Danh pháp

Tên chung quốc tế

Carboplatin

Tên danh pháp theo IUPAC

azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+)

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01X – Thuốc chống ung thư khác

L01XA – Hợp chất bạch kim

L01XA02 – Carboplatin

Mã UNII

BG3F62OND5

Mã CAS

41575-94-4

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: D

US FDA loại: D

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 6 H 12 N 2 O 4 P t

Phân tử lượng

371,25 g/mol

Cấu trúc phân tử

Carboplatin chứa một nguyên tử bạch kim (Pt) tạo phức với hai nhóm amoniac và gốc cyclobutan -dicarboxyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho:4

Số liên kết hydro nhận:6

Số liên kết có thể xoay:0

Diện tích bề mặt tôpô:76,6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 13

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 230-240°C

Độ hòa tan trong nước: > 15 (mg/mL)

Khả năng liên kết protein: rất thấp

Thời gian bán hủy: 1,1-2 giờ

Cảm quan

Carboplatin thường là chất rắn, có dạng tinh thể không màu hoặc màu trắng. Carboplatin hòa tan tốt trong dung môi hữu cơ như dimethyl sulfoxide (DMSO), nhưng ít hòa tan trong nước.

Dạng bào chế

Lọ 50 mg, 150 mg và 450 mg bột đông khô.

Lọ dung dịch 50 mg/5 ml, 150 mg/45 ml, 450 mg/45 ml, 600 mg/60 ml, dung dịch 10 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Carboplatin

Carboplatin cần được bảo quản ở nhiệt độ từ 20°C đến 25°C (68°F đến 77°F).

Carboplatin nên được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, tránh ánh nắng trực tiếp và độ ẩm cao.

Đảm bảo bao bì của Carboplatin được đóng chặt sau khi sử dụng để ngăn chặn tiếp xúc với không khí hoặc hơi nước.

Không bảo quản đông lạnh Carboplatin vì điều này có thể làm thay đổi tính chất vật lý của thuốc.

Cần kiểm tra hạn sử dụng trên bao bì hoặc hỏi ý kiến chuyên gia y tế về thời gian lưu trữ tối đa của Carboplatin.

Nguồn gốc

Năm 1844: Người ta đã tìm thấy những đặc tính chống ung thư của các hợp chất platin vô cơ, nhưng việc sử dụng chất này trong điều trị ung thư vẫn chưa được thực hiện.

Năm 1965: Cisplatin được phát hiện bởi hai nhà khoa học người Mỹ là Barnett Rosenberg, Joan van der Veer và Leonard L. Howell. Họ đã tình cờ phát hiện ra rằng cisplatin có tác dụng chống tăng trưởng của các tế bào ung thư trong quá trình nghiên cứu về chất chống vi khuẩn.

Năm 1978: Cisplatin đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để sử dụng trong điều trị ung thư buồng trứng.

Năm 1981: Các nghiên cứu đầu tiên về Carboplatin đã bắt đầu, với mục tiêu tạo ra một dẫn xuất của cisplatin có ít tác dụng phụ hơn và hiệu quả hơn trong điều trị ung thư.

Tháng 3 năm 1989 , Bristol-Myers Squibb đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận cho dùng carboplatin, dưới tên biệt dược là Paraplatin.

Bắt đầu từ tháng 10 năm 2004, các phiên bản chung của loại thuốc này đã được bán trên thị trường.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Carboplatin và cisplatin đều có tính chất độc tế bào và được sử dụng trong điều trị ung thư, thuộc nhóm chất alkyl hóa.

Tuy giống như cisplatin, nhưng để có tác dụng chống ung thư, carboplatin cần phải trải qua phản ứng thủy phân để hoạt hóa.

Carboplatin được đánh giá là có khả năng hoạt hóa chậm hơn cisplatin tuy nhiên ổn định hơn. Để đạt mức độ gắn với ADN tương đương, cần dùng nồng độ carboplatin cao hơn so với cisplatin.

