Carbamazepin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Carbamazepine

Tên danh pháp theo IUPAC

benzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide

Nhóm thuốc

Carbamazepine thuộc nhóm nào? Chống co giật

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AF – Các dẫn chất của Carboxamide

N03AF01 – Carbamazepine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

33CM23913M

Mã CAS

298-46-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H12N2O

Phân tử lượng

236,27 g/mol

Cấu trúc phân tử

Carbamazepine là một dibenzoazepine, có cấu trúc là 5H-dibenzo[b,f]azepine mang nhóm thế carbamoyl ở nitơ azepine

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 46,3 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 189-192°C

Điểm sôi: 399,6±45,0°C

Độ tan trong nước: 18 mg/L ở 25 °C

Chu kì bán hủy: 25 – 65 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70 – 80%

Dạng bào chế

Viên nén Carbamazepin 100mg, 200 mg, 400 mg.

Viên nhai: 100 mg; 200 mg.

Viên nang giải phóng chậm: 100 mg; 200 mg; 300 mg.

Viên nén giải phóng chậm: 100 mg, 200 mg, 400 mg.

Hỗn dịch uống: 100 mg/5 ml.

Đạn trực tràng: 125 mg, 250 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Phải đựng viên nén và viên nhai carbamazepin trong chai lọ kín, để nơi khô ráo, tránh ẩm ở nhiệt độ từ 15 °C đến 30 °C.

Viên nén carbamazepin có thể bị mất 1/3 hoặc nhiều hơn khả dụng sinh học, nếu để ở nơi quá ẩm.

Dạng hỗn dịch uống carbamazepin cần đựng trong chai lọ màu nút kín, ở nhiệt độ không quá 30 °C và tránh để đông lạnh.

Dạng thuốc đạn: Bảo quản nơi mát.

Nguồn gốc

Walter Schindler, một nhà hóa học tại JR Geigy AG (hiện thuộc Novartis) ở Basel, Thụy Sĩ, đã khám phá ra Carbamazepine vào năm 1953.

Thuốc này ra mắt thị trường Thụy Sĩ vào năm 1963 dưới tên Tegretol để điều trị động kinh. Cùng thời điểm đó, nó cũng được giới thiệu để chữa chứng đau dây thần kinh sinh ba.

Từ năm 1965, thuốc này đã được sử dụng ở Vương quốc Anh cho việc điều trị co giật và động kinh, và Hoa Kỳ đã duyệt nó vào năm 1968. Trong những năm 1970, Carbamazepine cũng đã được nghiên cứu cho việc điều trị rối loạn lưỡng cực.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Carbamazepin 200mg tác dụng? Carbamazepin có tác dụng dược lý gần giống như những chất chống co giật trong nhóm dẫn chất hydantoin. Nó hoạt động chống lại cơn co giật giống như phenytoin, chủ yếu bằng cách giới hạn dẫn truyền synap và giảm điện thế qua màng tế bào.

Carbamazepin giảm đau ở dây thần kinh tam thoa bằng cách giảm dẫn truyền synap ở nhân tam thoa. Ngoài ra, thuốc còn có các tác dụng an thần, chống trầm cảm, giãn cơ, và ức chế dẫn truyền giữa thần kinh và cơ. Tuy nhiên, carbamazepin chỉ giảm đau ở mức độ nhẹ.

Ứng dụng trong y học

Carbamazepin 200mg là thuốc gì? Carbamazepine thường được dùng để chữa rối loạn co giật và đau thần kinh. Mặc dù thuốc này cũng được dùng để chữa rối loạn lưỡng cực và kết hợp với thuốc chống loạn thần trong trường hợp tâm thần phân liệt, nhưng không có bằng chứng chắc chắn về hiệu quả của nó trong việc điều trị tâm thần phân liệt.

Thuốc này không thích hợp cho cơn vắng ý thức hoặc cơn giật cơ.

Khi so sánh với phenytoin và valproate, carbamazepine có thể mang lại hiệu quả tương tự, nhưng việc chọn lựa thuốc nên dựa trên nhu cầu cá nhân.

Ở Hoa Kỳ, thuốc này chủ yếu được dùng để điều trị các dạng động kinh và đau dây thần kinh sinh ba, và là thuốc duy nhất được phê duyệt cho việc chữa chứng đau này.

