Bleomycin
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
3-[[2-[2-[2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3S,4R)-4-[[(2S,3R)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[3-[4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxy-2-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]ethyl]-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]propyl-dimethylsulfanium
Nhóm thuốc
Thuốc chống ung thư
Mã ATC
L01DC01
Mã UNII
40S1VHN69B
Mã CAS
11056-06-7
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C55H84N17O21S3+
Phân tử lượng
1415.6 g/mol
Cấu trúc phân tử
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 20
Số liên kết hydro nhận: 31
Số liên kết có thể xoay: 36
Diện tích bề mặt tôpô: 685Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 96
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 71°C
Độ tan trong nước: 0.0277 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 7.65
Dạng bào chế
Lọ hoặc ống bột đông khô bleomycin sulfat chứa 15; 20 hoặc 30 đơn vị Dược điển Mỹ (đơn vị USP). Có nhà sản xuất ghi trên sản phẩm hàm lượng theo đơn vị Dược điển Châu Âu (vì có nhiều nước Châu Âu sử dụng) nên còn gọi là đơn vị quốc tế (IU). Có nhà sản xuất ghi hàm lượng bleomycin sulfat theo miligam bleomycin base.
Trước đây, 1 mg bleomycin base tương đương 1 đơn vị USP. Nhưng hiện nay, do được tinh chế sạch hơn nên 1 mg bleomycin base có thể tương đương 1,5 thậm chí 2 đơn vị USP. Khi sử dụng cần chú ý đến dạng thuốc và hàm lượng của nhà sản xuất để dùng liều cho đúng.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Sau khi pha bằng dung dịch tiêm natri clorua 0,9%, nhà sản xuất tuyên bố rằng dung dịch bleomycin sulfate ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Nhà sản xuất tuyên bố rằng không nên sử dụng dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc các chất pha loãng khác có chứa dextrose để hoàn nguyên thuốc tiêm bleomycin sulfate vì mất hiệu lực (được xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao [HPLC]) của bleomycin A2 và bleomycin B2 đã được báo cáo khi 5% dextrose được sử dụng làm chất pha loãng. Có ý kiến cho rằng việc mất hiệu lực của bleomycin trong dung dịch dextrose có thể là do sự hình thành các chất cộng loại bazơ Schiff với dextrose. Mặc dù dung dịch bleomycin sulfate đã hoàn nguyên được báo cáo là ổn định trong 2 tuần ở nhiệt độ phòng và 4 tuần ở 2-8°C, nhưng dung dịch hoàn nguyên không chứa chất bảo quản và nhà sản xuất khuyến cáo nên sử dụng chúng trong vòng 24 giờ sau khi pha; phần không sử dụng nên được loại bỏ.
Nguồn gốc
Bleomycin là thuốc gì? Bleomycin, một phương pháp điều trị ung thư tiên phong, có nguồn gốc từ một khám phá nổi bật vào năm 1962 bởi Hamao Umezawa, một nhà khoa học người Nhật Bản. Trong quá trình nghiên cứu về các hoạt chất sinh học, ông đã nhận ra khả năng chống ung thư từ Streptomyces verticillus, một loại vi khuẩn đặc biệt. Phát hiện quan trọng này được Umezawa chia sẻ với thế giới vào năm 1966, mở đầu cho một kỷ nguyên mới trong lĩnh vực y học.
Bleomycin được giới thiệu trên thị trường Nhật Bản bởi Nippon Kayaku vào năm 1969, sau đó mở rộng ra thị trường quốc tế. Đặc biệt, vào tháng 7 năm 1973, bleomycin đã nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc điều trị ung thư tại Mỹ. Tại thời điểm đó, nó được phân phối bởi Bristol Laboratories, một tiền thân của Bristol-Myers Squibb, dưới tên thương mại Blenoxane, góp phần làm phong phú thêm các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Bleomycin có tác dụng gì? Bleomycin, một loại kháng sinh glycopeptid phức tạp, được sản xuất bởi Streptomyces verticillus, chủ yếu bao gồm hai phân tử chính: bleomycin A2 và B2. Điểm đặc biệt trong cơ chế hoạt động của bleomycin là khả năng tấn công và phá vỡ chuỗi ADN.
