có thể (không đáng kể).

Dữ liệu nghiên cứu trên động vật cho thấy, Caspofungin có thể vượt qua được hàng rào nhau thai ở thỏ và chuột.

Tuy nhiên chưa có dữ liệu nghiên cứu trên người.

Tương tự, Caspofungin có khả năng đi vào được sữa mẹ của chuột cho con bú và cũng chưa có dữ liệu nghiên cứu trên người.

Caspofungin có khả năng liên kết với protein huyết cao với khoảng 97% và chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa

Caspofungin trải qua quá trình chuyển hóa ở gan thông qua quá trình thủy phân và N-acetyl hóa chậm thành hai chất chuyển hóa không hoạt động; do đó nên giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng. Caspofungin cũng bị phân hủy tự phát thành hợp chất vòng hở.

Đào thải

Caspofungin có thời gian bán hủy ngắn ở pha alpha (t 1/2 ) từ 1 đến 2 giờ (thể tích phân bố là 9,7 L) và pha beta t 1/2 từ 9 đến 11 giờ thể hiện tính tuyến tính log.

Không giống như các pha khác, pha gamma t 1/2 trong 40 đến 50 giờ dường như là phi tuyến tính và chịu trách nhiệm cho sự tích lũy caspofungin theo thời gian.

Caspofungin thải trừ chậm khỏi huyết tương, với độ thanh thải từ 10 đến 12 ml/phút.

Khoảng 75% liều phóng xạ được thu hồi sau 27 ngày, với 41% trong nước tiểu và 35% trong phân.

Chỉ khoảng 2% caspofungin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Phương pháp sản xuất

Caspofungin được bán tổng hợp từ pneumocandin B0 , một sản phẩm lên men của Glarea lozoyensis

Độc tính của Caspofungin

Mặc dù độ tính quá liều là hiếm khi xảy ra như viêm gan, gan to, tăng bilirubin máu tuy nhiên đã có báo cáo về suy gan với echinocandin.

Do đó, nên kiểm tra men gan aminotransferase thường xuyên trong khi điều trị bằng caspofungin.

Tác dụng phụ khi dùng Caspofungin

Caspofungin có tỷ lệ tác dụng phụ tương đối thấp; các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất bao gồm ớn lạnh, sốt, viêm tĩnh mạch/viêm tĩnh mạch huyết khối, nhịp tim nhanh, buồn nôn, nôn, phát ban, đau bụng, nhức đầu và tiêu chảy.

Các trường hợp về sự gia tăng vừa phải của aminotransferase cũng đã được báo cáo.

Caspofungin đã được phát hiện là gây ra sự ăn mòn da tương tự như trong hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN).

Một báo cáo trường hợp của Lee et al. mô tả sự phát triển của phát ban – ban đỏ và mảng – nhanh chóng tiến triển thành mụn nước và ăn mòn da sau khi sử dụng caspofungin ở một người đàn ông 86 tuổi bị nhiễm trùng Candida krusei.

Tương tác của Caspofungin với thuốc khác

Việc sử dụng đồng thời caspofungin với cyclosporine cũng có liên quan đến việc tăng độc tính trên gan do caspofungin gây ra, mặc dù một số báo cáo trường hợp mô tả bệnh nhân được điều trị bằng cả hai loại thuốc này mà không có các dấu hiệu hoặc triệu chứng quan trọng về mặt lâm sàng của nhiễm độc gan.

Tacrolimus: tương tác dược động học

Không có tương tác khi dùng chung với các thuốc kháng nấm khác

Thuốc gây cảm ứng thanh thải thuốc (ví dụ carbamazepine, phenytoin, rifampin, dexamethasone).

Lưu ý khi dùng Caspofungin

Lưu ý và thận trọng chung

Cần lưu ý các triệu chứng của trường hợp sốc phản vệ khi dùng Caspofungin, khi mà trường hợp sốc phản vệ đã được báo cáo.

Sau khi sử dụng caspofungin, các trường hợp mắc Hội chứng bị hoại tử biểu bì nhiễm độc ( hay TEN) hoặc Stevens-Johnson (SJS) đã được báo cáo

Cần thận trọng khi dùng Caspofungin cho những người có tiền sử bị dị ứng da.

Cần theo dõi các xét nghiệm chức năng gan caspofungin thường xuyên.

Caspofungin có chứa đường sucrose. Do đó không nên dùng Caspofungin cho bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh di truyền hiếm gặp như: không dung nạp fructose hay không được cung cấp đủ sucrase- isomaltase.

Lưu ý cho người đang mang thai

Dữ liệu nghiên cứu trên động vật cho thấy Caspofungin có khả năng qua được hàng rào nhau thai là có đặc tính gây độc cho phôi, và do đó đã được xếp vào loại C. Tuy nhiên chưa có kết luận trên nghiên cứu ở người.

Do đó, không khuyến cáo dùng Caspofungin cho nhóm đối tượng này.

Nếu cần thiết và bắc buộc phải dùng Caspofungin cần hỏi ý kiến bác sĩ.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Không có thông tin về việc sử dụng caspofungin trong thời kỳ cho con bú ở người mặc dù là trên nghiên cứu ở động vật thuốc này có thể được tiết vào trong sữa của chuột đang cho con bú .

Vì caspofungin liên kết 97% với protein huyết tương và có sinh khả dụng qua đường uống kém nên khó có khả năng đến được sữa và được trẻ sơ sinh hấp thụ.

Caspofungin có thể được tiêm tĩnh mạch một cách an toàn cho trẻ từ 3 tháng tuổi trở lên.

Bất kỳ lượng nào được hấp thụ từ sữa đều có khả năng thấp hơn nhiều so với liều dùng cho trẻ sơ sinh.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Mặc dù tỷ lệ xảy ra tác dụng phụ khi dùng Caspofungin là rất thấp, tuy nhiên cần thận trọng khi dùng Caspofungin cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Caspofungin trong Y học

Isavuconazole so với Caspofungin trong điều trị nhiễm trùng huyết do nấm Candida và các bệnh nhiễm trùng do nấm Candida xâm lấn khác: Thử nghiệm

Bối cảnh: Isavuconazole được so sánh với caspofungin sau đó là voriconazole đường uống trong một thử nghiệm lâm sàng đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn 3 để điều trị ban đầu cho bệnh nhân nhiễm nấm máu hoặc nhiễm nấm candida xâm lấn.

phương pháp: Bệnh nhân người lớn được chọn ngẫu nhiên 1:1 với isavuconazole (200 mg tiêm tĩnh mạch [IV] ba lần mỗi ngày [TID] trong 2 ngày, sau đó là 200 mg IV một lần mỗi ngày [OD]) hoặc caspofungin (70 mg IV OD vào ngày 1 , tiếp theo là 50 mg IV OD [70 mg ở bệnh nhân > 80 kg]) trong tối đa 56 ngày. Sau ngày thứ 10, bệnh nhân có thể chuyển sang uống isavuconazole (ngành isavuconazole) hoặc voriconazole (ngành caspofungin). Điểm cuối hiệu quả chính là đáp ứng tổng thể thành công khi kết thúc liệu pháp IV (EOIVT) ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đã được chứng minh đã nhận ≥1 liều thuốc nghiên cứu (dân số [mITT] có mục đích điều trị được điều chỉnh). Biên độ không thua kém được xác định trước là 15%. Kết cục phụ trong quần thể mITT là đáp ứng tổng thể thành công vào 2 tuần sau khi kết thúc điều trị, tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày 14 và 56, và sự an toàn.

Kết quả: Trong số 450 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 400 người bao gồm dân số mITT. Các đặc điểm cơ bản được cân bằng giữa các nhóm. Đáp ứng tổng thể thành công ở EOIVT được quan sát thấy ở 60,3% bệnh nhân ở nhóm isavuconazole và 71,1% ở nhóm caspofungin (chênh lệch hiệu chỉnh -10,8, khoảng tin cậy 95% -19,9–1,8). Các tiêu chí phụ, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và độ an toàn là tương tự nhau giữa các nhóm. Thời gian trung bình để làm sạch dòng máu là tương đương giữa các nhóm.

Kết luận: Nghiên cứu này không chứng minh tính không thua kém của isavuconazole so với caspofungin trong điều trị ban đầu bệnh nấm candida xâm lấn. Điểm cuối thứ cấp là tương tự giữa cả hai nhóm.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Caspofungin , truy cập ngày 05/08/2023.
2. Pubchem, Caspofungin, truy cập ngày 05/08/2023.
3. Fotsing, L. N. D., & Bajaj, T. (2021). Caspofungin. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.
4. Kullberg, B. J., Viscoli, C., Pappas, P. G., Vazquez, J., Ostrosky-Zeichner, L., Rotstein, C., … & Thompson III, G. R. (2019). Isavuconazole versus caspofungin in the treatment of candidemia and other invasive Candida infections: the ACTIVE trial. Clinical Infectious Diseases, 68(12), 1981-1989.