Carboplatin và cisplatin có mức độ kháng chéo lẫn nhau. Một số u kháng cisplatin có thể phản ứng với carboplatin và ngược lại. Carboplatin thường được ưu tiên dùng cho người bệnh có nguy cơ nhiễm độc tai hoặc thần kinh hay người bị suy thận trong khi cisplatin thường được dùng cho người bệnh có suy giảm chức năng tủy xương, nguy cơ nhiễm khuẩn huyết hoặc cần điều trị chống đông máu.

Về mặt lâm sàng, carboplatin và cisplatin có tác dụng tương tự đối với một số loại ung thư như buồng trứng, phổi và đầu-cổ, nhưng hiệu quả của chúng có thể khác nhau đối với ung thư tinh hoàn. Carboplatin được đánh giá là có khả năng dung nạp tốt hơn so với cisplatin.

Cơ chế hoạt động

Carboplatin làm thay đổi cấu trúc của phân tử ADN trong cơ thể người, bằng cách chúng tạo ra các liên kết chéo trên cùng 1 mạch ADN hoặc giữa 2 mạch ADN với nhau, từ đó dẫn đến ức chế được sự tổng hợp ADN của các tế bào ung thư.

Ứng dụng trong y học của Carboplatin

Carboplatin được chỉ định để điều trị một số dạng ung thư bao gồm ung thư phổi , ung thư đầu và cổ, ung thư buồng trứng , ung thư não và u nguyên bào thần kinh.

Ung thư buồng trứng: Carboplatin thường được kết hợp với paclitaxel để điều trị ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển, cũng như sau khi phẫu thuật hoặc hóa trị lần đầu tiên.

Ung thư phổi: Carboplatin thường được sử dụng trong phác đồ hóa trị liệu hỗ trợ cho ung thư phổi tế bào nhỏ, bao gồm cả ung thư phổi vi khuẩn và không vi khuẩn.

Ung thư đầu và cổ: Carboplatin có thể được sử dụng trong chế độ kết hợp với các thuốc khác để điều trị ung thư đầu và cổ.

Ung thư vú: Carboplatin có thể được sử dụng như một phần của liệu pháp hỗ trợ cho ung thư vú tiến triển và không thể phẫu thuật được.

Ung thư tụy: Carboplatin thường được sử dụng trong điều trị ung thư tụy giai đoạn tiến triển.

Ung thư tinh hoàn: Carboplatin có thể được sử dụng trong lộ trình hóa trị hỗ trợ cho ung thư tinh hoàn giai đoạn tiến triển, thường kết hợp với etoposide.

Carboplatin có thể được sử dụng cho một số loại ung thư tinh hoàn nhưng cisplatin thường hiệu quả hơn. Carboplatin cũng đã được sử dụng để điều trị ung thư vú bộ ba âm tính .

Dược động học

Hấp thu

Cmax và AUC của carboplatin tăng tỷ lệ thuận với việc tăng liều dùng thuốc.

Liều 75 mg/m 2 đạt Cmax là 9,06 ± 0,74 µg/mL, với AUC là 27,18 ± 11,28 h*µg/mL.

Truyền tĩnh mạch carboplatin liều duy nhất cho người bị ung thư, thì Carboplatin đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương ngay lập tức.

Phân bố

Carboplatin sau khi tiêm truyền tĩnh mạch được phân bố rộng vào các mô và dịch cơ thể.

Carboplatin có nồng độ cao nhất trong thận, gan, da và mô có u; nồng độ thuốc thấp hơn được tìm thấy trong mỡ và não.

Thể tích phân bố biểu kiến sau khi truyền tĩnh mạch 30 phút 300-500 mg/m 2 là 16 L.

Carboplatin gần như không có khả năng liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Hiện chưa có thông tin cụ thể.

Thải trừ

Carboplatin và các chất chuyển hóa của chất này chủ yếu được thải trừ thông qua quá trình lọc ở phần tiểu cầu thận và được bài tiết qua nước tiểu.

Carboplatin được thải trừ 65% qua nước tiểu trong vòng 12 giờ và 71% được thải trừ trong vòng 24 giờ.