Từ năm 2014, một phiên bản giải phóng chậm của thuốc đã được phát triển, với ít tác dụng phụ hơn, nhưng hiệu quả cụ thể vẫn cần được nghiên cứu thêm.

Dược động học

Hấp thu

Trong nghiên cứu lâm sàng, cả dạng hỗn dịch lẫn viên nén giải phóng kéo dài và viên nén thông thường đều có mức hấp thu tương tự vào hệ tuần hoàn. Tuy nhiên, hỗn dịch được hấp thu nhanh hơn, trong khi viên giải phóng kéo dài hấp thu chậm hơn một chút so với viên thông thường.

Sau khi uống dạng hỗn dịch, nồng độ thuốc đạt cao nhất sau khoảng 1,5 giờ. Trong trường hợp dùng viên thông thường và viên giải phóng kéo dài, thời gian này là 4-5 giờ và 3-12 giờ tương ứng. Dạng hỗn dịch, khi dùng một hoặc hai lần mỗi ngày, cho nồng độ thuốc cao hơn và thấp hơn so với viên nén.

Khi uống dạng viên giải phóng kéo dài hai lần mỗi ngày, nồng độ thuốc ổn định tương đương với việc dùng viên thông thường bốn lần mỗi ngày. Sinh khả dụng của carbamazepin khi dùng đường uống thường vào khoảng 85-100%. Sinh khả dụng khi dùng đường trực tràng thấp hơn, chỉ khoảng 25%.

Một số yếu tố như thức ăn không ảnh hưởng nhiều đến quá trình hấp thu thuốc. Tuy nhiên, nên cẩn trọng khi thay đổi dạng bào chế để đảm bảo hiệu quả điều trị. Nồng độ thuốc trong máu có sự biến động lớn và không luôn tương quan với liều dùng.

Phân bố

Khoảng 70 – 80% lượng carbamazepin trong huyết thanh liên kết với protein. Mức nồng độ của nó trong dịch não-tủy và nước bọt khoảng từ 20 – 30% còn trong sữa, nó chiếm 25 – 60% so với huyết tương. Thuốc carbamazepin có khả năng đi qua hàng rào nhau thai.

Dựa trên giả định, carbamazepin được hấp thụ hoàn toàn và thể tích phân bố trong khoảng từ 0,8 đến 1,9 lít/kg.

Chuyển hóa

Ở gan, carbamazepin (CBZ) được biến đổi. Cytochrom P450 3A4 là enzym chính quyết định quá trình biến đổi của nó thành carbamazepin-10,11-epoxid (CBZ-E), một hợp chất có tính chống co giật và giảm đau, nhưng cũng gây ra một số tác dụng không mong muốn. Chất epoxid sau đó biến đổi và được loại bỏ qua nước tiểu.

Thải trừ

Carbamazepin có khả năng tự kích thích sự chuyển hóa của nó, khiến cho thời gian bán rã trở nên biến động. Quá trình tự kích thích này mất khoảng 3 – 5 tuần để hoàn thành. Thời gian bán rã ban đầu là từ 25 – 65 giờ, nhưng giảm xuống 12 – 17 giờ khi liều lượng được điều chỉnh. Sau khi tiêu thụ 14C-carbamazepin, 72% và 28% hoạt tính phóng xạ lần lượt được phát hiện trong nước tiểu và phân.

Tham số dược động học của thuốc không khác biệt nhiều giữa người lớn và trẻ em. Tuy nhiên, ở trẻ em, mối liên quan giữa nồng độ trong huyết tương và liều lượng không rõ ràng. Ở trẻ nhỏ, quá trình biến đổi thuốc nhanh hơn so với người lớn. Trẻ em dưới 15 tuổi có một mối quan hệ đảo ngược giữa tỷ lệ CBZ-E/CBZ và độ tuổi.

Độc tính ở người

Carbamazepin tác dụng phụ: Carbamazepin thường gây ra những tác dụng phụ như chóng mặt, hoa mắt, buồn ngủ, và mất cân bằng, đặc biệt khi mới bắt đầu sử dụng. Việc khởi đầu điều trị với liều lượng thấp có thể giúp giảm những tác dụng này. Triệu chứng như buồn ngủ và khó khăn trong việc điều chỉnh vận động có thể xuất phát từ việc nồng độ carbamazepin trong máu cao và thường biến mất khi giảm liều.

