Candesartan Cilexetil

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Candesartan

Tên danh pháp theo IUPAC

Axit 2-etoxy-3-[[4-[-( H -tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]metyl]benzimidazol-4-cacboxylic

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị tim mạch

Mã ATC

C — Thuốc cho hệ tim mạch

C09 — Các tác nhân tác động trên hệ renin-angiotensin

C09C — Thuốc chặn thụ thể angiotensin II (ARB)

C09CA — Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB), đơn hoạt chất

C09CA06 — Candesartan

Mã UNII

S8Q36MD2XX

Mã CAS

139481-59-7

Công thức phân tử

C 24 H 20 N 6 O 3

Phân tử lượng

440,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Candesartan là một axit benzimidazolecarboxylic là axit 1H-benzimidazole-7-carboxylic được thế bởi một nhóm ethoxy ở vị trí 2 và một ({2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4- nhóm yl}metyl) ở vị trí 1. Nó là một axit liên hợp của candesartan(2-).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 119 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 183-185°C

Độ hòa tan trong nước: 1,4X10-1 mg/L ở 25 °C (est)

Áp suất hơi: 1,8X10-18 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 4,79

Hằng số phân ly: pKa1 = 2,45 (axit cacboxylic); pKa2 = 6,70 (N-dị vòng) (est)

Hằng số Định luật Henry: 8,7X10-19 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Cảm quan

Candesartan xuất hiện ở dạng hợp chất Candesartan cilexetil với dạng bột màu trắng đến trắng nhạt. Thực tế không tan trong nước và ít tan trong metanol.

Dạng bào chế

Viên nén đơn hoạt chất: 4mg, 8mg, 16 mg, 32mg.

Dạng viên nén kết hợp với hydrochlorothiazide: 16mg/12.5mg, 32mg/25mg.

Dạng bào chế Candesartan Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Candesartan

Dược chất ở dạng viên nén tương đối không ổn định và sinh các sản phẩm phụ không mong muốn (ví dụ desethyl-candesartan), đặc biệt khi bảo quản lâu dài.

Sự phân hủy này thường cũng có thể là do các thành phần tá dược trong viên và quá trình sản xuất.Cân nhắc sử dụng tá dược ổn định cho viên.

Nguồn gốc

Hợp chất được gọi là TCV-116 (candesartan) đã được các nhà khoa học Nhật Bản nghiên cứu bằng cách sử dụng chuột trong phòng thí nghiệm tiêu chuẩn .

Các nghiên cứu trên động vật đã được công bố cho thấy hiệu quả của hợp chất vào năm 1992–1993, với một nghiên cứu thử nghiệm trên người được công bố vào mùa hè năm 1993.

Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1990 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1997.

FDA đã phê duyệt candesartan vào tháng 6 năm 1998 để kiểm soát tăng huyết áp ở người lớn. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy liều 8mg candesartan một lần mỗi ngày có hiệu quả tương đương với liều 50mg losartan, một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác, hoặc liều 10 đến 20 mg enalapril, một chất ức chế men chuyển, trong việc hạ huyết áp.

FDA cũng đã phê duyệt việc sử dụng candesartan để điều trị tăng huyết áp ở thanh thiếu niên và trẻ em từ một tuổi trở lên vào tháng 10 năm 2009.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tương tự như enalapril và candesartan là những loại thuốc can thiệp vào hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). Thông thường, renin được giải phóng bởi các tế bào juxtaglomerular để đáp ứng với giảm huyết áp thận, tăng trương lực giao cảm và giảm cung cấp natri clorua cho các tế bào densa hoàng điểm trong vòng nephron. Angiotensinogen, được sản xuất bởi gan, được phân cắt bởi renin để tạo thành angiotensin I. Angiotensin I sau đó được chuyển đổi thành angiotensin II trong phổi do hoạt động của enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE). Angiotensin II có một số tác dụng, bao gồm:

Liên kết với thụ thể angiotensin II loại 1 trên các tế bào cơ trơn của mạch máu dẫn đến co mạch và tăng huyết áp. Nó gây co thắt các tiểu động mạch hướng tâm của thận, bảo tồn tốc độ lọc cầu thận khi lưu lượng máu thận giảm. Nó tăng cường hoạt động của bộ trao đổi natri-proton trong ống gần của nephron, thúc đẩy sự tái hấp thu natri, nước và bicarbonate. Nó kích thích sự tiết aldosterone từ cầu thận zona của vỏ thượng thận. Aldosterone hoạt động trên các tế bào xen kẽ alpha trong ống thu thập để kích thích bài tiết proton và axit hóa nước tiểu.

Aldosterone cũng hoạt động trên các tế bào chính trong ống thu thập để tăng cường tái hấp thu natri và bài tiết kali. Cuối cùng, điều này dẫn đến giữ nước, tăng thể tích nội mạch và huyết áp cao.

Nó thúc đẩy giải phóng hormone chống bài niệu từ tuyến yên sau và kích hoạt các tế bào chính để tăng tái hấp thu nước thông qua các kênh aquaporin-2. Hành động này làm tăng thể tích nội mạch và tăng huyết áp.

Candesartan hoạt động bằng cách đối kháng thụ thể angiotensin II loại 1. Hành động này ngăn chặn các tác dụng nói trên của angiotensin II và dẫn đến giảm huyết áp và giữ nước. Vì candesartan chỉ ngăn chặn sự liên kết của angiotensin II với thụ thể đích của nó, tác dụng của nó không phụ thuộc vào các bước ngược dòng dẫn đến tổng hợp angiotensin II. Trong khi một thụ thể angiotensin II loại 2 cũng tồn tại, nó không đóng một vai trò trong việc duy trì huyết áp bình thường và huyết động. Hơn nữa, candesartan liên kết với thụ thể angiotensin II loại 1 với ái lực mạnh hơn 10.000 lần so với thụ thể loại 2.

Ứng dụng trong y học của Candesartan

Tăng huyết áp

Cũng như các chất đối kháng thụ thể angiotensin II khác, candesartan được chỉ định để điều trị tăng huyết áp. Candesartan có tác dụng hạ huyết áp bổ sung khi kết hợp với thuốc lợi tiểu, chẳng hạn như chlorthalidone . Nó có sẵn trong một công thức kết hợp cố định với một liều thấp thuốc lợi tiểu thiazide hydrochlorothiazide . Các chế phẩm kết hợp Candesartan/hydrochlorothiazide được bán trên thị trường dưới nhiều tên thương mại khác nhau bao gồm Atacand Plus, Hytacand, Blopress Plus, Advantec và Ratacand Plus.

Suy tim sung huyết

Thuốc chẹn thụ thể angiotensin như candesartan và valsartan đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giúp giảm nhập viện do suy tim và tử vong do tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn tính có phân suất tống máu thất trái giảm (LVEF ≤40%) và không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển.

Tiền tăng huyết áp

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát kéo dài 4 năm , candesartan được so sánh với giả dược để xem liệu nó có thể ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự phát triển của bệnh tăng huyết áp toàn phát ở những người được gọi là tiền tăng huyết áp hay không.

Trong hai năm đầu tiên của thử nghiệm, một nửa số người tham gia được dùng candesartan trong khi nửa còn lại dùng giả dược; candesartan làm giảm gần 2/3 nguy cơ phát triển chứng tăng huyết áp trong giai đoạn này. Trong hai năm cuối của nghiên cứu, tất cả những người tham gia đều được chuyển sang dùng giả dược. Vào cuối cuộc nghiên cứu, candesartan đã làm giảm đáng kể nguy cơ tăng huyết áp, hơn 15%. Tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến hơn ở những người tham gia dùng giả dược so với những người dùng candesartan.

Phòng ngừa rung tâm nhĩ

Kết quả từ một phân tích tổng hợp hoàn thành vào năm 2005 đã chứng minh giảm rung tâm nhĩ ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng tâm thu thất trái được điều trị bằng candesartan, một thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin.

Bằng chứng về việc sử dụng candesartan đặc biệt cũng được hỗ trợ bởi một phân tích của nghiên cứu CHARM đã chứng minh giảm rung tâm nhĩ ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thu thất trái. Mặc dù các nghiên cứu này đã chứng minh lợi ích bổ sung tiềm năng của candesartan khi được sử dụng ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thất trái tâm thu, nhưng cần có thêm các nghiên cứu để làm sáng tỏ thêm vai trò của candesartan trong phòng ngừa rung tâm nhĩ ở các nhóm dân số khác.

Bệnh võng mạc tiểu đường

Sử dụng thuốc hạ huyết áp đã được chứng minh là làm chậm sự tiến triển của bệnh võng mạc tiểu đường; vai trò của candesartan đặc biệt trong việc giảm sự tiến triển của bệnh tiểu đường loại 1 và loại 2 vẫn còn đang tranh luận. Kết quả từ một nghiên cứu năm 2008 trên bệnh nhân tiểu đường tuýp 1 cho thấy không có lợi ích gì khi sử dụng candesartan để giảm tiến triển của bệnh võng mạc tiểu đường khi so sánh với giả dược.

Candesartan đã được chứng minh là đảo ngược mức độ nghiêm trọng (hồi quy nguyên nhân) của bệnh võng mạc tiểu đường nhẹ đến trung bình ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Các quần thể bệnh nhân được điều tra trong các nghiên cứu này chỉ giới hạn ở hầu hết người da trắng và những người dưới 75 tuổi, vì vậy việc khái quát hóa những phát hiện này cho các nhóm dân số khác nên được thực hiện một cách thận trọng.

Dự phòng chứng đau nửa đầu

Trong hai nghiên cứu chéo nhỏ, ngẫu nhiên, có kiểm soát, candesartan đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu ;tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn sẽ nâng cao độ tin cậy trong việc sử dụng nó cho chỉ định này.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của candesartan là khoảng 40% khi dùng dưới dạng dung dịch và khoảng 14% khi dùng dưới dạng viên nén. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 3-4 giờ sau khi uống viên nén.

Với liều điều trị, nồng độ trong huyết thanh của candesartan tăng tuyến tính với liều. Không có sự khác biệt đáng kể về dược động học giữa các giới tính. Khả dụng sinh học của candesartan không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thực phẩm.

Phân bố

Candesartan liên kết cao với protein huyết thanh (trên 99%). Thể tích phân phối rõ ràng của candesartan là 0, 13 lít mỗi kg. Candesartan không phân phối thành các tế bào hồng cầu.

Chuyển hóa

Candesartan được chuyển hóa ở một mức độ nhỏ trong gan thông qua O-deethylation thành một chất chuyển hóa không hoạt động.

Thải trừ

Candesartan chủ yếu được bài tiết dưới dạng không thay đổi qua thận và mật, chỉ với một lượng nhỏ bài tiết qua gan dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động. Thời gian bán hủy cuối cùng của candesartan là khoảng 9 giờ. Không có tích lũy sau nhiều liều.

Tổng tỷ lệ thanh thải candesartan từ huyết thanh là khoảng 0,37 ml/phút/kg, với độ thanh thải thận chiếm khoảng 0,19 ml/phút/kg. Candesartan được bài tiết qua cả quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực trong ống thận.

Độc tính của Candesartan

Quá liều candesartan rất có thể biểu hiện dưới dạng hạ huyết áp có triệu chứng, chóng mặt và nhịp tim nhanh phản xạ. Bệnh nhân bị hạ huyết áp có triệu chứng nên được theo dõi các dấu hiệu sinh tồn. Bệnh nhân nên được hướng dẫn nằm ngửa và nâng cao chân. Nếu điều này là không đủ, các bác sĩ lâm sàng có thể bắt đầu hồi sức bằng dịch truyền và/hoặc điều trị bằng thuốc hỗ trợ để tăng huyết áp.

Tương tác của Candesartan với thuốc khác

Dùng đồng thời Candesartan Cilexetil với lithium có thể làm tăng nồng độ lithium trong huyết thanh. Theo dõi chặt chẽ nồng độ lithium là cần thiết khi hai loại thuốc này được sử dụng cùng nhau.

Sử dụng đồng thời Candesartan Cilexetil với thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, bổ sung kali, chất thay thế muối có chứa kali hoặc các sản phẩm thuốc khác (như heparin) có thể làm tăng nồng độ kali.

Sử dụng đồng thời Candesartan Cilexetil với NSAID có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp và tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận.

Lưu ý khi dùng Candesartan

Lưu ý và thận trọng chung

Thuốc có thể gây hạ huyết áp quá mức. Nguy cơ này sẽ tăng lên ở những bệnh nhân bị mất nước, cạn kiệt chất điện giải, sử dụng thuốc lợi tiểu kéo dài, suy tim hoặc mất máu. Đối với bệnh nhân suy tim, có thể cần giảm tạm thời liều Candesartan hoặc thuốc lợi tiểu, trong khi huyết áp nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình tăng liều và sau đó.

Phản ứng phù mạch và/hoặc nổi mề đay đã được báo cáo sau khi sử dụng Candesartan. Do đó, Candesartan không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tiền sử phù mạch, có hoặc không sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.

Do vai trò quan trọng của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) trong việc duy trì áp suất lọc cầu thận, các thuốc điều chỉnh RAAS (ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II – kể cả candesartan) có khả năng ảnh hưởng đến chức năng thận.

Đặc biệt ở bệnh nhân suy tim, tưới máu thận đã bị tổn thương, việc sử dụng các thuốc này có thể làm suy giảm đáng kể chức năng thận (gây thiểu niệu, urê máu tăng dần, suy thận, thậm chí tử vong). Phản ứng có hại của thuốc (ADR) tăng creatinine huyết thanh đã được báo cáo ở những bệnh nhân suy tim sử dụng Candesartan.

Do đó, nên theo dõi chặt chẽ creatinine huyết thanh trong quá trình tăng liều và sau đó. Bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên, bệnh thận từ trước và/hoặc sử dụng thuốc lợi tiểu đồng thời cũng tăng nguy cơ suy thận khi dùng thuốc điều chỉnh RAAS.

Tăng kali máu có thể xảy ra ở bệnh nhân suy tim tăng huyết áp sử dụng Candesartan, đặc biệt nếu dùng kết hợp với thuốc ức chế men chuyển và/hoặc thuốc lợi tiểu giữ kali (như spironolactone). Kali huyết thanh nên được theo dõi trong quá trình tăng liều và sau đó.

Thận trọng khi đại phẫu cần gây mê do nguy cơ hạ huyết áp.

Lưu ý cho phụ nữ đang mang thai

Việc sử dụng các loại thuốc tác động trực tiếp lên hệ thống renin – angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ tiềm ẩn nguy cơ gây tử vong hoặc dị tật cho thai nhi và trẻ sơ sinh. Trong khi không có báo cáo về tác hại khi sử dụng Candesartan trong ba tháng đầu thai kỳ, cần ngừng sử dụng thuốc này càng sớm càng tốt sau khi phát hiện có thai. Thêm vào đó, đã có báo cáo về độc tính của Candesartan đối với thai nhi và trẻ sơ sinh khi người mẹ sử dụng thuốc này trong thai kỳ. Theo phân loại của FDA, Candesartan được xếp vào nhóm C trong ba tháng đầu thai kỳ và nhóm D cho cho 3 tháng giữa và cuối thai kỳ.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Mặc dù vẫn chưa có báo cáo cụ thể về tác hại của Candesartan tuy nhiên, các tác hại tiềm tàng về Candesartan vẫn rất lớn, do đó không khuyến cáo dùng Candesartan cho đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc và lái xe

Cần lưu ý mệt mỏi và chóng mặt có thể xảy ra khi dùng Candesartan, cần cân nhắc thời gian sử dụng thuốc cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Candesartan trong Y học

Suy tim với phân suất tống máu trung bình trong CHARM: đặc điểm, kết quả và tác dụng của candesartan trên toàn bộ phổ phân suất tống máu

Mục đích: Chúng tôi đã thử nghiệm giả thuyết rằng candesartan cải thiện kết cục ở bệnh nhân suy tim (HF) với phân suất tống máu tầm trung [HFmrEF; phân suất tống máu (EF) 40-49%].

Heart failure with mid‐range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum

Phương pháp và kết quả: Trong 7598 bệnh nhân tham gia Chương trình CHARM (HF trên phổ của EF), chúng tôi đã đánh giá các đặc điểm, kết quả và hiệu quả điều trị của candesartan theo EF. Bệnh nhân HFmrEF (n = 1322, 17%) tương tự như bệnh nhân HF có EF giảm (HFrEF; n = 4323, 57%) về một số đặc điểm và nằm ở mức trung bình giữa HFrEF và HF có EF bảo tồn (HFpEF; n = 1953, 26%) so với những người khác. Trong thời gian theo dõi trung bình 2,9 năm, tỷ lệ mới mắc đối với tiêu chí chính là tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim là 15,9, 8,5 và 8,9 trên 100 bệnh nhân-năm ở HFrEF, HFmrEF và HFpEF.

Trong các phân tích đã điều chỉnh, tỷ lệ của kết cục chính giảm khi EF tăng lên đến 50%. Đối với hiệu quả điều trị, tỷ lệ mới mắc đối với kết quả chính của candesartan so với giả dược là 14,4 so với 17. 5 trên 100 bệnh nhân-năm trong HFrEF [tỷ lệ rủi ro (HR) 0,82, khoảng tin cậy (CI) 95% 0,75-0,91; P < 0,001], 7,4 so với 9,7 trên 100 bệnh nhân-năm trong HFmrEF (HR 0,76, KTC 95% 0,61-0,96; P = 0,02) và 8,6 so với 9,1 trên 100 bệnh nhân-năm trong HFpEF (HR 0,95, 95% KTC 0,79-1,14; P=0,57). Đối với nhập viện HF tái phát, tỷ lệ tỷ lệ mới mắc là 0,68 ở HFrEF (KTC 95% 0,58-0,80; P < 0,001), 0,48 ở HFmrEF (KTC 95% 0,33-0,70; P < 0,001) và 0,78 ở HFpEF (KTC 95% 0,59-1,03;P=0,08). Với EF là một biến spline liên tục, candesartan làm giảm đáng kể kết cục chính cho đến khi EF trên 50% và tái nhập viện do HF cho đến khi EF trên 60%. 1 trên 100 bệnh nhân-năm trong HFpEF (HR 0,95, KTC 95% 0,79-1,14; P = 0,57).

Đối với nhập viện HF tái phát, tỷ lệ tỷ lệ mới mắc là 0,68 ở HFrEF (KTC 95% 0,58-0,80; P < 0,001), 0,48 ở HFmrEF (KTC 95% 0,33-0,70; P < 0,001) và 0,78 ở HFpEF (KTC 95% 0,59-1,03;P=0,08). Với EF là một biến spline liên tục, candesartan làm giảm đáng kể kết cục chính cho đến khi EF trên 50% và tái nhập viện do HF cho đến khi EF trên 60%. 1 trên 100 bệnh nhân-năm trong HFpEF (HR 0,95, KTC 95% 0,79-1,14; P = 0,57). Đối với nhập viện HF tái phát, tỷ lệ tỷ lệ mới mắc là 0,68 ở HFrEF (KTC 95% 0,58-0,80; P < 0,001), 0,48 ở HFmrEF (KTC 95% 0,33-0,70; P < 0,001) và 0,78 ở HFpEF (KTC 95% 0,59-1,03;P=0,08). Với EF là một biến spline liên tục, candesartan làm giảm đáng kể kết cục chính cho đến khi EF trên 50% và tái nhập viện do HF cho đến khi EF trên 60%.

Kết luận: Candesartan cải thiện kết quả trong HFmrEF ở mức độ tương tự như trong HFrEF