Thêm 3-5% được thải trừ qua nước tiểu từ 24 giờ đến 96 giờ.

Sự đào thải qua mật vẫn chưa được xác định.

Carboplatin được thải trừ chủ yếu dưới dạng hợp chất gốc không thay đổi.

Thời gian bán hủy phân bố của carboplatin là 1,1-2 giờ và thời gian bán hủy đào thải là 2,6-5,9 giờ.

Phương pháp sản xuất

Tổng hợp axit cis-diammine-dicloroplatinic (Cisplatin)

Đây là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất Carboplatin. Cisplatin là một hợp chất phức tạp có hai gốc chlorine và hai gốc ammonium.

Chuyển đổi cisplatin thành carboplatin

Trong bước này, cisplatin được chuyển đổi thành carboplatin thông qua phản ứng hoá học. Một phương pháp thông dụng là thay thế gốc ammonium bằng axit cyclobutanedicarboxylic, tạo thành carboplatin.

Tinh chế và tạo dạng dược phẩm

Sau khi tổng hợp carboplatin, sản phẩm được tinh chế để loại bỏ các tạp chất và chuyển đổi thành dạng dược phẩm thích hợp cho sử dụng trong y học.

Carboplatin thường được tạo thành dưới dạng bột hoặc dạng dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch.

Độc tính của Carboplatin

Bệnh nhân dùng quá liều carboplatin có thể biểu hiện giảm bạch cầu rõ rệt và nhiễm độc gan.

Điều trị bệnh nhân bằng các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng, có thể bao gồm trì hoãn đến liều điều trị tiếp theo.

Tương tác của Carboplatin với thuốc khác

Dùng chung Carboplatin với các thuốc gây suy tủy hoặc xạ trị, có thể làm tăng độc tính trên hệ thống máu.

Dùng chung Carboplatin với các thuốc chống ung thư có thể làm bệnh nhân trở nên nhạy cảm hơn đối với độc tính trên hệ thống máu.

Dùng chung carboplatin với cyclophosphamidecó thể làm tăng các tác động độc hại trên hệ tiêu hóa, hệ thống máu, hệ thần kinh hay các giác quan (thính giác, thị giác).

Carboplatin dùng chung với các thuốc aminoglycoside có thể làm tăng tác động độc hại lên thận và cả thính lực.

Dùng chung Carboplatin với các thuốc có tác động độc lên thính giác như ifosfamide hay furosemide cũng làm tăng độc tính lên thính lực.

Carboplatin có tương kỵ với các sản phẩm có chứa nhôm (kể cả vật dụng được làm từ nhôm) vì sẽ gây kết tủa, từ đó làm mất tác dụng của thuốc.

Lưu ý khi dùng Carboplatin

Lưu ý và thận trọng chung

Carboplatin là một loại thuốc có độ độc tính cao và chỉ số điều trị thấp. Để đạt được đáp ứng điều trị, cần phải theo dõi chặt chẽ dưới sự giám sát của chuyên gia trong điều trị ung thư và có các phương tiện xử lý ngay lập tức các tai biến do phản ứng phản vệ có thể xảy ra.

Cần kiểm tra huyết học thường xuyên vì carboplatin dễ gây suy tuỷ. Giảm bạch cầu có thể dẫn đến nhiễm khuẩn, tiểu cầu giảm có thể dẫn đến xuất huyết. Những người đã từng dùng thuốc ức chế tủy xương, đã trải qua xạ trị hoặc có suy thận dễ bị suy tủy khi dùng carboplatin.

Cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận bằng cách đo độ thanh thải của creatinin. Nếu bệnh nhân mắc chứng suy thận cấp độ nặng, không được dùng thuốc Carboplatin.

Người cao tuổi (> 65 tuổi) khi sử dụng carboplatin có nguy cơ cao gặp các vấn đề trên suy thận, thần kinh và suy tủy hơn so với người trẻ.

Lưu ý cho người đang mang thai

Carboplatin có khả năng gây độc hại cho thai nên không nên sử dụng trong thai kỳ.