Quá trình này xảy ra thông qua hai hướng tiếp cận: trực tiếp gắn kết với ADN và khởi tạo các gốc tự do, từ đó ngăn chặn sự tái tổ hợp và phát triển của các tế bào ung thư bằng cách ức chế quá trình tổng hợp ADN. Đáng chú ý, bleomycin tập trung tác động vào ADN mà không gây hại cho quá trình tổng hợp ARN hay protein, cho phép nó có một tác động đặc hiệu đối với các tế bào ung thư. Cụ thể, hiệu quả của bleomycin được thể hiện rõ nét nhất ở giai đoạn M của chu kỳ tế bào và trong quá trình chuyển từ giai đoạn G1 sang S, mặc dù giai đoạn G2 cũng rất nhạy cảm với sự can thiệp của thuốc.
Khi được áp dụng qua đường tiêm tĩnh mạch, bleomycin còn thể hiện khả năng tác động tương tự như histamin, có khả năng ảnh hưởng đến huyết áp và gây tăng thân nhiệt, đem lại một số hiệu ứng phụ cần được quản lý trong quá trình điều trị.
Ứng dụng trong y học
Bệnh ung thư
Bleomycin chỉ định: Bleomycin, một phương pháp điều trị tiên tiến trong lĩnh vực y học, đặc biệt hiệu quả trong việc chống lại các loại ung thư khác nhau. Điển hình, nó được ứng dụng rộng rãi trong điều trị ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, cũng như các trường hợp của bệnh Hodgkin và bệnh không Hodgkin, những tình trạng ít gặp hơn. Sự linh hoạt trong cách thức sử dụng, bao gồm tiêm tĩnh mạch, tiêm vào cơ bắp hoặc tiêm dưới da, làm tăng khả năng tiếp cận và tính hiệu quả của phương pháp này.
Ứng dụng khác
Bleomycin còn được khám phá trong các ứng dụng y học khác, như một giải pháp tiềm năng để ngăn chặn tái phát tràn dịch màng phổi liên quan đến ung thư, bằng cách đưa trực tiếp vào ngực. Mặc dù talc dạng bột được coi là lựa chọn ưu việt hơn trong việc ngăn chặn sẹo màng phổi, việc sử dụng ống thông màng phổi cũng cho thấy hiệu quả đáng kể trong giảm bớt các triệu chứng, bao gồm cả khó thở.
Dù bleomycin có khả năng đối phó với nhiễm trùng do vi khuẩn và đã được nghiên cứu trong điều trị mụn cóc, độc tính của nó hạn chế việc sử dụng rộng rãi cho mục đích này. Công dụng và lợi ích của nó trong việc điều trị mụn cóc vẫn còn là một lĩnh vực cần được khám phá thêm.
Dược động học
Hấp thu
Bleomycin, một kháng sinh glycopeptid, có đặc tính hấp thụ đặc biệt trong cơ thể, phụ thuộc vào phương thức và vị trí áp dụng. Đáng chú ý, sự hấp thụ của bleomycin qua đường tiêu hóa là hạn chế, trong khi đường tiêm – bao gồm tiêm tĩnh mạch, qua phúc mạc hoặc màng phổi – lại cho thấy hiệu quả cao, với sinh khả dụng sau tiêm bắp đạt 100%, và qua phúc mạc hoặc màng phổi là 45%.
Phân bố
Về phân bố trong cơ thể, bleomycin không chủ yếu liên kết với protein huyết tương, cho phép đo được nồng độ trong máu thông qua các phương pháp kiểm tra chuyên biệt. Sau khi tiêm, thuốc được phân bố rộng rãi tới các cơ quan như da, phổi, thận, cũng như hệ thống phúc mạc và bạch huyết, với nồng độ cao đặc biệt ở các khối ung thư da và phổi so với các mô khác.
Chuyển hóa
Chuyển hóa của bleomycin diễn ra chủ yếu qua huyết tương, gan, và một số cơ quan khác, bị phá hủy bởi enzym bleomycin hydrolase, với nồng độ thấp ở da và phổi – hai khu vực chính phản ứng với độc tính của thuốc.
Thải trừ
Quá trình thải trừ bleomycin khá phức tạp, diễn ra theo hai pha, với nửa đời của pha đầu chỉ 0,5 giờ và pha cuối là 4 giờ, đặc biệt khi truyền tĩnh mạch liên tục, quá trình này còn kéo dài hơn. Phần lớn thuốc được đào thải qua nước tiểu, tùy thuộc vào chức năng thận của mỗi người. Điều này nêu bật tầm quan trọng của việc xem xét tình trạng thận khi điều chỉnh liều lượng cho người bệnh, đặc biệt là ở những người có chức năng thận không ổn định.
