Cangrelor
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
[dichloro-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]methyl]phosphonic acid
Nhóm thuốc
Thuốc chống huyết khối
Mã ATC
B – Máu và cơ quan tạo máu
B01 – Thuốc chống huyết khối
B01A – Thuốc chống huyết khối
B01AC – Chất chống kết tập tiểu cầu trừ Heparin
B01AC25 – Cangrelor
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai
C
Mã UNII
6AQ1Y404U7
Mã CAS
163706-06-7
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C17H25Cl2F3N5O12P3S2
Phân tử lượng
776.4
Cấu trúc phân tử
Cangrelor là một chất tương tự nucleoside triphosphate, có cấu trúc 5′-O-[({[dichloro(phosphono)methyl](hydroxy)phosphoryl}oxy)(hydroxy)phosphoryl]adenosine mang thêm 2-(methylsulfanyl)ethyl và (3,3, nhóm thế 3-trifluoropropyl)sulfanyl ở vị trí N6 và C2 tương ứng.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 7
Số liên kết hydro nhận: 21
Số liên kết có thể xoay: 15
Diện tích bề mặt tôpô: 307 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 44
Các tính chất đặc trưng
Điểm sôi: 979.0 ± 75.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 2.08 g/mL
Độ tan trong nước: 4,33 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 2,61
Chu kì bán hủy: 3-6 phút
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 97-98%
Cảm quan
Cangrelor có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.
Dạng bào chế
Dung dịch tiêm: 50mg/1 lọ.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Cangrelor tương kỵ với các chất oxy hoá mạnh.
Các lọ thuốc tiêm cangrelor nên được bảo quản kín ở nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ từ 15 °C đến 30 °C.
Nguồn gốc
Cangrelor được FDA chấp thuận vào tháng 6 năm 2015 cho ứng dụng tiêm tĩnh mạch.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Cangrelor là một chất chọn lọc đối kháng thụ thể tiểu cầu P2Y12, có khả năng ức chế, đảo ngược quá trình kết tập tiểu cầu ADP. Các chất chủ vận kích thích hoạt động của tiểu cầu thường gây tổn thương cho các mạch máu, hồng cầu và/hoặc tiểu cầu, dẫn đến sự giải phóng của ADP.
Khi ADP liên kết với P2Y12, nó kích hoạt và tham gia vào quá trình đông máu bằng cách ức chế adenylyl cyclase qua protein Gi, dẫn đến tăng cường bài tiết hạt đặc và hoạt động của đông máu.
Cơ chế tác dụng của Cangrelor giống với các chất ức chế không hồi phục dạng uống clopidogrel và ticlopidine và tuy nhiên, có thể đảo ngược và cho tác dụng khởi phát và bù trừ nhanh chóng.
Ứng dụng trong y học
Cangrelor là thuốc ức chế P2Y12 có hồi phục, tác dụng trực tiếp, được phê duyệt để tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành qua da (PCI) chưa được điều trị bằng thuốc ức chế P2Y12 đường uống.
Các loại thuốc kháng tiểu cầu hiện có làm chậm thời gian khởi phát và bù trừ tác dụng. Cangrelor được ưa chuộng hơn để điều trị các bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành bị hẹp chọn lọc, hội chứng mạch vành cấp tính có nguy cơ cao được điều trị bằng đặt stent mạch vành ngay lập tức và bệnh nhân phẫu thuật cần ức chế P2Y12 bởi tác dụng của Cangrelor là đảo ngược ngay lập tức và nhanh chóng.
Theo các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III, sự phối hợp giữa cangrelor – clopidogrel là an toàn và được chứng minh là hiệu quả hơn so với điều trị clopidogrel tiêu chuẩn trong việc giảm các biến cố thiếu máu cục bộ ở tim mà không làm tăng xuất huyết nặng trong điều trị hẹp động mạch vành. Ưu điểm của sự kết hợp thuốc này nổi bật nhất ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim.
Tuy nhiên, bằng chứng liên quan đến điều trị bằng cangrelor bị hạn chế do thiếu các nghiên cứu đánh giá việc sử dụng cangrelor kết hợp với prasugrel hoặc ticagrelor.
Dược động học
Hấp thu
Không có thông tin về sự hấp thu của cangrelor.
Phân bố
Trong một nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều 30 mcg/kg bolus cộng với 4 mcg/kg/phút cho thấy thể tích phân phối là 3,9 L. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của cangrelor là khoảng 97-98%.
Chuyển hóa
Cangrelor bị vô hiệu hóa nhanh chóng trong tuần hoàn bằng cách khử phospho thành chất chuyển hóa chính của nó, một nucleoside, có hoạt tính kháng tiểu cầu không đáng kể. Quá trình chuyển hóa của Cangrelor không phụ thuộc vào chức năng gan và nó không ảnh hưởng đến các thuốc khác được chuyển hóa bởi các men gan.
Thải trừ
Sau khi tiêm tĩnh mạch cangrelor, 58% hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu. 35% chất phóng xạ còn lại nằm trong phân.
Độ thanh thải trung bình là khoảng 43,2 L/h và thời gian bán thải trung bình của cangrelor là khoảng 3-6 phút.
Độc tính ở người
Giống như các thuốc kháng tiểu cầu khác, cangrelor làm tăng nguy cơ chảy máu, có thể nghiêm trọng. Trong thử nghiệm CHAMPION PHOENIX, các biến cố chảy máu ở tất cả các mức độ nghiêm trọng có phần phổ biến hơn với cangrelor so với clopidogrel.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố chảy máu ở bệnh nhân dùng cangrelor là nhẹ, thường bao gồm tụ máu, bầm máu và rỉ dịch tại vị trí chọc kim.
Trong thử nghiệm CHAMPION PHOENIX, tỷ lệ chảy máu nghiêm trọng (theo tiêu chí Sử dụng chiến lược toàn cầu để mở động mạch vành bị tắc [GUSTO]) không tăng đáng kể bởi cangrelor, mặc dù tỷ lệ chảy máu lớn theo tiêu chí nhạy cảm hơn (Thông tiểu cấp tính và Chiến lược phân loại can thiệp khẩn cấp [ACUITY]) cao hơn đáng kể với cangrelor so với clopidogrel (4,3 so với 2,5%). Sự gia tăng chảy máu nghiêm trọng với tiêu chí ACUITY là do tỷ lệ tụ máu cao hơn tại vị trí tiếp cận mạch máu ở những bệnh nhân dùng cangrelor.
Tính an toàn
Sinh sản
Cangrelor không có tác dụng đáng kể đối với khả năng sinh sản của chuột cống đực hoặc cái được điều trị trong 28 ngày hoặc đối với sự phát triển phôi thai sớm.
Trong các nghiên cứu về sự phát triển của phôi thai ở chuột cống, cangrelor gây ra sự chậm phát triển của thai nhi liên quan đến liều lượng, đặc trưng bởi sự gia tăng tỷ lệ cốt hóa không hoàn toàn và xương bàn chân sau không cốt hóa.
Ở thỏ, cangrelor có liên quan đến việc tăng tỷ lệ sảy thai và mất thai trong tử cung, cũng như làm thai nhi chậm phát triển.
Thời kỳ mang thai
Chưa có nghiên cứu được thực hiện đầy đủ và có kiểm soát tốt về việc sử dụng cangrelor ở phụ nữ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Chưa có nghiên cứu được thực hiện đầy đủ và có kiểm soát tốt về việc sử dụng cangrelor ở phụ nữ cho con bú.
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của cangrelor ở bệnh nhi chưa được thiết lập.
Người cao tuổi
Ở nghiên cứu CHAMPION PHOENIX, có 18% bệnh nhân là ≥75 tuổi. Không có sự khác biệt tổng thể nào về tính an toàn hoặc hiệu quả được ghi nhận giữa những bệnh nhân này và những bệnh nhân <75 tuổi.
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều cangrelor đối với bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Tuy nhiên, chức năng thận xấu đi đã được báo cáo ở một số bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine dưới 30 mL/phút) đã dùng cangrelor trong các thử nghiệm lâm sàng.
Suy gan
Cangrelor chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên, quá trình chuyển hóa của cangrelor không phụ thuộc vào chức năng gan nên không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.
Đột biến
Cangrelor không gây đột biến và không gây clastogen trong các nghiên cứu về độc tính di truyền, bao gồm xét nghiệm sai lệch nhiễm sắc thể trong các tế bào lympho ngoại vi của con người.
Tương tác với thuốc khác
Việc sử dụng đồng thời cangrelor với heparin không phân đoạn, aspirin và nitroglycerin đã được nghiên cứu chính thức ở những đối tượng khỏe mạnh, không có bằng chứng về ảnh hưởng trên PK/PD của cangrelor.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, cangrelor đã được sử dụng đồng thời với bivalirudin, heparin trọng lượng phân tử thấp, clopidogrel, prasugrel và ticagrelor mà không phát hiện thấy tương tác lâm sàng.
Tác dụng kháng tiểu cầu dự kiến của liều nạp 600 mg clopidogrel hoặc liều nạp 60 mg prasugrel đã bị chặn khi dùng clopidogrel hoặc prasugrel trong khi truyền cangrelor. Ngược lại, tác dụng kháng tiểu cầu của liều tải 180 mg ticagrelor không bị thay đổi đáng kể khi ticagrelor được dùng trong khi truyền cangrelor.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng cả cangrelor và các chất chuyển hóa chính của nó đều không ức chế hoạt động của các isoenzym CYP ở gan ở nồng độ điều trị. Do đó, việc sử dụng cangrelor được cho là sẽ không can thiệp vào quá trình chuyển hóa ở gan của các thuốc điều trị được sử dụng đồng thời khác.
Lưu ý khi sử dụng Cangrelor
Cangrelor không nên được sử dụng ở những bệnh nhân đang chảy máu nhiều.
Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của cangrelor không đáng kể sau 1 giờ ngừng truyền.
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện rất khác nhau nên tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực tế.
Tỷ lệ xuất huyết khi dùng cangrelor cao hơn so với dùng clopidogrel. Không có yếu tố nhân khẩu học cơ sở nào làm thay đổi nguy cơ chảy máu tương đối với cangrelor.
Bóc tách động mạch vành, thủng động mạch vành và khó thở là những biến cố thường gặp nhất dẫn đến việc ngừng điều trị ở những bệnh nhân được điều trị bằng cangrelor.
Các trường hợp quá mẫn nghiêm trọng xảy ra thường xuyên hơn với cangrelor (7/13301) so với đối chứng (2/12861), bao gồm phản ứng phản vệ, sốc phản vệ, co thắt phế quản, phù mạch và hành lang.
Khó thở được báo cáo thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng cangrelor (1,3%) so với nhóm chứng (0,4%).
Một vài nghiên cứu của Cangrelor trong Y học
Tính hiệu quả và an toàn của Cangrelor trong việc ngăn ngừa các biến chứng quanh thủ thuật ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và hội chứng mạch vành cấp tính được can thiệp mạch vành qua da
Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của cangrelor ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định (SA) hoặc hội chứng mạch vành cấp tính (ACS).
Cơ sở: Thử nghiệm CHAMPION PHOENIX (Một thử nghiệm lâm sàng so sánh liệu pháp tiêu chuẩn của Cangrelor với Clopidogrel ở những đối tượng cần can thiệp mạch vành qua da) đã chứng minh rằng cangrelor làm giảm đáng kể các biến cố thiếu máu cục bộ quanh thủ thuật trong can thiệp mạch vành qua da ở mọi vị trí với sự gia tăng nhẹ về chảy máu nhẹ và trung bình. Liệu lợi ích này có nhất quán giữa SA và ACS hay không vẫn chưa được khám phá đầy đủ.
Phương pháp: Thử nghiệm CHAMPION PHOENIX so sánh việc sử dụng cangrelor hoặc clopidogrel trong thủ thuật, với liều nạp 300 hoặc 600 mg để ngăn ngừa các biến chứng trong thủ thuật ở bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành qua da.
Trong số 10.942 bệnh nhân trong nhóm dân số có ý định điều trị đã sửa đổi, 6.358 bệnh nhân được phân loại là có SA và 4.584 bệnh nhân mắc ACS (bao gồm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có đoạn ST chênh lên và nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên) được phân ngẫu nhiên.
Tiêu chí đánh giá tổng hợp chính là tử vong, nhồi máu cơ tim, tái thông mạch máu do thiếu máu cục bộ hoặc huyết khối trong stent sau 48 giờ. Tiêu chí phụ quan trọng là huyết khối trong stent và tiêu chí an toàn chính là GUSTO (Sử dụng toàn cầu Streptokinase và Chất kích hoạt Plasminogen mô cho động mạch vành bị tắc) chảy máu nghiêm trọng.
Kết quả: Cangrelor luôn giảm điểm cuối chính trong SA và ACS (tỷ lệ chênh lệch [OR]: 0,83 [khoảng tin cậy 95% (CI): 0,67 đến 1,01] và OR: 0,71 [95% CI: 0,52 đến 0,96], tương ứng); tương tác p = 0,41).
Cangrelor cũng làm giảm liên tục huyết khối stent ở SA và ACS (OR: 0,55 [95% CI: 0,30 đến 1,01] và OR: 0,67 [95% CI: 0,42 đến 1,06], tương ứng; tương tác p = 0,62).
Tác động của cangrelor đối với chảy máu nặng/trung bình GUSTO cũng tương tự đối với SA và ACS (OR: 1,49 [95% CI: 0,67 đến 3,33] và OR: 1,79 [95% CI: 0,79 đến 4,07], tương ứng; tương tác p = 0,75 ).
Kết luận: Lợi ích và rủi ro của cangrelor là nhất quán ở bệnh nhân SA và ACS.
Tài liệu tham khảo
- Abtan J, Steg PG, Stone GW, Mahaffey KW, Gibson CM, Hamm CW, Price MJ, Abnousi F, Prats J, Deliargyris EN, White HD, Harrington RA, Bhatt DL; CHAMPION PHOENIX Investigators. Efficacy and Safety of Cangrelor in Preventing Periprocedural Complications in Patients With Stable Angina and Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: The CHAMPION PHOENIX Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2016 Sep 26;9(18):1905-13. doi: 10.1016/j.jcin.2016.06.046. PMID: 27659566.
- Drugbank, Cangrelor, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
- Pubchem, Cangrelor, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
- https://rk.md/2022/cangrelor/