Nếu bắt buộc phải dùng carboplatin, người bệnh cần áp dụng các biện pháp tránh thai cần thiết.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Hiện vẫn chưa có báo cáo về việc carboplatin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Tuy nhiên, vì thuốc Carboplatin có khả năng gây độc hại nặng cho thai nhi, nên không loại trừ nguy cơ gây hại cho trẻ bú. Vì vậy nếu người mẹ dùng carboplatin thì cần ngừng cho con bú hoặc không dùng Carboplatin trong thời gian cho con bú.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Các nghiên cứu về độc tính của Carboplatin cho nhóm đối tượng này vẫn còn hạn chế, tuy nhiên với các tác dụng phụ trên thính lực, nôn, buồn nôn, chóng mặt có thể làm ảnh hưởng đến những công việc này. Cần cân nhắc khi dùng Carboplatin cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Carboplatin trong Y học

Liều lượng carboplatin dựa trên đo lường chức năng thận thí nghiệm tại Viện Ung thư Peter MacCallum

Đặt vấn đề: Carboplatin được sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư. Bởi vì sự bài tiết qua thận là biến số chính quyết định dược động học của thuốc này, nên một công thức tính liều dựa trên tốc độ lọc cầu thận (GFR) đã được đề xuất và ngày càng được sử dụng rộng rãi trong tính liều carboplatin. Phương pháp định lượng này phụ thuộc rất nhiều vào phép đo chính xác GFR.

Mục đích: Báo cáo kinh nghiệm tại một trung tâm ung thư lớn duy nhất về liều lượng carboplatin dựa trên GFR và so sánh các phương pháp đo lường chức năng thận khác nhau để sử dụng trong phương pháp định lượng này.

Phương pháp: Một nhóm bệnh nhân ban đầu (n = 24) đã được nghiên cứu trong đó GFR được đo bằng độ thanh thải Cr51EDTA và so sánh với độ thanh thải Tc99mDTPA, đo độ thanh thải creatinine trong nước tiểu 24 giờ và công thức Cockcroft và Gault. Diện tích carboplatin dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) được tính toán bằng cách sử dụng bạch kim tổng số đo được trong một mẫu máu đơn lẻ được thử nghiệm bằng phép đo quang phổ hấp thụ nguyên tử không ngọn lửa. Sau đó, một nhóm bệnh nhân tiếp theo (n = 16) đã được nghiên cứu sử dụng độ thanh thải Tc99mDTPA để đo GFR.

Kết quả: Liều lượng carboplatin sử dụng độ thanh thải Cr51EDTA để đo GFR là chính xác (<25% chênh lệch giữa AUC được lên kế hoạch và đo được) trong 87% mẫu. Ước tính chức năng thận bằng cách sử dụng công thức Cockcroft và Gault tương quan với độ thanh thải Cr51EDTA chỉ ở những bệnh nhân có GFR < 100 mL/phút. Độ thanh thải creatinine trong nước tiểu 24 giờ đo được không tương quan với độ thanh thải Cr51EDTA. Sử dụng độ thanh thải Tc99mDTPA để đo GFR, liều lượng carboplatin chính xác trong 81% mẫu. Trên phạm vi GFR là 42-239 mL/phút, độ thanh thải Cr51EDTA và Tc99mDTPA tương quan chặt chẽ với nhau (r = 0,98, độ dốc của đường hồi quy = 1,02).

Kết luận: Liều lượng carboplatin sử dụng công thức dược lý dựa trên GFR tạo ra mục tiêu chính xác của AUC carboplatin. Độ thanh thải Tc99mDTPA có thể được sử dụng để đo GFR thay vì độ thanh thải Cr51EDTA, vừa thuận tiện hơn vừa có khả năng tiết kiệm chi phí. Ước tính chức năng thận bằng cách sử dụng công thức Cockcroft và Gault hoặc đo độ thanh thải creatinine trong 24 giờ là không đủ chính xác để sử dụng cho liều lượng carboplatin.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Carboplatin , truy cập ngày 04/08/2023.
2. Pubchem, Carboplatin, truy cập ngày 04/08/2023.