Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cabozantinib

Tên danh pháp theo IUPAC

1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide

Nhóm thuốc

Cabozantinib thuộc nhóm nào? Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EX – Chất ức chế protein kinase khác

L01EX07 – Cabozantinib

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

1C39JW444G

Mã CAS

849217-68-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C28H24FN3O5

Phân tử lượng

501.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cabozantinib là một diamide axit dicarboxylic là N-phenyl-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide trong đó hydro ở vị trí 4 trên vòng phenyl được thay thế bằng nhóm (6,7-dimethoxyquinolin-4 -yl)oxy. Nó là một dẫn xuất của quinolines, một hợp chất organofluorine, một ete thơm và một diamide axit dicarboxylic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 98.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 37

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 758.1±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00199 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 5.9

Chu kì bán hủy: 55 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: ≥ 99,7%

Dạng bào chế

Viên nang: 20 mg

Viên nén: 20 mg, 40 mg, 60 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định của cabozantinib phụ thuộc vào nhiều yếu tố, như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và không khí. Nên bảo quản cabozantinib trong bao bì nguyên gốc, khép kín và khô ráo. Không nên để cabozantinib ở nơi có nhiệt độ cao hơn 30°C hoặc có ánh sáng trực tiếp. Cũng không nên để cabozantinib ở nơi có độ ẩm cao, như trong phòng tắm hay nhà bếp. Nếu cabozantinib bị ẩm, nó có thể mất hiệu quả hoặc gây ra các tác dụng phụ không mong muốn.

Nguồn gốc

Cabozantinib là thuốc gì? Cabozantinib, một chất ức chế tyrosine kinase không đặc hiệu, đã đánh dấu bước ngoặt đầu tiên của mình khi được phê duyệt vào năm 2012. Ra mắt tại Mỹ với tên thương mại Cometriq, thuốc này ban đầu được chỉ định để chống lại ung thư tuyến giáp thể tủy di căn. Tới năm 2016, phiên bản viên nang của nó, Cabometyx, đã mở rộng phạm vi điều trị, được phê duyệt để tấn công ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển. Sự công nhận về hiệu quả và an toàn của Cabometyx tiếp tục tăng cường khi vào năm 2019, cả Hoa Kỳ và Canada đồng ý chấp thuận sử dụng nó cho trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan, áp dụng cho những bệnh nhân đã từng trải qua các phương pháp điều trị khác.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cabozantinib cơ chế? Cabozantinib, thông qua cơ chế ức chế mạnh mẽ các thụ thể tyrosine kinase, hiệu quả trong việc ngăn chặn sự di căn, phát triển mạch máu mới và tiến trình của bệnh ung thư. Điểm nổi bật của Cabozantinib là khả năng ức chế một loạt các tyrosine kinase thụ thể đặc biệt, bao gồm VEGFR-1, -2 và -3, KIT, TRKB, FLT-3, AXL, RET, MET và TIE-2. Sự tác động rộng lớn này giúp nó trở thành một lựa chọn quan trọng trong việc chống lại các dạng ung thư kháng thuốc và khó điều trị.

Ứng dụng trong y học

Cabozantinib có tác dụng gì? Cabozantinib, một chất ức chế kinase đa mục tiêu, đã trở thành một công cụ quan trọng trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong điều trị các loại ung thư khó khăn. Sự ra đời của Cabozantinib mở ra một chương mới trong việc chống lại bệnh ung thư, nơi nó tác động đến nhiều con đường tế bào quan trọng, từ việc ức chế sự phát triển của mạch máu nuôi dưỡng khối u đến việc chặn đứng các tế bào ung thư phát triển và di căn.

Một trong những đặc điểm chính của Cabozantinib là khả năng ức chế một loạt các tyrosine kinase thụ thể, bao gồm VEGFR, MET, AXL, và RET. Sự ức chế này làm giảm sự hình thành mạch máu mới trong khối u (neoangiogenesis), một quá trình quan trọng cho sự sống còn và tăng trưởng của tế bào ung thư. Điều này có nghĩa là Cabozantinib không chỉ tấn công trực tiếp vào tế bào ung thư mà còn ngăn chặn sự hỗ trợ ngoại sinh mà chúng cần để phát triển.

Cabozantinib được FDA chấp thuận đầu tiên vào năm 2012 dưới tên thương mại Cometriq, để điều trị ung thư tuyến giáp thể tủy di căn. Sự thành công trong việc điều trị loại ung thư này đã mở đường cho việc mở rộng phạm vi điều trị của nó. Vào năm 2016, Cabometyx, một công thức viên nang của Cabozantinib, được phê duyệt để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển và sau đó là ung thư gan ở những bệnh nhân đã trải qua các phương pháp điều trị trước đó.

Phần lớn ứng dụng của Cabozantinib trong y học liên quan đến khả năng của nó trong việc cải thiện tỷ lệ sống còn không xấu đi (PFS) ở bệnh nhân. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Cabozantinib đã chứng minh khả năng làm chậm sự tiến triển của bệnh và, trong một số trường hợp, giảm kích thước của khối u.

Ngoài việc sử dụng trong điều trị ung thư, tiềm năng của Cabozantinib trong việc khám phá các ứng dụng y học khác vẫn đang được nghiên cứu. Sự tiến triển trong hiểu biết về cơ chế hoạt động của Cabozantinib có thể mở ra cánh cửa cho các phương pháp điều trị mới cho những dạng ung thư khác và các bệnh lý liên quan đến sự tăng trưởng tế bào bất thường.

Dược động học

Hấp thu

Cabozantinib, sau khi được uống, nhanh chóng đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương, khoảng 2-5 giờ sau.

Phân bố

Với thể tích phân phối lên tới 349L, Cabozantinib chứng tỏ khả năng phân bố mạnh mẽ, điều này được thể hiện qua sự liên kết chặt chẽ với các protein huyết tương, ở mức độ hơn 99,7%.

Chuyển hóa

Cabozantinib chủ yếu được xử lý bởi enzyme CYP3A4 và phần nào bởi CYP2C9, với cả hai đều tham gia vào quá trình tạo ra chất chuyển hóa N-oxide.

Thải trừ

Cabozantinib cho thấy một cách thức thải trừ đa dạng: khoảng 54% qua phân và 27% qua nước tiểu. Tại trạng thái ổn định, độ thanh thải của nó là 4,4 L/giờ, và nó có một thời gian bán hủy dài lên tới 55 giờ, cho thấy tính ổn định và hiệu quả lâu dài trong cơ thể.

Độc tính ở người

Cabozantinib tác dụng phụ? Cabozantinib có nguy cơ nghiêm trọng liên quan đến các vấn đề đường tiêu hóa, bao gồm sự hình thành của lỗ rò và thủng, điều này có thể dẫn đến các tình trạng y khoa khẩn cấp. Ngoài ra, thuốc này cũng ghi nhận khả năng gây ho ra máu và xuất huyết đường tiêu hóa, các tình trạng có thể tiến triển tới mức đe dọa tính mạng. Do đó, người sử dụng cần lưu ý và theo dõi chặt chẽ bất kỳ dấu hiệu bất thường nào liên quan đến hệ tiêu hóa trong quá trình điều trị.

Tính an toàn

Trong các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn liên quan đến Cabozantinib, việc tăng nồng độ aminotransferase trong huyết thanh là một hiện tượng thường gặp, ảnh hưởng từ 16% đến 97% bệnh nhân tham gia. Tuy vậy, tình trạng nồng độ tăng lên hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ xảy ra ở 2% đến 8% trường hợp.

Tăng nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh cũng là một diễn biến thường thấy, với 3% bệnh nhân có mức tăng hơn 3 lần so với mức bình thường. Dù có tỷ lệ tăng men huyết thanh cao, các trường hợp tổn thương gan rõ ràng, bao gồm cả suy gan cấp tính, không được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của Cabozantinib.

Kể từ khi được chấp thuận, chưa có báo cáo nào về tác động độc hại của Cabozantinib lên gan. Tăng nồng độ ALT, AST và phosphatase kiềm trong huyết thanh được ghi nhận là tác dụng phụ trong thông tin sản phẩm của Cabozantinib, và viêm gan ứ mật được coi là hiện tượng hiếm gặp. Tuy nhiên, việc theo dõi men huyết thanh trong quá trình điều trị không được khuyến nghị rõ ràng.

Cabozantinib chưa được thử nghiệm trên phụ nữ mang thai, và có khả năng gây hại cho bào thai dựa trên kết quả thử nghiệm trên động vật. Phụ nữ mang thai được khuyến cáo không sử dụng loại thuốc này, và những phụ nữ đang dùng thuốc cũng không nên mang thai.

Về việc sử dụng Cabozantinib trong thời kỳ cho con bú, không có thông tin cụ thể. Do Cabozantinib liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, lượng thuốc trong sữa mẹ có thể thấp, nhưng với thời gian bán hủy từ 55 đến 99 giờ, nó có thể tích lũy ở trẻ sơ sinh. Vì vậy, nhà sản xuất khuyến cáo nên ngừng cho con bú trong suốt quá trình điều trị và trong 4 tháng sau liều cuối cùng.

Tương tác với thuốc khác

Cabozantinib, là một chất nền tích cực cho enzyme CYP3A4 và protein 2 liên quan đến sự kháng thuốc đa dạng. Sự tương tác của nó với các thuốc ức chế các enzyme này có thể dẫn đến việc kéo dài thời gian bán hủy của Cabozantinib, đồng thời tăng cường các tác dụng phụ tiềm ẩn của nó. Ngược lại, những thuốc kích hoạt enzyme này có thể giảm hiệu quả của Cabozantinib, làm suy yếu khả năng điều trị của nó.

Lưu ý khi sử dụng Cabozantinib

Trong việc sử dụng Cabozantinib, một cách tiếp cận thận trọng là cần thiết, đặc biệt đối với những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết nặng. Điều này là do Cabozantinib có thể tăng nguy cơ xuất huyết, trong một số trường hợp, có thể dẫn tới các biến cố gây tử vong.

Đối với bệnh nhân mắc chứng suy gan từ nhẹ đến trung bình, việc điều chỉnh liều lượng là quan trọng, bởi nồng độ thuốc có thể tăng cao hơn ở nhóm bệnh nhân này. Ngoài ra, cần hết sức cẩn thận khi điều trị bệnh nhân có tiền sử suy gan và tiêu chảy, vì họ có thể gặp rủi ro cao hơn khi sử dụng Cabozantinib.

Một vấn đề khác cần lưu ý là Cabozantinib có thể gây ra hội chứng bệnh não chất trắng sau, một tình trạng có khả năng đảo ngược nhưng đòi hỏi sự theo dõi chặt chẽ.

Đặc biệt, trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc huyết khối, việc sử dụng Cabozantinib cần được tiến hành với sự cảnh giác cao, do đã có báo cáo về các biến cố thuyên tắc huyết khối cả ở động mạch và tĩnh mạch trong quá trình điều trị.

Cuối cùng, việc đọc kỹ và hiểu rõ hướng dẫn sử dụng Cabozantinib trước khi bắt đầu điều trị là một bước không thể bỏ qua. Điều này giúp đảm bảo sự an toàn và hiệu quả của quá trình điều trị, cũng như giảm thiểu các rủi ro có thể phát sinh.

Một vài nghiên cứu của Cabozantinib trong Y học

Nivolumab so với Cabozantinib: So sánh khả năng sống sót chung trong ung thư biểu mô tế bào thận di căn

Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) ảnh hưởng đến hơn 330.000 bệnh nhân mới mỗi năm, trong đó 1/3 có biểu hiện RCC di căn (mRCC) khi chẩn đoán. Hầu hết bệnh nhân mRCC được điều trị bằng thuốc bậc một đều tái phát trong vòng 1 năm và cần điều trị bậc hai.

Nghiên cứu hiện tại nhằm mục đích so sánh tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) giữa nivolumab và cabozantinib từ hai nghiên cứu quan trọng gần đây so sánh lần lượt từng một trong hai phương pháp điều trị mới nổi so với everolimus ở những bệnh nhân tái phát sau điều trị đầu tiên.

Việc so sánh theo truyền thống được thực hiện bằng phương pháp Bucher, phương pháp này giả định mức độ rủi ro theo tỷ lệ. Do các đường cong OS giao nhau trong một trong những nghiên cứu then chốt, nên các mô hình không giả định các mối nguy theo tỷ lệ cũng được xem xét để cải tiến việc so sánh.

Bốn mô hình phân tích tổng hợp mạng sinh tồn tham số Bayesian đã được triển khai trên dữ liệu sinh tồn tổng thể (OS) được số hóa từ các đường cong Kaplan-Meier được báo cáo trong các nghiên cứu. Ba mô hình cho phép tỷ lệ rủi ro (HR) thay đổi theo thời gian được đánh giá dựa trên mô hình HR cố định.

Phương pháp Bucher ưa chuộng Cabozantinib, với HR cố định cho OS so với nivolumab là 1,09 (khoảng tin cậy 95%: [0,77, 1,54]). Tuy nhiên, tất cả các mô hình có HR thay đổi theo thời gian đều cho thấy sự phù hợp tốt hơn mô hình HR cố định.

Mô hình log-logic phù hợp với dữ liệu nhất, thể hiện HR cho OS ban đầu thiên về Cabozantinib, xu hướng đảo ngược thiên về nivolumab sau tháng thứ 5 (khoảng tin cậy 95% <1 từ 10 tháng). Xác suất ban đầu của Cabozantinib mang lại OS vượt trội là 54%, giảm xuống 41,5% vào tháng thứ 24. Sự khác biệt về số lượng trong ước tính OS được điều chỉnh theo nghiên cứu giữa hai phương pháp điều trị vẫn còn nhỏ.

Nghiên cứu này chứng minh rằng HR đối với OS của nivolumab so với cabozantinib thay đổi theo thời gian, ưu tiên Cabozantinib trong những tháng đầu điều trị nhưng nivolumab sau đó, một dấu hiệu có thể cho thấy bệnh nhân có tiên lượng xấu được hưởng lợi nhiều hơn từ Cabozantinib về khả năng sống sót, nivolumab mang lại lợi ích cho bệnh nhân điều trị tiên lượng tốt hơn. Cần thêm bằng chứng, bao gồm cả dữ liệu quan sát trong thế giới thực, để so sánh hiệu quả giữa Cabozantinib và nivolumab.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Cabozantinib, truy cập ngày 16 tháng 11 năm 2023.
2. Wiecek W, Karcher H. Nivolumab versus Cabozantinib: Comparing Overall Survival in Metastatic Renal Cell Carcinoma. PLoS One. 2016 Jun 6;11(6):e0155389. doi: 10.1371/journal.pone.0155389. PMID: 27271250; PMCID: PMC4894561.
3. Pubchem, Cabozantinib, truy cập ngày 16 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.