Tác dụng phụ liên quan đến liều lượng thường giảm đi sau vài ngày hoặc khi giảm liều tạm thời.

Trong trường hợp xuất hiện tác dụng phụ nghiêm trọng như viêm da toàn thân hoặc dị ứng, việc ngừng sử dụng thuốc có thể cần thiết.

Những biểu hiện của việc sử dụng quá liều thuốc thường xuất hiện sau khoảng 1 – 3 giờ, chủ yếu là các triệu chứng về hệ thần kinh và cơ. Các vấn đề về tim thường ít nghiêm trọng hơn và chỉ xuất hiện khi sử dụng liều lượng rất lớn (vượt quá 60g).

Tính an toàn

Có nghiên cứu cho rằng carbamazepin có thể gây ra tình trạng dị tật spina bifida. Có báo cáo về các bất thường như dị tật ở ngón tay, ngón chân, xương sọ và tim ở thai nhi khi mẹ sử dụng thuốc trong ba tháng đầu của thai kỳ. Sử dụng carbamazepin cùng với các thuốc khác có thể tăng nguy cơ dị tật cho thai nhi. Tuy nhiên, việc không kiểm soát được cơn động kinh cũng tạo ra nguy cơ cho cả mẹ và thai nhi, có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng hơn so với việc sử dụng thuốc. Điều này cần được xem xét khi quyết định liệu pháp cho phụ nữ mang thai.

Carbamazepin và hợp chất chuyển hóa của nó, CBZ-E, có thể xuất hiện trong sữa mẹ, với tỷ lệ nồng độ thuốc trong sữa và huyết tương tương ứng là 0,4 và 0,5. An toàn khi sử dụng thuốc trong giai đoạn cho con bú chưa rõ ràng. Với các rủi ro có thể gây hại cho trẻ, việc quyết định tiếp tục cho con bú hay ngừng sử dụng thuốc nên dựa vào lợi ích của thuốc cho mẹ. Dựa trên liều khuyến nghị, một trẻ có thể tiếp xúc với khoảng 2-5 mg carbamazepin và 1-2 mg CBZ-E hàng ngày.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc như Isoniazid, verapamil và fluoxetin, giảm chuyển hóa carbamazepin, tăng nồng độ thuốc trong máu. Một số chất như Quetiapin và acid valproic tăng nồng độ chất chuyển hóa carbamazepin-10,11-epoxid, gây ra các phản ứng như chóng mặt. Cần cân nhắc điều chỉnh liều dùng thuốc.

Thuốc như Phenobarbiton và rifampicin giảm nồng độ carbamazepin. Còn dược liệu Ban Âu (Hypericum perforatum) giảm nồng độ khi dùng cùng carbamazepin.

Carbamazepin giảm hiệu quả điều trị của một số thuốc khác, ví dụ levothyroxin và digoxin. Khi kết hợp với levotiracetam hoặc isoniazid, độc tính của carbamazepin tăng lên.

Phối hợp với thuốc như metoclopramid có thể tăng tác dụng phụ. Dùng carbamazepin cùng thuốc lợi tiểu như furosemid gây giảm natri máu.

Carbamazepin giảm tác dụng của các thuốc giãn cơ và giảm dung nạp rượu. Không có tương tác gắn với protein có ý nghĩa lâm sàng.

Dùng carbamazepin cùng lithi hoặc thuốc ức chế MAO có thể gây ra tác dụng phụ độc thần kinh hoặc tăng huyết áp. Đối với thuốc ức chế MAO, cần ngừng ít nhất 14 ngày trước khi sử dụng carbamazepin.

Lưu ý khi sử dụng Carbamazepine

Carbamazepin chống chỉ định: Người mắc bệnh loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng carbamazepin và thuốc liên quan như thuốc chống trầm cảm ba vòng không nên sử dụng.

Không nên kết hợp với IMAO trong 14 ngày hoặc nefazodone.