Phương pháp sản xuất
Bleomycin là một nhóm kháng sinh chống ung thư ban đầu được phân lập từ nước canh của Streptomyces verticillus. Sản phẩm lên men bao gồm khoảng 12 thành phần khác nhau được bán trên thị trường lâm sàng dưới tên bleomycin. Mỗi loại là một peptit có khối lượng phân tử tương đối thấp (khoảng 1500), tất cả đều chứa axit bleomycinic nhưng khác nhau ở các nhóm alkylamine cuối cùng. Sản phẩm lâm sàng có khoảng 60 – 70% bleomycin A2… và 20 – 30% bleomycin B2. Các chất tương tự khác chiếm khoảng 5% tổng số.
Độc tính ở người
Bleomycin tác dụng phụ: So với các phương pháp hóa trị liệu khác, bleomycin nổi bật với mức độc tác thấp đối với tủy xương, nhưng lại gây ra một số tác dụng phụ không mong muốn, đặc biệt là với da và phổi. Đáng chú ý, hơn một nửa số bệnh nhân sử dụng bleomycin có thể trải qua ít nhất một loại phản ứng phụ, với tổn thương phổi là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất, ảnh hưởng đến hơn 25% bệnh nhân đã điều trị. Khoảng 10-15% trong số này có thể phát triển thành tình trạng xơ hóa phổi, một biến chứng tiềm ẩn có khả năng dẫn đến tử vong. Đặc biệt, nguy cơ xơ hóa phổi càng tăng cao ở những bệnh nhân có chức năng phổi suy giảm từ trước. Mỗi cá nhân có mức độ nhạy cảm khác nhau với thuốc, song rủi ro xơ hóa phổi sẽ tăng lên khi tổng liều dùng vượt quá 200 đơn vị USP.
Về quá liều bleomycin, các triệu chứng có thể bao gồm hạ huyết áp, sốt, nhịp tim nhanh, và các dấu hiệu toàn thân khác của sốc. Hiện nay, không tồn tại phương pháp giải độc đặc hiệu, do đó, việc điều trị chủ yếu tập trung vào các biện pháp hỗ trợ và giảm thiểu triệu chứng. Trong trường hợp gặp phải biến chứng liên quan đến hô hấp, việc điều trị bằng corticoid và kháng sinh phổ rộng được khuyến nghị để giảm thiểu tác động tiêu cực và hỗ trợ quá trình hồi phục của bệnh nhân.
Tính an toàn
Bleomycin có khả năng xuyên qua nhau thai và như nhiều loại thuốc gây độc cho tế bào khác, có thể tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và ung thư. Do đó, việc sử dụng bleomycin cho phụ nữ mang thai không được khuyến khích. Phụ nữ ở độ tuổi có khả năng sinh sản cần thận trọng để tránh thai khi đang trong quá trình điều trị với bleomycin và phải được cảnh báo về rủi ro tiềm ẩn đối với thai nhi nếu họ mang thai.
Không có thông tin đầy đủ về việc liệu bleomycin có được tiết ra qua sữa mẹ hay không; do đó, người mẹ đang điều trị với bleomycin được khuyến cáo không nên cho con bú để tránh rủi ro tiềm ẩn đối với trẻ sơ sinh.
Tương tác với thuốc khác
Việc hít phải lượng oxy cao hơn 35% có thể làm tăng nguy cơ suy hô hấp cấp tính và xơ phổi ở những bệnh nhân được điều trị với bleomycin. Thêm vào đó, một số vitamin như acid ascorbic và riboflavin có thể vô hiệu hóa tác dụng của bleomycin trong môi trường in vitro, gợi ý về sự cần thiết của việc cân nhắc tương tác thuốc khi lập kế hoạch điều trị.
Lưu ý khi sử dụng Bleomycin
Bleomycin, dù ở liều lượng nhỏ, vẫn có thể gây độc và yêu cầu sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên ngành ung thư có kinh nghiệm trong việc điều trị bằng hóa chất. Việc sử dụng thuốc này nên diễn ra tại các cơ sở y tế được trang bị đầy đủ các thiết bị cần thiết cho việc chẩn đoán và xử lý kịp thời các biến chứng có thể xảy ra. Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao trong suốt quá trình điều trị cũng như sau khi điều trị bằng bleomycin.
Trước khi bắt đầu liệu pháp chính thức, tất cả bệnh nhân, đặc biệt là những người mắc bệnh lympho, cần phải trải qua một bài kiểm tra độ nhạy với bleomycin để phòng tránh nguy cơ phản ứng dị ứng.
Việc sử dụng bleomycin đòi hỏi sự thận trọng cao với những bệnh nhân gặp vấn đề về thận, giảm chức năng phổi hoặc thận, mắc bệnh lympho, bệnh nhân lớn tuổi trên 70, hoặc những người đang dùng các loại thuốc có hại cho thận như methotrexat ở liều lượng cao và aminoglycosides.
Cũng cần cẩn thận với bệnh nhân đã trải qua xạ trị, đặc biệt là ở vùng ngực, vì nồng độ oxy trên 30% có thể tăng nguy cơ xơ hóa phổi. Trong trường hợp bệnh nhân cần phẫu thuật, họ nên được hít thở không khí với nồng độ oxy khoảng 25% trong và sau quá trình phẫu thuật. Việc theo dõi chặt chẽ việc truyền dịch, ưu tiên sử dụng dung dịch keo thay vì dung dịch hòa tan, cũng là một khía cạnh quan trọng trong quản lý an toàn cho bệnh nhân.
Một vài nghiên cứu của Bleomycin trong Y học
Mô hình động vật bleomycin: một công cụ hữu ích để nghiên cứu các lựa chọn điều trị bệnh xơ phổi vô căn?
Các mô hình động vật khác nhau về bệnh xơ phổi đã được phát triển để nghiên cứu các liệu pháp tiềm năng cho bệnh xơ phổi vô căn (IPF). Phổ biến nhất là mô hình bleomycin ở loài gặm nhấm (chuột nhắt, chuột cống và chuột đồng). Qua nhiều năm, nhiều tác nhân đã được chứng minh là có tác dụng ức chế quá trình xơ hóa trong mô hình này. Tuy nhiên, cho đến nay, không có hợp chất nào trong số này được sử dụng trong quản lý lâm sàng IPF và không có hợp chất nào cho thấy tác dụng chống vi trùng có thể so sánh được ở người.
Chúng tôi đã thực hiện đánh giá có hệ thống các ấn phẩm về nghiên cứu hiệu quả của thuốc trong mô hình bleomycin để đánh giá giá trị của mô hình này về khả năng chuyển sang sử dụng lâm sàng. Từ năm 1980 đến năm 2006, chúng tôi đã xác định được 240 nghiên cứu thực nghiệm mô tả các hợp chất chống xơ hóa có lợi trong mô hình bleomycin. 222 trong số những người sử dụng phác đồ phòng ngừa (thuốc được dùng 7 ngày sau lần bôi bleomycin cuối cùng).
Trong 5 nghiên cứu, chúng tôi không tìm thấy đủ thông tin chi tiết về thời điểm sử dụng thuốc để có thể so sánh giữa các nghiên cứu. Điều quan trọng là phải phân biệt giữa các loại thuốc can thiệp vào phản ứng viêm và phản ứng xơ hóa sớm với những thuốc ngăn ngừa sự tiến triển của xơ hóa, loại thuốc sau có thể có ý nghĩa hơn nhiều đối với ứng dụng lâm sàng. Tất cả các hợp chất chống xơ hóa tiềm năng nên được đánh giá trong giai đoạn xơ hóa đã hình thành thay vì trong giai đoạn đầu của tình trạng viêm do bleomycin gây ra để đánh giá các đặc tính chống xơ hóa của nó.
Cần thận trọng hơn nữa khi ngoại suy các thuốc đã được thử nghiệm thành công trong mô hình bleomycin do khả năng phục hồi một phần của tình trạng xơ hóa do bleomycin gây ra theo thời gian. Việc sử dụng các mô hình động vật thay thế và mạnh mẽ hơn, phản ánh tốt hơn IPF ở người, được đảm bảo.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Bleomycin, truy cập ngày 9 tháng 3 năm 2024.
- Moeller A, Ask K, Warburton D, Gauldie J, Kolb M. The bleomycin animal model: a useful tool to investigate treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis? Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(3):362-82. doi: 10.1016/j.biocel.2007.08.011. Epub 2007 Aug 30. PMID: 17936056; PMCID: PMC2323681.
- Pubchem, Bleomycin, truy cập ngày 9 tháng 3 năm 2024.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
