Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Canagliflozin

Tên danh pháp theo IUPAC

2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]metyl]-4-metylphenyl]-6-(hydroxymetyl) oxan-3,4,5-triol

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đường uống trong đái tháo đường, đái tháo đường tuýp 2

Mã ATC

A — Thuốc trên đường tiêu hóa và sự chuyển hóa

A10 — Thuốc dùng trong bệnh tiểu đường

A10B — Thuốc giảm glucose máu

A10BK — Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2)

A10BK02 – Canagliflozin

Mã UNII

6S49DGR869

Mã CAS

842133-18-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 24 H 25 F O 5 S

Phân tử lượng

444,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Canagliflozin Anhydrous là dạng khan của canagliflozin, một C-glucoside có vòng thiophene là chất ức chế chất vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) có sẵn qua đường uống với hoạt tính hạ đường huyết. Canagliflozin cũng có thể làm giảm trọng lượng cơ thể và ít có nguy cơ hạ đường huyết.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 118 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 68-72

Điểm sôi (° C) : 642,9±55,0

Độ hòa tan trong nước: 0,558 mg/L ở 25 °C (est)

Áp suất hơi: 1,07X10-18 mmHg ở 25 °C (est)

LogP: 3,44

Hằng số Định luật Henry: 1,03X10-16 ctm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly pKa: 13.34

Sinh khả dụng: 65%

Khả năng liên kết với protein huyết tương: 99%

Thời gian bán thải: 11,8 (10–13) giờ

Bài tiết: 53% phân và 33% thận

Cảm quan

Canagliflozin có dạng bột rắn, kết tinh màu trắng. Tan kém trong nước và thực tế không tan trong môi trường nước từ pH 1,1 đến pH 12,9.

Dạng bào chế

Canagliflozin dùng đơn độc được bào chế dưới dạng viên nén với các hàm lượng 100mg, 300mg

Ngoài ra, Canagliflozin còn được dùng phối hợp với Metformin với dạng bào chế viên nén 50/500mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Canagliflozin

Bảo quản Canagliflozin ở nhiệt độ từ 15-30oC, tránh ánh sáng trực tiếp tác động tới Canagliflozin, để Canagliflozin ở nơi khô ráo và tránh xa tầm với của trẻ nhỏ.

Nguồn gốc

Canagliflozin được bán dưới tên thương hiệu Invokana và những thương hiệu khác, là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 . Đây là loại thuốc thứ ba được đưa ra thử nghiệm sau metformin – loại thuốc đầu tiên điều trị bệnh tiểu đường loại 2.

Nó được phát triển bởi Mitsubishi Tanabe Pharma và được bán trên thị trường theo giấy phép của Janssen, một bộ phận của công ty Johnson & Johnson .

Vào ngày 4 tháng 7 năm 2011, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phê duyệt kế hoạch điều tra bệnh nhi và cho phép hoãn và miễn trừ canagliflozin theo Quy định EC số 1901/2006 của Nghị viện Châu Âu và của hội đồng. Nó đã được chấp thuận cho sử dụng y tế tại Liên minh Châu Âu vào tháng 11 năm 2013.

Canagliflozin đã được FDA chấp thuận vào ngày 29 tháng 3 năm 2013 và trở thành chất ức chế SGLT2 đầu tiên ở Hoa Kỳ.

Canagliflozin đã được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Úc vào tháng 9 năm 2013. Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 294 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Chất đồng vận chuyển natri-glucose2 (SGLT2), được tìm thấy trong ống lượn gần của thận, và tái hấp thu glucose đã được lọc từ lòng ống thận. Canagliflozin là ức chế chất đồng vận chuyển SGLT2. Sự ức chế này dẫn đến giảm tái hấp thu glucose đã lọc vào cơ thể và giảm ngưỡng glucose ở thận (RTG), dẫn đến tăng bài tiết glucose qua nước tiểu.

Thuốc Canagliflozin làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và giảm ngưỡng glucose của thận (RTG) theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Ngưỡng glucose của thận được định nghĩa là mức đường huyết thấp nhất liên quan đến sự xuất hiện của đường có thể phát hiện được trong nước tiểu.

Kết quả cuối cùng khi sử dụng canagliflozin là tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và giảm hấp thu glucose ở thận, làm giảm nồng độ glucose trong máu và cải thiện kiểm soát đường huyết.

Ứng dụng trong y học của Canagliflozin

Canagliflozin là một loại thuốc điều trị đái tháo đường được sử dụng để cải thiện kiểm soát lượng glucose trong máu ở những người đang mắc bệnh tiểu đường tuýp 2.

Canagliflozin được chỉ định dùng cùng với chế độ ăn kiêng và tập thể dục để hạ đường huyết ở người lớn mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 để giúp giảm các nguy cơ mắc các biến cố lớn liên quan đến tim như đau tim, đột quỵ hoặc tử vong ở những người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 và để giảm thiểu các nguy cơ mắc các bệnh thận ở giai đoạn cuối, suy giảm chức năng thận, tử vong liên quan đến tim và nhập viện vì suy tim ở một số người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 và bệnh thận do tiểu đường.

Tuy nhiên, theo Danh mục thuốc quốc gia của Anh, Canagliflozin ít được ưa chuộng hơn so với các thuốc nhóm sulfonylurea kể từ năm 2019.

Trong khi Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ và Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh tiểu đường Châu Âu coi chất ức chế SGLT2 hoặc chất chủ vận thụ thể GLP-1 là thuốc thứ hai hợp lý cho những người bị bệnh tim.

Canagliflozin có khả năng làm giảm nồng độ HbA1c từ 0,77% đến 1,16% khi được dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với metformin, kết hợp với metformin và một sulfonylurea, kết hợp với metformin và pioglitazone, hoặc kết hợp với insulin , từ mức HbA1c ban đầu là 7,8% đến 8,1%.

Khi được thêm vào metformin, canagliflozin cho thấy có tác dụng không thua kém so với sitagliptin hoặc glimepiride trong việc giảm nồng độ HbA1c. Trong khi canagliflozin có thể dùng tốt hơn so với sitagliptin và glimiperide trong việc giảm HbA1c .

Không rõ liệu Canagliflozin có bất kỳ lợi ích cho tim mạch nào khác ngoài giảm lượng đường trong máu hay không. Mặc dù canagliflozin tác dụng có lợi đối với các cholesterol HDL , nhưng nó cũng đã được chứng minh là làm tăng cholesterol LDL mà không tạo ra sự thay đổi về cholesterol toàn phần.

Canagliflozin, làm giảm khả năng nhập viện do suy tim sung huyết hoặc tiến triển của bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và giảm khả năng đột quỵ và đau tim ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 đã biết bệnh mạch máu do xơ vữa động mạch.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống của canagliflozin trung bình là khoảng 65% . Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được sau 4 đến 5 ngày dùng liều hàng ngày trong khoảng từ 100mg đến 300mg

Dùng đồng thời một bữa ăn nhiều chất béo với canagliflozin không gây ảnh hưởng đáng kể đến các thông số dược động học của canagliflozin. Thuốc này có thể được dùng mà không liên quan đến thực phẩm. Mặc dù vậy, do canagliflozin có khả năng làm giảm bài tiết glucose huyết tương sau khi ăn do hấp thu glucose ở ruột kéo dài, nên dùng thuốc này trước bữa ăn đầu tiên trong ngày .

Phân bố

Thuốc được phân bố rộng khắp cơ thể. Trung bình, thể tích phân bố của canagliflozin ở trạng thái ổn định sau một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất ở bệnh nhân khỏe mạnh được đo là 83,5 L.

Canagliflozin chủ yếu gắn với albumin. Liên kết với protein huyết tương của thuốc này là 99 %

Chuyển hóa

Canagliflozin được chuyển hóa chủ yếu bởi quá trình O-glucuronid hóa. Nó chủ yếu được glucuronid hóa bởi các enzyme UGT1A9 và UGT2B4 thành hai chất chuyển hóa O-glucuronide không hoạt động.

Đào thải

Sau khi uống một liều canagliflozin được đánh dấu phóng xạ bằng đường uống duy nhất cho các đối tượng khỏe mạnh, tỷ lệ canagliflozin hoặc chất chuyển hóa sau đây được đo trong phân và nước tiểu .

Trong một nghiên cứu lâm sàng, thời gian bán thải cuối cùng của canagliflozin là 10,6 giờ đối với liều 100 mg và 13,1 giờ đối với liều 300 mg

Độc tính của Canagliflozin

Mang thai và cho con bú

Dữ liệu trên động vật đã chứng minh rằng canagliflozin có thể gây tác dụng phụ đối với thận ở thai nhi đang phát triển. Dữ liệu không đủ vào thời điểm này để xác định nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến canagliflozin đối với dị tật bẩm sinh nghiêm trọng hoặc khả năng sảy thai ở người .

Tuy nhiên, có những rủi ro đã biết về bệnh tiểu đường không được kiểm soát trong thai kỳ . Thông báo cho bệnh nhân nữ dùng canagliflozin về nguy cơ tiềm ẩn, nguy cơ này sẽ tăng lên trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Thuốc này không được khuyên dùng trong thời gian dưỡng .

Đột biến và có khả năng gây ung thư

Canagliflozin không gây đột biến ở cả trạng thái hoạt hóa và bất hoạt về mặt chuyển hóa trong xét nghiệm Ames. Canagliflozin cho thấy khả năng gây đột biến trong xét nghiệm ung thư hạch ở chuột trong phòng thí nghiệm, nhưng chỉ ở trạng thái kích hoạt. Canagliflozin không gây đột biến trong một số thử nghiệm in vivo được thực hiện trên chuột.

Nguy cơ gây ung thư của canagliflozin đã được đánh giá trong các nghiên cứu kéo dài 2 năm được hoàn thành trên cả chuột CD1 và chuột Sprague-Dawley. Canagliflozin không được chứng minh là làm tăng tỷ lệ mắc khối u ở các mô hình chuột được cho liều thấp hơn hoặc bằng 14 lần so với mức phơi nhiễm từ liều 300mg thông thường ở người. Bất chấp những phát hiện tiêu cực này ở chuột, tỷ lệ mắc một số khối u tăng lên ở chuột, bao gồm khối u tế bào Leydig, u tuyến ống thận và u thượng thận pheochromocytomas.

Nguy cơ bị cắt cụt chi/ bàn chân

Năm 2017, FDA đã yêu cầu các đơn vị có liên quan bổ sung các Cảnh báo đặc biệt dựa vào các đánh giá cho thấy nguy cơ bị cắt cụt chi/bàn chân là gây ra các biến cố nghiêm trọng khi sử dụng canagliflozin.

Tuy nhiên, đến năm 2020, dựa trên các kết quả khi rà soát dữ liệu từ 3 thử nghiệm lâm sàng mới nhất, FDA đã ra quyết định loại bỏ Cảnh báo đặc biệt về nguy cơ bị cắt cụt chi/ bàn chân có liên quan đến thuốc điều trị đái tháo đường Canagliflozin.

Tương tác của Canagliflozin với thuốc khác

Thuốc có thể làm tăng nguy cơ mất nước khi kết hợp với thuốc lợi tiểu .Bởi vì nó làm tăng bài tiết glucose ở thận, điều trị bằng canagliflozin ngăn cản sự tái hấp thu 1,5-anhydroglucitol ở thận , dẫn đến giảm 1,5-anhydroglucitol trong huyết thanh một cách giả tạo. Do đó, canagliflozin có thể cản trở việc sử dụng 1,5-anhydroglucitol trong huyết thanh (tên thương mại xét nghiệm, GlycoMark) để đo nồng độ glucose sau bữa ăn.

Cũng cần điều chỉnh liều khi điều trị đồng thời với các chất gây cảm ứng UDP-glucuronosyl transferase (UGT) như rifampin , phenytoin hoặc phenobarbital , ritonavir .

Một vài nghiên cứu của Canagliflozin trong Y học

Canagliflozin trong điều trị bệnh nhân thận mắc bệnh tiểu đường tuýp 2

Đặt vấn đề

Đái tháo đường týp 2 là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận trên toàn thế giới, nhưng có rất ít phương pháp điều trị lâu dài hiệu quả. Trong các thử nghiệm về tim mạch của thuốc ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2), kết quả thăm dò đã gợi ý rằng những loại thuốc này có thể cải thiện kết quả thận ở bệnh nhân tiểu đường loại 2.

Phương pháp

Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi này, chúng tôi chỉ định bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mãn tính có albumin niệu dùng canagliflozin, một chất ức chế SGLT2 đường uống, với liều 100 mg mỗi ngày hoặc giả dược.

Tất cả các bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính (GFR) từ 30 đến <90 ml mỗi phút trên 1,73 m2 diện tích bề mặt cơ thể và albumin niệu (tỷ lệ albumin [mg] so với creatinine [g], >300 đến 5000) và được điều trị bằng phong tỏa hệ thống renin-angiotensin. Kết quả chính là sự kết hợp của bệnh thận giai đoạn cuối (lọc máu, cấy ghép, hoặc GFR ước tính bền vững <15ml mỗi phút trên 1,73 m2), tăng gấp đôi nồng độ creatinine huyết thanh, hoặc tử vong do nguyên nhân thận hoặc tim mạch. Kết quả phụ được xác định trước đã được kiểm tra theo thứ bậc.

Kết quả

Thử nghiệm đã bị dừng sớm sau khi phân tích tạm thời theo kế hoạch theo khuyến nghị của ủy ban giám sát an toàn và dữ liệu. Vào thời điểm đó, 4401 bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên, với thời gian theo dõi trung bình là 2,62 năm. Nguy cơ tương đối của kết quả chính ở nhóm canagliflozin thấp hơn 30% so với nhóm giả dược, với tỷ lệ biến cố lần lượt là 43,2 và 61,2 trên 1000 bệnh nhân-năm (tỷ số nguy cơ, 0,70; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,59 đến 0,82; P = 0,00001).

Nguy cơ tương đối của hỗn hợp bệnh thận giai đoạn cuối đặc trưng cho thận, mức creatinine tăng gấp đôi hoặc tử vong do nguyên nhân thận thấp hơn 34% (tỷ số nguy cơ, 0,66; KTC 95%, 0,53 đến 0,81; P<0,001 ), và nguy cơ tương đối của bệnh thận giai đoạn cuối thấp hơn 32% (tỷ lệ rủi ro, 0,68; KTC 95%, 0,54 đến 0,86; P = 0,002). Nhóm canagliflozin cũng có nguy cơ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ thấp hơn (tỷ số nguy cơ 0,80; 95% CI, 0,67 đến 0,95; P = 0,01) và nhập viện vì suy tim (tỷ số nguy cơ 0,61; 95% CI, 0,47 đến 0,80; P<0,001). Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ cắt cụt chi hoặc gãy xương.

Kết luận

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận, nguy cơ suy thận và các biến cố tim mạch ở nhóm canagliflozin thấp hơn so với nhóm giả dược trong thời gian theo dõi trung bình là 2,62 năm.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Canagliflozin, truy cập ngày 16/02/2023
2. Pubchem, Canagliflozin, truy cập ngày 16/02/2023.
3. Do, W. Y. C. Diabetes Drug Canagliflozin Doubles Risk of Amputations, FDA Warns.
4. Perkovic, V., Jardine, M. J., Neal, B., Bompoint, S., Heerspink, H. J., Charytan, D. M., … & Mahaffey, K. W. (2019). Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. New England Journal of Medicine, 380(24), 2295-2306.