Người mắc động kinh phức hợp cần thận trọng vì carbamazepin có thể tăng cơn co giật.

Các tác dụng phụ nguy hiểm bao gồm rối loạn tạo máu, da, tim mạch, gan và thận.

Khi ngừng sử dụng, nên từ từ để tránh khởi phát cơn co giật.

Người dùng cần giám sát kỹ và cân nhắc rủi ro đối với những người có tiền sử vấn đề về tim, gan, thận hoặc dị ứng thuốc khác.

Rủi ro về phản ứng da nặng như TEN và SJS cao hơn ở người da trắng và một số quốc gia châu Á. Người châu Á nên xét nghiệm HLA-B*1502 trước khi dùng. Các phản ứng dị ứng có thể xuất hiện sau vài ngày đến vài tháng. Người có tiền sử quá mẫn cần thận trọng.

Phản ứng huyết học có thể dẫn đến ức chế tủy xương.

Carbamazepin có thể tăng nguy cơ tự sát và cần giám sát về tâm trạng.

Thuốc có tác dụng kháng cholinergic nên cần giám sát người mắc tăng nhãn áp.

Người cao tuổi có nguy cơ bị kích động.

Rượu có thể tăng tác dụng an thần của thuốc.

Người dùng cần thận trọng khi lái xe hoặc làm việc nguy hiểm.

Trước khi dùng, nên kiểm tra máu và chức năng gan, thận. Nếu có dấu hiệu ức chế tủy xương, tổn thương gan hoặc thận, nên ngừng thuốc.

Một vài nghiên cứu của Carbamazepine trong Y học

Carbamazepine cho tâm thần phân liệt

Bối cảnh: Nhiều người bị tâm thần phân liệt không đạt được đáp ứng điều trị thỏa đáng khi chỉ điều trị bằng thuốc chống loạn thần và nhiều loại thuốc hỗ trợ khác nhau được sử dụng để thúc đẩy đáp ứng bổ sung. Thuốc chống động kinh carbamazepine là một loại thuốc như vậy.

Mục tiêu: Để kiểm tra xem carbamazepine hoặc oxcarbazepine đơn thuần có phải là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh tâm thần phân liệt và rối loạn tâm thần phân liệt hay không và liệu việc tăng cường thuốc an thần bằng carbamazepine hoặc oxcarbazepine có phải là phương pháp điều trị hiệu quả cho các bệnh tương tự hay không.

Phương pháp tìm kiếm: Đối với phiên bản gốc, chúng tôi đã tìm kiếm Sổ đăng ký thử nghiệm của Nhóm Tâm thần phân liệt Cochrane (tháng 12 năm 2001), Thư viện Cochrane (Số 3, 2001), MEDLINE (1966-2001), EMBASE (1980-2001), Tóm tắt sinh học (1980-2001) 2001), PsycLIT (1886-2001) và PSYNDEX (1974-2001).

Để có bản cập nhật gần đây nhất, chúng tôi đã tìm kiếm Sổ đăng ký thử nghiệm của Tập đoàn Cochrane Schizophrenia vào tháng 7 năm 2012. Chúng tôi cũng đã kiểm tra các tài liệu tham khảo của tất cả các nghiên cứu đã xác định cho các thử nghiệm tiếp theo và liên hệ với các công ty dược phẩm và tác giả có liên quan để có thêm dữ liệu.

Tiêu chí lựa chọn: Chúng tôi bao gồm tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh carbamazepine hoặc các hợp chất thuộc họ carbamazepine với giả dược hoặc không can thiệp, dù là điều trị đơn độc hay là thuốc hỗ trợ cho thuốc chống loạn thần để điều trị tâm thần phân liệt và/hoặc rối loạn tâm thần phân liệt.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Chúng tôi trích xuất dữ liệu một cách độc lập. Đối với dữ liệu phân đôi đồng nhất, chúng tôi đã tính toán hiệu ứng cố định, tỷ lệ rủi ro (RR), với khoảng tin cậy (CIs) 95% trên cơ sở ý định điều trị. Đối với dữ liệu liên tục, chúng tôi đã tính toán sự khác biệt trung bình (MD). Chúng tôi đã đánh giá nguy cơ sai lệch đối với các nghiên cứu được đưa vào và tạo bảng ‘Tóm tắt kết quả’ bằng cách sử dụng GRADE.

Kết quả chung cuộc: Tìm kiếm được cập nhật không tiết lộ thêm bất kỳ nghiên cứu nào đáp ứng tiêu chí đưa vào của chúng tôi. Do đó, số lượng nghiên cứu được thu nhận vẫn là 10 với số lượng người tham gia được chọn ngẫu nhiên vẫn là 283.

Một nghiên cứu so sánh carbamazepine với giả dược là phương pháp điều trị duy nhất cho bệnh tâm thần phân liệt đã bị hủy bỏ sớm do tỷ lệ tái phát cao với 26 trong số 31 người tham gia tái phát sau ba tháng. Không có tác dụng rõ ràng của carbamazepine và không có sự khác biệt về tái phát giữa hai nhóm (1 RCT n = 31, RR 1,07 CI 0,78 đến 1,45).

Một nghiên cứu khác đã so sánh carbamazepine với thuốc chống loạn thần như là phương pháp điều trị duy nhất cho bệnh tâm thần phân liệt. Không có sự khác biệt về trạng thái tinh thần được tìm thấy khi so sánh mức giảm 50% trong thang điểm đánh giá tâm thần ngắn gọn (BPRS) (1 RCT n = 38, RR 1,23 CI 0,78 đến 1,92). Một tác dụng có lợi cho carbamazepine đã được tìm thấy khi nhiều người dùng thuốc chống loạn thần (perphenazine) mắc bệnh parkinson hơn (1 RCT n = 38, RR 0,03 CI 0,00 đến 0,043).

Tám nghiên cứu so sánh carbamazepine bổ trợ với giả dược bổ sung, chúng tôi có thể sử dụng GRADE để đánh giá chất lượng bằng chứng cho những kết quả này. Việc thêm carbamazepine vào điều trị chống loạn thần cũng được chấp nhận như việc thêm giả dược mà không có sự khác biệt giữa các con số rời khỏi nghiên cứu sớm từ mỗi nhóm (8 RCT n = 182, RR 0,47 CI 0,16 đến 1,35, bằng chứng chất lượng rất thấp).

Tăng cường carbamazepine vượt trội so với chỉ dùng thuốc chống loạn thần xét về mặt cải thiện tổng thể toàn cầu, nhưng số lượng người tham gia thấp (2 RCT n = 38, RR 0,57 CI 0,37 đến 0,88).

Không có sự khác biệt về kết quả trạng thái tâm thần khi giảm 50% điểm BPRS (6 RCT n = 147, RR 0,86 CI 0,67 đến 1. 12, bằng chứng chất lượng thấp).

Ít người trong nhóm tăng cường carbamazepine bị rối loạn vận động hơn so với những người chỉ dùng haloperidol (1 RCT n = 20, RR 0,38 CI 0,14 đến 1,02).

Không có dữ liệu về tác dụng của carbamazepine đối với các phân nhóm người bị tâm thần phân liệt và hành vi hung hăng, các triệu chứng tiêu cực hoặc bất thường trên điện não đồ hoặc rối loạn phân liệt cảm xúc.

Kết luận của các tác giả: Dựa trên các bằng chứng có nguồn gốc từ thử nghiệm ngẫu nhiên hiện có, carbamazepine không thể được khuyến cáo sử dụng lâm sàng thông thường để điều trị hoặc tăng cường điều trị tâm thần phân liệt bằng thuốc chống loạn thần.

Hiện tại, các thử nghiệm lớn, đơn giản được thiết kế tốt và được báo cáo là hợp lý – đặc biệt nếu tập trung vào những người có các giai đoạn bạo lực và những người mắc chứng rối loạn tâm thần phân liệt hoặc những người mắc cả tâm thần phân liệt và bất thường về điện não đồ.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Carbamazepine, truy cập ngày 2 tháng 8 năm 2023.
Leucht S, Helfer B, Dold M, Kissling W, McGrath J. Carbamazepine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 2;2014(5):CD001258. doi: 10.1002/14651858.CD001258.pub3. PMID: 24789267; PMCID: PMC7032545.
Pubchem, Carbamazepine, truy cập ngày 2 tháng 8 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội