Danh pháp

Tên chung quốc tế

Carbamide (urea)

Tên danh pháp theo IUPAC

urea

Nhóm thuốc

Thuốc da liễu, lợi tiểu thẩm thấu.

Thuốc kích thích tử cung.

Mã ATC

B – Máu và cơ quan tạo máu

B05 – Các chất thay thế máu và dịch truyền

B05B – Dung dịch truyền tĩnh mạch

B05BC – Dung dịch lợi tiểu thẩm thấu

B05BC02 – Carbamide

D – Da liễu

D02 – Thuốc làm mềm và bảo vệ da

D02A – Thuốc làm mềm và bảo vệ da

D02AE – Thuốc chứa Carbamide

D02AE01 – Carbamide

Mã UNII

8W8T17847W

Mã CAS

57-13-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

CH4N2O

Phân tử lượng

60.056 g/mol

Cấu trúc phân tử

Carbamide, còn được gọi là urea, là một hợp chất hóa học có công thức hóa học (NH₂)₂CO. Nó chứa hai nhóm amino (-NH₂) và một nhóm carbonyl (C=O)

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 69.1Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 4

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 132.7°C

Điểm sôi: 225 °F ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3230 ở 20 °C

Độ nhớt: 1,78 mPa-s (dung dịch 46% ở 20 °C)

Độ pH: 7.2 (10%)

Độ tan trong nước: 545000mg/L (ở 25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 0.1 (ở 21 °C)

Chu kì bán hủy: 1,17 giờ

Dạng bào chế

Kem bôi tại chỗ 10%, 20%, 39%, 40%, 50%.

Nước súc, rửa 10%, 40%, 50%.

Thuốc mỡ 10%, 20%.

Bột đông khô 40 g urê để pha dung dịch tiêm truyền.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bột vô khuẩn urê dùng để tiêm ở dạng đông khô có chứa đệm acid citric, vì vậy natri hydroxyd có thể được thêm vào để điều chỉnh pH. Nên pha chế urê ngay trước khi dùng, nếu dùng không hết thì phải loại bỏ, dung dịch hồi chỉnh được sử dụng vài giờ sau khi pha và trong 48 giờ nếu bảo quản ở 2 – 8 oC.

Phản ứng thu nhiệt sẽ kéo dài thời gian hòa tan dung dịch hồi chỉnh, vì vậy để rút ngắn thời gian hòa tan thì cần làm ấm dung dịch hòa tan ở 60 oC ngay trước khi trộn với urê, dịch truyền cần đưa về nhiệt độ cơ thể khi sử dụng.

Không được tiệt trùng chế phẩm bằng nhiệt do tính không bền của urê.

Nên bảo quản các chế phẩm kem ở dưới 25oC. Không được đựng trong các bình hợp kim.

Nguồn gốc

Carbamide là gì? Trong quá khứ, carbamide (urea) được tách ra từ nước tiểu của động vật và được sử dụng để làm một loại dung dịch phân huỷ. Tuy nhiên, hiểu biết về cấu trúc hóa học và vai trò của carbamide trong cơ thể còn rất hạn chế.

Trong thế kỷ 18, các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu nước tiểu và phát hiện ra rằng nó chứa nhiều hợp chất khác nhau. Năm 1773, nhà hóa học người Anh Hilaire Rouelle đã tách ra một chất mà ông gọi là “urea” từ nước tiểu. Tuy nhiên, công trình của ông chỉ là một phần nhỏ trong việc hiểu về urea.

Sự hiểu biết về carbamide và vai trò của nó trong cơ thể ngày càng được cải thiện trong thế kỷ 19. Các nhà khoa học như Friedrich Wöhler và Justus von Liebig đã đóng góp quan trọng trong việc xác định cấu trúc hóa học của urea và chứng minh rằng nó có thể được tạo ra từ các nguồn không phải động vật thông qua các phản ứng hóa học. Đây đã góp phần làm lung lay quan điểm chấp nhận trước đó về sự khác biệt cơ bản giữa các hợp chất hữu cơ được tạo ra bởi cơ thể sống và các hợp chất hữu cơ được tổng hợp bằng cách hóa học.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Urê, còn được gọi là carbamid, đã được ứng dụng chủ yếu dưới dạng kem hoặc mỡ ở nồng độ thích hợp để làm da mềm mại và duy trì độ ẩm cần thiết. Cơ chế tác động của urê là cắt đứt liên kết hydro bình thường của protein sừng, thông qua quá trình thẩm thấu và làm ẩm, đồng thời thúc đẩy sự loại bỏ lớp sừng trong trường hợp da bị tạo thành lớp sừng quá mức và khô ráp (như bệnh vẩy cá – ichthyosis hay bệnh vẩy nến – psoriasis).

Urê cũng tác động tích cực trong việc tăng tốc quá trình thẩm thấu của một số loại thuốc qua da (như việc làm gia tốc hấp thu của hydrocortison gấp đôi so với tình trạng bình thường). Do đó, thường kết hợp hydrocortison 1% vào thành phần để làm tác nhân chống viêm cho thuốc.

Nguyên liệu urê (carbamid) trước đây đã từng được sử dụng dưới dạng dung dịch tiêm để điều trị trong lĩnh vực lợi niệu. Ban đầu, nó được sử dụng qua đường tĩnh mạch để giảm áp lực trong hộp sọ do sưng não hoặc giảm áp lực trong mắt trong trường hợp bệnh glaucom cấp. Tuy nhiên, vì những tác động phụ đáng kể nên ngày nay đã không còn sử dụng phương pháp này nữa, mà đã được thay thế bằng manitol.

Dung dịch urê với nồng độ 40-50% được áp dụng để tiêm vào buồng tử cung để chấm dứt thai kỳ ở giai đoạn thứ hai của thai kỳ, có thể do dung dịch này kích thích sự giải phóng prostaglandin từ tế bào màng rụng (decidual cells). Kết hợp dung dịch urê ưu trương với dung dịch oxytocin tiêm tĩnh mạch liên tục có thể tạo ra cơn co tử cung đẩy thai ra và loại bỏ thai kỳ. Tuy nhiên, phương pháp này không đem lại kết quả hoàn toàn cho khoảng 30-40% bệnh nhân sảy thai.

Urê đánh dấu với carbon-13 (13C) được sử dụng để chẩn đoán nhiễm khuẩn bởi vi khuẩn Helicobacter pylori dựa vào lượng 13C-carbon dioxide được đo thấy trong hơi thở trước và sau khi uống một liều 13C-urê. Điều này xuất phát từ việc H. pylori sản xuất urease, một enzyme giúp phân giải urê thành amoniac và carbon dioxide, dẫn đến tạo ra một lượng thừa carbon dioxide 13C so với trước khi uống 13C-urê. Tuy nhiên, thử nghiệm này không áp dụng trong vòng 4 tuần đã điều trị bằng kháng sinh hoặc trong vòng 2 tuần đã điều trị kèm theo các chất ức chế tiết dịch vị.

Ứng dụng trong y học

Các loại kem chứa urê được sử dụng như sản phẩm dưỡng da tại chỗ, hỗ trợ quá trình cấp ẩm cho da. Đặc biệt, urea 40% được đề xuất cho các tình trạng như bệnh vảy nến, da khô xerosis, nấm móng, bệnh vảy cá, chàm, dày sừng, keratoderma, ngứa và vết chai.

Khi phủ lên bề mặt móng và được dán băng kín, sản phẩm chứa urea 40% còn có thể được sử dụng để làm sạch móng mà không cần can thiệp phẫu thuật. Urê 40% “hoà tan ma trận giữa các tế bào” của lớp móng. Tuy nhiên, chỉ có những móng bị tổn thương hoặc bất ổn định mới được loại bỏ, vì chúng không ảnh hưởng đến các phần khỏe mạnh của móng.

Carbamide peroxide là gì? Dạng carbamide peroxide của urê cũng được sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ trong việc loại bỏ ráy tai.

Urê đã được nghiên cứu như một loại thuốc lợi tiểu. Đầu tiên được sử dụng vào năm 1892 bởi Tiến sĩ W. Friedrich. Trong một nghiên cứu năm 2010 trên bệnh nhân trong đơn vị chăm sóc tích cực, urê được sử dụng để điều trị việc giảm nồng độ natri máu về mức bình thường và được xem là phương pháp an toàn, tiết kiệm và dễ thực hiện.

Tương tự như nước muối, urê đã từng được sử dụng để tiêm vào tử cung để gây sảy thai, tuy nhiên phương pháp này đã không còn được áp dụng rộng rãi.

Xét nghiệm nồng độ nitrogen urê máu (BUN) đo lượng nitrogen từ urê trong máu. Nó thường được sử dụng như một chỉ số của chức năng thận, tuy nhiên độ chính xác hơi thấp so với các chỉ số khác như creatinine, vì nồng độ urê trong máu có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như chế độ ăn, tình trạng mất nước và hoạt động gan.

Urê cũng đã được nghiên cứu như một chất tá dược trong công thức phủ Bóng tráng thuốc (DCB) để tăng khả năng vận chuyển thuốc tại chỗ đến các mạch máu bị hẹp. Khi sử dụng như một tá dược với liều nhỏ (~3 μg/mm2) để phủ lên bề mặt DCB, urê đã tạo ra các tinh thể giúp tăng hiệu suất vận chuyển thuốc mà không có tác động độc hại đối với tế bào nội mô mạch máu.

Các dạng urê được đánh dấu bằng carbon-14 hoặc carbon-13 được sử dụng trong xét nghiệm hơi thở urê, dùng để phát hiện sự hiện diện của vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) trong dạ dày và ruột của con người, liên quan đến viêm loét dạ dày. Xét nghiệm này dựa trên khả năng của H. pylori sản xuất enzyme urease, biến urê thành amoniac và carbon dioxide. Kết quả là sự thay đổi pH (giảm độ axit) của môi trường dạ dày quanh vi khuẩn. Các loài vi khuẩn tương tự H. pylori cũng có thể được xác định thông qua xét nghiệm này ở động vật như vượn, chó và mèo.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Urê được hấp thụ nhanh chóng qua hệ tiêu hóa, song đồng thời cũng gây kích ứng cho niêm mạc dạ dày – ruột.

Urê phân tán đồng đều trong các dung dịch cơ thể và tế bào, bao gồm hệ bạch huyết (lympho), mật, dịch não tủy và máu. Urê có thể vượt qua hàng rào nhau thai và thẩm thấu vào mắt.

Sau khi dung dịch urê 40-50% được đưa vào buồng tử cung, khoảng 10% liều thuốc nhanh chóng khuếch tán vào hệ tuần hoàn của người mẹ. Thuốc phân bố vào cả dịch nội và ngoại bào của tế bào bạch huyết, mật, cũng như dịch não tủy, với nồng độ tương đương nồng độ trong máu. Điểm cao nhất của nồng độ nitrogen urê máu (BUN) đạt được sau khoảng 4 giờ, với giá trị tối đa là 33-38 mg/ml, nhưng sau 24 giờ, nồng độ BUN trở lại mức bình thường.

Chuyển hóa

Urê trải qua phản ứng thủy phân tạo thành amoniac và carbon dioxyd, sau đó lại được tái tổng hợp trở lại thành urê.

Thải trừ

Urê được loại bỏ nguyên vẹn qua nước tiểu, có thời gian bán thải là khoảng 1,17 giờ.

Phương pháp sản xuất

Quy trình cơ bản, mà được cấp bằng sáng chế vào năm 1922 và thường được gọi là quy trình urê Bosch–Meiser theo tên hai nhà khoa học phát hiện ra nó, Carl Bosch và Wilhelm Meiser. Quá trình này bao gồm hai phản ứng cân bằng chính, với sự chuyển đổi không hoàn toàn của các chất tham gia phản ứng.

Phản ứng đầu tiên là quá trình tạo thành cacbamat: sự phản ứng nhanh và tỏa nhiệt của amoniac lỏng với khí carbon dioxide (CO2) trong điều kiện nhiệt độ và áp suất cao để tạo ra amoni cacbamat ([NH4]+[NH2COO]−):

2 NH3 + CO2 ⇌ [NH4]+[NH2COO]− (ΔH = −117 kJ/mol ở 110 atm và 160 °C)

Phản ứng thứ hai là quá trình chuyển đổi từ cacbamat thành urê và nước: một quá trình phân huỷ nhiệt và chậm hơn amoni cacbamat thành urê và nước:

[NH4]+[NH2COO]− ⇌ CO(NH2)2 + H2O (ΔH = +15,5 kJ/mol ở 160–180 °C)

Quá trình tổng hợp urê từ NH3 và CO2 là một quá trình tỏa nhiệt, trong đó nhiệt phản ứng từ phản ứng thứ nhất thúc đẩy phản ứng thứ hai. Tuy nhiên, điều kiện tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hình thành urê (cao nhiệt độ) lại không tốt cho sự cân bằng của phản ứng tạo cacbamate. Điều này được điều chỉnh bằng cách áp dụng áp suất cao (140–175 bar), làm giảm ảnh hưởng xấu của nhiệt độ cao (khoảng 190 °C) trên phản ứng thứ nhất và đảm bảo lợi cho phản ứng thứ hai.

Mặc dù cần phải nén khí carbon dioxide đến áp suất cao, amoniac có sẵn từ quá trình sản xuất amoniac dưới dạng lỏng, có thể được bơm vào hệ thống một cách hiệu quả hơn. Để đảm bảo quá trình tạo urê đạt đến trạng thái cân bằng một cách chậm rãi, không gian phản ứng cần phải rộng lớn, vì vậy các lò tổng hợp trong nhà máy urê thường có thiết kế là những bồn áp suất có kích thước lớn.

Độc tính ở người

Khi tiêm tĩnh mạch urê, những tác dụng phụ phổ biến thường bao gồm: đau đầu, cảm giác buồn nôn và nôn mửa, kích ứng tại điểm tiêm và có thể gây tổn thương mô nếu dung dịch tiêm không được giữ trong tĩnh mạch. Thậm chí, việc tiêm tĩnh mạch ở những vùng chi dưới có thể dẫn đến nguy cơ tạo ra các huyết khối nông hoặc sâu.

Thường thì chế phẩm urê được pha trộn trong dung dịch đường đảo chứa fructose. Tuy nhiên, sự hiện diện của fructose này có thể gây ra các phản ứng nghiêm trọng như hạ đường huyết, cảm giác buồn nôn, nôn mửa, run chân tay, ngất, mất phương hướng và rối loạn tiểu tiện, đặc biệt đối với những người bệnh không thể chuyển hóa fructose di truyền (thiếu hụt aldolase).

Khi sử dụng dung dịch urê ưu trương cùng với dung dịch oxytocin ở những người mang thai lần đầu, có nguy cơ gây rách hoặc thủng cổ tử cung, hoặc thậm chí có thể dẫn đến tình trạng chảy máu, sốt, nhiễm khuẩn và viêm màng dạ con do hiệu ứng không đồng nhất của hai chất này. Có khả năng hiếm gặp là xuất hiện triệu chứng ỉa chảy hoặc hiện tượng đông máu nội mạch không đầy đủ khi dung dịch urê ưu trương được truyền qua dòng nhỏ giọt.

Khi sử dụng các sản phẩm bôi chứa urê, có thể tạo ra kích ứng da đặc biệt đối với những người có da mẫn cảm.

Tính an toàn

Hiện chưa có nghiên cứu cụ thể về sự an toàn của việc sử dụng urê đối với phụ nữ mang thai. Do đó, việc dùng urê trong trường hợp này cần được thực hiện cẩn trọng và xem xét kỹ.

Không nên sử dụng urê trong thời kỳ cho con bú, vì chưa có đủ thông tin về tác động của nó đối với sức khỏe của em bé.

Tương tác với thuốc khác

Urê có khả năng tương tác và làm tăng quá trình tiết lithi qua thận. Điều này có thể gây ra tác dụng tương tác với các loại thuốc lợi tiểu khác, bao gồm cả các chất ức chế anhydrase carbonic.

Cần lưu ý rằng arginin có khả năng tăng hàm lượng nitơ urê trong máu và có thể gây tăng kali huyết nặng đối với những người bệnh mắc bệnh suy thận.

Đã có thông báo về việc nồng độ urê trong huyết tăng cao ở trẻ sơ sinh khi được điều trị bằng kem bôi chứa urê. Do đó, không nên sử dụng bất kỳ loại kem chứa urê nào cho trẻ sơ sinh.

Việc sử dụng urê đối với những người mắc bệnh suy gan và suy thận nhẹ cũng cần được thực hiện một cách cẩn thận.

Lưu ý khi sử dụng Carbamide

Urê thường gây kích ứng mạnh hơn so với manitol khi được tiêm tĩnh mạch, dẫn đến nguy cơ hình thành huyết khối tại vị trí tiêm và viêm nhiễm tại chỗ tiêm. Vì vậy, việc tiêm urê vào tĩnh mạch tại những vị trí thấp hơn trên người già cần được thực hiện cẩn thận. Tiêm tĩnh mạch một cách nhanh chóng có thể gây tạo mảng cục máu. Tuy nhiên, rủi ro này có thể giảm đi khi sử dụng dung dịch glucose hoặc đường đảo (invert sugar).

Việc sử dụng urê gần vùng mắt nên tránh để tránh tác động không mong muốn.

Khi áp dụng urê lên vùng da bị nứt nẻ hoặc viêm, cần phải thận trọng để tránh tác động không mong muốn. Điều tương tự cũng áp dụng khi sử dụng thuốc trên vùng da mặt.

Khi sử dụng dung dịch urê ưu trương để kết thúc thai kỳ, cần phải quan sát chặt chẽ các triệu chứng như yếu cơ, buồn ngủ quá mức để đánh giá rủi ro mất cân bằng điện giải và truyền tĩnh mạch dung dịch điện giải khi cần. Việc theo dõi cẩn thận cần được thực hiện để nhận biết sớm các dấu hiệu của việc rách cổ tử cung khi urê được sử dụng kết hợp với oxytocin.

Không nên truyền urê cùng lúc với máu toàn phần, vì có nguy cơ gây hiện tượng tan huyết.

Một vài nghiên cứu của Carbamide trong Y học

Ảnh hưởng của kem urê đối với hội chứng tay chân ở bệnh nhân đang hóa trị

Đặt vấn đề: Hội chứng tay chân miệng (HFS) là một tác dụng phụ cụ thể của một số hóa trị liệu có thể dẫn đến việc giảm liều lượng hoặc ngừng hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư. Kem urê tại chỗ có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của triệu chứng ở bệnh nhân HFS. Tuy nhiên, những nghiên cứu này đã không cung cấp kết quả phù hợp.

Mục tiêu: Để xác định hiệu quả của kem urê, chúng tôi đã tiến hành phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá việc phòng ngừa và điều trị HFS.

Phương pháp: Cơ sở dữ liệu Thư viện PubMed, EMBASE và Cochrane đã được tìm kiếm cho các nghiên cứu được xuất bản trước tháng 9 năm 2020. Nghiên cứu đã đăng ký tại PROSPERO (CRD 42020203164). Tỷ lệ HFS được báo cáo trong các nghiên cứu ở bất kỳ lớp nào và ở lớp hai trở lên được đánh giá trong vòng 3 đến 12 tuần. Kết quả phụ là thời gian dẫn đến HFS, tỷ lệ mắc các tác dụng phụ liên quan đến da, giảm liều hóa trị và chất lượng cuộc sống.

Kết quả: Bảy thử nghiệm liên quan đến 1387 bệnh nhân đã được xem xét. Trong phân nhóm dự phòng, những bệnh nhân được can thiệp bằng kem urê cho thấy tỷ lệ mắc HFS ở độ hai trở lên thấp hơn đáng kể (tỷ lệ rủi ro, 0,72; khoảng tin cậy 95%, 0,58-0,90) và tỷ lệ mắc HFS ở bất kỳ cấp độ nào thấp hơn không đáng kể (tỷ lệ rủi ro , 0,79; khoảng tin cậy 95%, 0,58-1,08) so với những người không được can thiệp bằng kem urê.

Kết luận: Kem urê có ưu điểm làm giảm tỷ lệ HFS nặng.

Ý nghĩa thực hành: Kem urê là một chiến lược phòng ngừa tại chỗ an toàn và khả thi, có thể làm giảm tỷ lệ HFS cấp độ cao ở những bệnh nhân đang hóa trị. Chúng tôi đề xuất một lựa chọn điều trị thông thường trước khi hóa trị cho bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Carbamide, truy cập ngày 9 tháng 8 năm 2023.
2. Lan, T. C., Tsou, P. H., Tam, K. W., & Huang, T. W. (2022). Effect of Urea Cream on Hand-Foot Syndrome in Patients Receiving Chemotherapy: A Meta-analysis. Cancer nursing, 45(5), 378–386. https://doi.org/10.1097/NCC.0000000000001008
3. Pubchem, Carbamide, truy cập ngày 9 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội