Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bromocriptine.

Tên danh pháp theo IUPAC

(6aR,9R)-5-bromo-N-[(1S,2S,4R,7S)-2-hydroxy-7-(2-methylpropyl)-5,8-dioxo-4-propan-2-yl-3-oxa-6,9-diazatricyclo[7.3.0.02,6]dodecan-4-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide.

Nhóm thuốc

Thuộc nhóm Thuốc chủ vận đối với thụ thể dopamin; thuốc chống Parkinson.

Mã ATC

G02CB01

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các hormone sinh dục.

G02 – Các thuốc phụ khoa khác.

G02C – Thuốc phụ khoa khác.

G02CB – Thuốc ức chế prolactine.

G02CB01 – Bromocriptine.

N04BC01

N – Hệ thần kinh.

N04 – Thuốc chống Parkinson.

N04B – Các thuôc dopaminergic.

N04BC – Các chất chủ vận dopamine.

N04BC01 – Bromocriptine.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ có thai

Nhóm X.

Mã UNII

3A64E3G5ZO.

Mã CAS

25614-03-3.

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C32H40BrN5O5.

Phân tử lượng

654,595 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Bromocriptine được ký hiệu hóa học là Ergotaman-3′,6′,18-trione, 2-bromo-12′-hydroxy-2′-(1-methylethyl)-5′-(2-methylpropyl)-, (5’α)-monomethanesulfonate.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3 liên kết.

Số liên kết hydro nhận: 6 liên kết hydro.

Số liên kết có thể xoay: 5 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 118 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 43 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 215 – 218 °C.

Điểm sôi: 891,3 °C.

Khối lượng riêng: 653,221282062 g/mol.

Độ tan: 0,0858 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: 6,71 – 9,69

Chu kì bán hủy: 2 – 8 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90-96% liên kết với albumin huyết thanh.

Cảm quan

Bromocriptine là chất bột tinh thể mịn màu trắng hoặc hơi màu, không mùi hoặc có mùi đặc trưng yếu.

Dạng bào chế

Dạng viên nén Bromocriptine mesilat: 2,5 mg Bromocriptine.

Dạng viên nang Bromocriptine mesilat: chứa 5 mg hoặc 10 mg Bromocriptine.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của hoạt chất

Bảo quản Bromocriptine ở nhiệt độ dưới 25 °C; đựng hoạt chất trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Bromocriptine được phát hiện bởi các nhà khoa học tại Sandoz vào năm 1965 và được công bố lần đầu tiên và được cấp bằng sáng chế vào năm 1968; nó lần đầu tiên được bán trên thị trường với tên thương hiệu Parlodel và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1975. Bromocriptine, một dẫn chất từ Nấm cựa gà (Claviceps purpurea), là thuốc chủ vận của thụ thể dopamin, gây hoạt hóa thụ thể sau synap của dopamin. Bromocriptine là thuốc chủ vận mạnh nhóm thụ thể D2 của dopamin và là thuốc đối kháng một phần của nhóm thụ thể D1 .

Một công thức giải phóng nhanh của Bromocriptine đã được FDA chấp thuận vào năm 2009.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bromocriptine là thuốc không có tác dụng hormon, không có tác dụng oestrogen, làm giảm nồng độ của prolactin huyết thanh bằng cách ức chế tiết prolactin từ thùy trước tuyến yên theo cơ chế tác dụng trực tiếp lên tuyến yên hoặc bằng cách kích thích các thụ thể dopamin sau synap ở vùng dưới đồi để giải phóng yếu tố ức chế prolactin qua một con đường catecholamin phức tạp.

Bromocriptine làm giảm đáng kể nồng độ prolactin huyết, từ đó làm hồi phục quá trình rụng trứng và chức năng buồng trứng ở người bệnh vô kinh và làm ức chế tiết sữa ở phụ nữ có nồng độ gonadotropin và chức năng buồng trứng đầy đủ.

Ở một số người bệnh, kinh nguyệt có thể có trở lại khi dùng Bromocriptine mặc dù chứng tăng prolactin huyết vẫn còn tiếp tục. Điều này cho thấy Bromocriptine có thể kích thích giải phóng ra yếu tố gây tiết hormon tạo hoàng thể dưới đồi. Bromocriptine cũng có thể tác dụng trực tiếp lên các thụ thể dopamin ở buồng trứng từ đó làm phục hồi quá trình rụng trứng. Mặc dù cơ chế chưa rõ ràng nhưng Bromocriptine cũng làm ức chế tiết sữa và làm cho chu kỳ kinh nguyệt trở lại ở phụ nữ vô kinh có nồng độ prolactin huyết bình thường.

Bromocriptine làm giảm nồng độ prolactin huyết ở nam giới có nồng độ prolactin huyết cao hoặc bình thường.

Thời gian để phục hồi lại chu kỳ kinh nguyệt hoặc quá trình rụng trứng và ức chế tiết sữa tăng lên ở các bệnh nhân bị giảm đáp ứng gonadotropin với yếu tố gây tiết hormon và thời gian này cũng tăng theo thời gian người bệnh bị tăng tiết sữa hoặc vô kinh trước khi điều trị; nhưng không có liên quan đến nồng độ prolactin trước khi điều trị cũng như mức độ làm giảm prolactin của Bromocriptine. Chu kỳ kinh nguyệt hoặc quá trình rụng trứng thường trở lại trước khi hết hoàn toàn chứng tiết nhiều sữa. Thời gian có kinh nguyệt trở lại trung bình là khoảng 6 – 8 tuần; tuy nhiên, một số có hiệu quả trong vòng vài ngày, một số người khác phải tới 24 tuần.

Phải mất nhiều thời gian để kiểm soát chứng tiết nhiều sữa. Mức độ ức chế tiết sữa phụ thuộc theo mức độ kích thích mô vú trước khi điều trị. Thường giảm tiết ít nhất 75% sau 7 – 12 tuần. Một số ít người bệnh không có đáp ứng sau 24 tuần được điều trị.

Tuy nhiên Bromocriptine không có tác dụng chữa khỏi chứng vô kinh và tiết nhiều sữa. Nồng độ prolactin huyết trở về mức như trước khi điều trị sau khi ngừng thuốc từ 1 – 6 tuần, chứng vô kinh và tiết nhiều sữa sẽ trở lại lần lượt là 4 – 24 tuần và 2 – 12 tuần sau khi ngừng thuốc.

Bromocriptine có thể làm giảm tốc độ phát triển của khối u phụ thuộc vào prolactin. Thuốc làm tăng tiết nhất thời hormone sinh trưởng ở những người có nồng độ hormon sinh trưởng bình thường nhưng ngược lại làm giảm nhanh và bền của nồng độ hormon sinh trưởng trong huyết thanh ở người có bệnh to đầu chi. Khi ngừng điều trị bằng Bromocriptine ở những người bệnh này, nồng độ hormon sinh trưởng quay về nồng độ trước khi điều trị trong vòng 2 tuần. Bromocriptine không ảnh hưởng đến sự tiết các hormon khác của thùy trước tuyến yên.

Trong điều trị bệnh Parkinson, trạng thái lâm sàng bị ảnh hưởng bởi tổng hợp dopamine trong chất đen (substantia nigra) bị suy giảm dần, Bromocriptine có hiệu quả là do kích thích trực tiếp các thụ thể dopamin trong thể vân (corpus striatum).

Ngược lại, Levodopa sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson chỉ có tác dụng sau khi biến đổi thành dopamin bởi các nơ ron của chất xám, những nơ ron này thường giảm về số lượng ở những người bệnh này. Các dấu hiệu của triệu chứng bệnh Parkinson có thể được cải thiện trong khoảng 30 – 90 phút sau khi dùng liều đơn Bromocriptine và đạt tối đa trong khoảng 2 giờ.

Bromocriptine cũng được báo cáo làm giảm đáng kể huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp hoặc huyết áp bình thường. Ở một vài bệnh nhân, thải trừ natri ở đường thận có thể tăng nhẹ do tác dụng của thuốc trên thụ thể dopamin ở thận. Có thể xảy ra co mạch ngoại vi khi dùng liều cao Bromocriptine.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học của Bromocriptine

Những rối loạn chức năng kết hợp với tăng prolactin của huyết thanh

Điều trị những rối loạn chức năng kết hợp với tăng prolactin huyết thanh gồm chứng vô kinh, chứng tiết nhiều sữa, vô sinh hoặc giảm năng tuyến sinh dục cho cả nam và nữ.

U tuyến tiết prolactin bao gồm u tuyến to, bệnh lý nội tiết cơ bản tạo nên những biểu hiện lâm sàng nêu trên. Thuốc làm giảm nồng độ prolactin ở những bệnh nhân này nhưng không thể thay thế được việc cần thiết phải dùng liệu pháp phẫu thuật hoặc xạ trị nếu có chỉ định. Thuốc cho thấy có tác dụng giảm kích thước khối u ở người bệnh có u tuyến to. Trong những trường hợp cắt bỏ u, có thể dùng Bromocriptine để làm giảm khối lượng u trước khi phẫu thuật.

Điều trị vô sinh

Bromocriptine làm hạn chế quá trình sản xuất ra nội tiết tố prolactin bằng cách gây ức chế thuỳ trước tuyến yên trong điều trị vô sinh ở nam giới. Nếu nồng độ prolactin huyết tăng cao sẽ gây ức chế cho quá trình sản xuất testosterone và các nội tiết tố sinh dục khác.

Do đó có thể gây ra các hệ quả như suy sinh dục nam, rối loạn cương dương, rối loạn quá trình sản xuất tinh trùng và trưởng thành tinh trùng. Thuốc được chỉ định cho các trường hợp nam giới có nồng độ prolactin huyết cao ảnh hưởng hoạt động tình dục và chức năng sinh sản.

Bệnh to đầu chi

Bromocriptine được chỉ định để điều trị bệnh to đầu chi. Liệu pháp Bromocriptine, một mình hay phụ thêm vào xạ trị tuyến yên hoặc phẫu thuật, làm giảm 50% hoặc hơn nồng độ hormon sinh trưởng trong huyết thanh ở khoảng một nửa số người bệnh điều trị, mặc dù thường không giảm được tới mức bình thường. Thuốc làm giảm nồng độ hormon tăng trưởng đồng thời làm giảm sự tiết ra mồ hôi quá mức, giảm độ dày đặc của các mô mềm, cải thiện nét mặt, cải thiện dung nạp glucose và giảm thải trừ hydroxyproline đường niệu. Vì tác dụng của xạ trị ở bên ngoài tuyến yên không thể đạt tối đa trong vài năm, việc dùng thêm Bromocriptine có thể giúp ích trước khi có được những tác dụng của xạ trị.

Bệnh Parkinson:

Bromocriptine được dùng để điều trị những dấu hiệu và triệu chứng bệnh Parkinson tự phát hoặc sau viêm não. Là liệu pháp phụ thêm với Levodopa (đơn độc hoặc với một thuốc ức chế decarboxylase ngoại vi), liệu pháp Bromocriptine có thể có tác dụng tốt ở những người bệnh đang điều trị Levodopa với liều duy trì tối ưu, những người mà liệu pháp levodopa đang bắt đầu giảm tác dụng (do sự nhờn thuốc tăng lên).

Liệu pháp Bromocriptine có thể cho phép giảm liều duy trì của Levodopa và như vậy có thể làm giảm tỷ lệ và độ nghiêm trọng của những tác dụng không mong muốn khi dùng liều Levodopa dài ngày, như những vận động không tự chủ bất thường và những rối loạn chức năng vận động khác.

Hiện không có đầy đủ tư liệu để đánh giá hiệu quả điều trị bệnh Parkinson mới được chẩn đoán bằng Bromocriptine. Tuy nhiên, nghiên cứu đã cho thấy ở người bệnh điều trị bằng Bromocriptine, tác dụng không mong muốn nhiều hơn đáng kể (đặc biệt buồn nôn, hạ huyết áp, lú lẫn, ảo giác) so với ở người bệnh điều trị bằng levodopa/carbidopa. Người không đáp ứng với levodopa cũng đáp ứng kém với Bromocriptine.

Các chỉ định khác:

Bromocriptine đã từng được dùng để ngăn tiết sữa sau khi thai chết, nạo phá thai hoặc chống chỉ định cho con bú hoặc người mẹ không muốn nuôi con bằng sữa mẹ. Tuy nhiên việc cân nhắc giữa lợi ích và các nguy cơ do ADR (tăng huyết áp, động kinh, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch não, nguy cơ tử vong), Bromocriptine hiện đã không được sử dụng cho các mục đích này.

Bromocriptine được dùng để giảm các triệu chứng trước kỳ kinh nguyệt: Sưng, khó chịu, tiết dịch ở ngực; phù, tăng cân, đau nửa đầu, thay đổi tâm lý.

Bromocriptine được dùng để điều trị vô sinh cho nam giới có ít tinh dịch nhưng không tăng prolactin huyết thanh. Bromocriptine có tác dụng tăng số lượng tinh trùng trong và sau khi điều trị. Tuy nhiên do chưa có đầy đủ số liệu về tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng này, không được dùng Bromocriptine nếu người bệnh vẫn có đáp ứng với các phương pháp điều trị thông thường (bằng fluoxymesterone, testosterone).

Bromocriptine cũng được phối hợp với các thuốc an thần (haloperidol, fluphenazin) điều trị hội chứng an thần kinh ác tính. Ở số ít bệnh nhân, Bromocriptine được dùng thành công trong điều trị bệnh Cushing hoặc bệnh não gan mạn tính.

Dược động học

Hấp thu

Có khoảng 28% liều uống được hấp thu qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên do bị chuyển hóa đáng kể, chỉ khoảng 6% liều uống vào được hệ tuần hoàn dưới dạng không đổi. Thời gian nồng độ dạt đỉnh của huyết thanh sau khi uống là 1 – 2 giờ.

Phân bố

Thử nghiệm in vitro cho thấy 90 – 96% thuốc gắn với albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

Phần lớn được chuyển hóa ở gan, chủ yếu bằng cách thủy phân liên kết amid tạo ra acid lysergic và peptid. Các chất chuyển hóa này không có tác dụng dược lý và không có độc tính.

Thải trừ

Quá trình thải trừ bao gồm hai giai đoạn: Nửa đời thải trừ ban đầu 4 – 4,5 giờ; nửa đời thải trừ cuối: 45 – 50 giờ. Đường thải trừ chủ yếu của thuốc đã được hấp thu là qua mật. Chỉ có 2,5 – 5,5% liều thuốc thải trừ trong nước tiểu. Hầu như toàn bộ (84,6%) liều uống thải trừ theo phân trong vòng 120 giờ.

Phương pháp sản xuất

Bromocriptine được tổng hợp bằng cách brom hóa ergocriptin sử dụng N -bromosuccinimide

Độc tính ở người

Các triệu chứng thường gặp

Các triệu chứng của quá liều bao gồm buồn nôn, nôn và hạ huyết áp nghiêm trọng. Các tác dụng phụ thường gặp nhất bao gồm buồn nôn, nhức đầu, chóng mặt, táo bón, choáng váng, đau quặn bụng, nghẹt mũi, tiêu chảy và hạ huyết áp.

Độc tính trên gan

Bromocriptine đã được báo cáo là gây tăng aminotransferase huyết thanh ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, nhưng những bất thường này thường nhẹ, không có triệu chứng và tự giới hạn ngay cả khi không điều chỉnh liều. Trong một số trường hợp hiếm hoi, sự gia tăng rõ rệt hơn xảy ra có thể phải điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc và có thể tái phát khi dùng lại thuốc. Ngoài ra, Bromocriptine có liên quan đến một số ít trường hợp tổn thương gan cấp rõ ràng trên lâm sàng, nhưng các đặc điểm lâm sàng và mô hình tăng men điển hình chưa được đặc trưng và báo cáo trường hợp tổn thương gan do Bromocriptine chưa được công bố. Do đó, Bromocriptine là một nguyên nhân rất hiếm gây ra tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng và không liên quan đến việc gây ra suy gan cấp tính hoặc tổn thương gan mãn tính.

Tính an toàn

Bromocriptine có thể làm phục hồi khả năng sinh sản của phụ nữ do đó phụ nữ có thể mang thai khi đang điều trị các rối loạn do prolactin huyết thanh cao bằng Bromocriptine; vì vậy nếu chưa muốn có thai, cần dùng một biện pháp tránh thai cơ học (không được dùng tránh thai bằng estrogen – progestin do có thể gây vô kinh – tăng tiết sữa). Nếu phát hiện có thai cần phải ngừng thuốc ngay vì khả năng khối u chưa được phát hiện hoặc đã xuất hiện từ trước sẽ lớn lên khi ngừng dùng thuốc, cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng phát triển của khối u trong suốt quá trình mang thai.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 368 loại thuốc được biết là tương tác với Bromocriptine , được phân loại là 65 tương tác chính, 300 tương tác trung bình và 3 tương tác nhỏ.

Tác dụng làm giảm nồng độ prolactin huyết thanh của bromocriptine bị ức chế bởi các thuốc tăng prolactin như amitriptylin, butyrophenon, imipramin, methyldopa, phenothiazin, và reserpin.

Các thuốc đối kháng dopamin như phenothiazin, butyrophenon, thioxanthen và metoclopramid làm giảm tác dụng hạ prolactin và chống Parkinson của bromocriptine. Domperidon làm giảm tác dụng hạ prolactin. Memantin có thể làm tăng tác dụng của bromocriptine. Các thuốc có tác dụng kích thích nhu động đường tiêu hóa như các kháng sinh nhóm macrolid hoặc octreotid làm tăng nồng độ bromocriptine trong máu, gây nguy cơ tăng độc tính.

Griseofulvin phong bế đáp ứng của bromocriptine.

Có thể có tác dụng cộng lực hạ huyết áp ở người bệnh dùng bromocriptine và thuốc chống tăng huyết áp.

Có thể có tác dụng cộng lực trên thần kinh ở bệnh nhân Parkinson khi dùng đồng thời bromocriptine và levodopa.

Không khuyến cáo dùng bromocriptine cùng với các alcaloid nấm cựa gà khác.

Tương tác với thực phẩm

Dùng bromocriptine, nhất là với liều cao, có thể giảm dung nạp do rượu và đồng thời giảm dung nạp rượu; người bệnh đang dùng bromocriptine phải chú ý hạn chế uống rượu.

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Amitriptylin	Sử dụng Amitriptyline cùng với Bromocriptine có thể làm giảm nồng độ prolactin huyết thanh của Bromocriptine.	Moderate
Levodopa	Kết hợp Bromocriptine và Levodopa có thể có tác dụng cộng lực trên thần kinh ở bệnh nhân Parkinson.	Moderate
Memantine	Memantine có thể làm tăng tác dụng của Bromocriptine.	Minor
Metoclopramid	Kết hợp các thuốc có thể làm giảm tác dụng hạ prolactin và chống Parkinson.	Moderate
Octreotide	Octreotide có thể làm tăng nồng độ Bromocriptine trong máu, gây nguy cơ tăng độc tính.	Moderate
Phenylpropanolamin	Sử dụng các loại thuốc này cùng nhau có thể làm tăng tác dụng phụ của Bromocriptine.	Major

Một vài nghiên cứu của Bromocriptine trong Y học

Tỷ lệ mắc bệnh van tim ở phụ nữ được điều trị bằng Bromocriptine chủ vận dopamine có nguồn gốc ergot

Cơ sở: Các chất chủ vận dopamine có nguồn gốc Ergot được cho là gây ra những thay đổi xơ hóa ở các lá van tim. Chúng tôi đã tìm cách xác định tỷ lệ mắc bệnh van tim ở phụ nữ được điều trị bằng Bromocriptine so với các đối chứng phù hợp về tuổi và giới tính từ dân số nền.

Phương pháp: Trong các cơ sở đăng ký toàn quốc của Đan Mạch, chúng tôi xác định bệnh nhân nữ được điều trị bằng Bromocriptine trong giai đoạn 1995-2018. Bệnh nhân được đưa vào ngày kê đơn được đổi thứ hai và được đối sánh 1: 5 với đối chứng từ dân số nền dựa trên tuổi, giới tính và năm đưa vào bằng cách sử dụng lấy mẫu mật độ tỷ lệ mắc bệnh. Kết quả là nhập viện hoặc được chẩn đoán ngoại trú bệnh van tim, và tử vong là nguy cơ cạnh tranh. Tỷ lệ mới mắc, đường cong tỷ lệ tích lũy và mô hình nguy cơ tỷ lệ cox điều chỉnh được điều chỉnh cho các yếu tố nguy cơ tim mạch được sử dụng để đánh giá kết cục ở người dùng Bromocriptine so với nhóm chứng.

Kết quả: Tổng số 3035 người dùng Bromocriptine nữ và 15.175 đối chứng phù hợp đã được bao gồm. Tuổi trung bình khi hòa nhập là 32 tuổi (Q1-Q3, 28-37 tuổi). Cả người dùng Bromocriptine và nhóm chứng đều có ít bệnh đi kèm và ít sử dụng thuốc đồng thời. Trong vòng 10 năm theo dõi, 11 bệnh nhân (0,34%, KTC 95% 0,13-0,55%) và 44 bệnh nhân chứng (0,29%, KTC 95% 0,20-0,37) đạt tiêu điểm chính của bệnh van tim, p = 0,63. Phân tích hồi quy cox đã điều chỉnh mang lại tỷ lệ rủi ro là 0,96 (khoảng tin cậy 95% (CI) 0,55-1,69, p = 0,89).

Kết luận: Bắt đầu điều trị bằng Bromocriptine chủ vận dopamine có nguồn gốc ergot ở phụ nữ trẻ hơn với ít bệnh đi kèm, có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh van tim lâu dài tuyệt đối thấp, không khác biệt đáng kể so với nguy cơ ở nhóm kiểm soát dân số phù hợp về tuổi và giới tính. Do đó, cho thấy hiệu quả lâm sàng thấp của việc sàng lọc siêu âm tim trước điều trị ở nhóm bệnh nhân này theo các hướng dẫn hiện hành.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Clausen, M. F., Rørth, R., Torp-Pedersen, C., Westergaard, L. M., Weeke, P. E., Gislason, G., … & Kristensen, S. L. (2021). Incidence of heart valve disease in women treated with the ergot-derived dopamine agonist Bromocriptine. BMC cardiovascular disorders, 21(1), 1-10.
3. 3. Drugs.com, Interactions checker, Bromocriptine, truy cập ngày 9 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Go.drugbank, Drugs, Bromocriptine, truy cập ngày 9 tháng 5 năm 2022.
5. 5. Pubchem, Bromocriptine, truy cập ngày 9 tháng 5 năm 2022.
6. 6. Pubmed, Bromocriptine, truy cập ngày 9 tháng 5 năm 2022.