Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bisoprolol

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn beta1, adrenergic chọn lọc (chẹn chọn lọc

thụ thể giao cảm beta1), hạ huyết áp, suy tim sung huyết, đau thắt ngực.

Mã ATC

C — Thuốc có tác động lên tim mạch

C07 — Thuốc chẹn beta

C07A — Thuốc chẹn beta

C07AB — Thuốc chẹn beta, có sự chọn lọc

C07AB07 — Bisoprolol

Mã UNII

Y41JS2NL6U

Mã CAS

66722-44-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 18 H 31 N O 4

Phân tử lượng

325,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 12

Diện tích bề mặt tôpô: 60 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 100-103 ° C

Điểm sôi (° C): 445,0±45,0

Độ hòa tan trong nước: 2,24X10+3 mg/L ở 25 °C (est)

Áp suất hơi: 9,54X10-9 mmHg ở 25 °C (est)

LogP: 2,2

Hằng số định luật Henry: 2,89X10-15atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: pKa= 9,57

Sinh khả dụng: > 90%

Khả năng liên kết Protein huyết tương: 30%

Thời gian bán thải: 10-12 giờ

Cảm quan

Bisoprolol thường ở dạng muối fumarat, là dạng tinh thể rắn, hòa tan được cả trong lipid và nước

Dạng bào chế

Viên nén bao phim chứa bisoprolol dạng muối fumarat với các hàm lượng: 1,25 mg; 2,5 mg; 3,75 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bisoprolol

Bảo quản bisoprolol ở nhiệt độ phòng thích hợp từ 20 – 25 oC, tốt nhất là nên đựng trong bao bì kín và có chống ẩm. Tránh để bisoprolol trong tầm với của trẻ em.

Nguồn gốc

Bisoprolol , được bán dưới tên thương hiệu Zebeta cùng với các thương hiệu khác, là một loại thuốc chẹn beta được sử dụng cho bệnh tim. Điều này bao gồm nhịp tim nhanh , huyết áp cao , đau ngực do không đủ lưu lượng máu đến tim và suy tim .

Bisoprolol thuộc họ nhóm thuốc chẹn beta và thuộc loại chọn lọc β1 .

Bisoprolol được xếp vào thuốc nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới .

Bisoprolol có sẵn dưới dạng biệt dược gốc . Bisoprolol được cấp bằng sáng chế vào năm 1976 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1986. Nó được chấp thuận cho sử dụng trong y tế ở Hoa Kỳ vào năm 1992.

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 267 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bisoprolol có tác dụng bảo vệ tim mạch vì nó ngăn chặn một cách chọn lọc và cạnh tranh sự kích thích catecholamine ( adrenaline ) của các thụ thể adrenergic β 1 (adrenoreceptors), chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào cơ tim và mô dẫn truyền tim (đặc hiệu cho tim), nhưng cũng được tìm thấy trong các tế bào cạnh cầu thận ở thận.

Thông thường, adrenaline và noradrenaline kích thích thụ thể β1 adrenoreceptor kích hoạt một chuỗi tín hiệu ( Gs protein và cAMP ) cuối cùng dẫn đến tăng co bóp cơ tim và tăng nhịp tim của cơ tim và máy tạo nhịp tim tương ứng. Bisoprolol ngăn chặn cạnh tranh sự kích hoạt của dòng thác này, do đó làm giảm trương lực/kích thích adrenergic của cơ tim và các tế bào tạo nhịp tim. Giảm trương lực adrenergic cho thấy khả năng co bóp của cơ tim kém hơn và nhịp tim của máy tạo nhịp giảm.

β 1-chọn lọc

Tính chọn lọc của Bisoprolol β1 đặc biệt quan trọng so với các thuốc chẹn beta không chọn lọc khác. Tác dụng của thuốc chỉ giới hạn ở những vùng chứa β 1 adrenoreceptors, mà chủ yếu là tim và một phần của thận.

Bisoprolol, trong khi chọn lọc thụ thể beta 1 có thể giúp bệnh nhân tránh một số tác dụng phụ liên quan đến hoạt động của thuốc chẹn beta không chọn lọc ở các thụ thể adrenoceptors bổ sung (α 1 và β 2 ), nó không biểu thị tác dụng của nó. tính ưu việt trong điều trị các bệnh tim do thuốc chẹn beta chỉ định như suy tim nhưng có thể chứng minh có lợi cho bệnh nhân mắc các bệnh kèm theo cụ thể.

Bisoprolol có mức độ chọn lọc β1 cao hơn so với atenolol , metoprolol và betaxolol . Với độ chọn lọc nằm trong khoảng từ 11-15 lần chọn lọc đối với β 1 so với β 2.Tuy nhiên, nebivolol gấp khoảng 3,5 lần β 1 – chọn lọc.

Ứng dụng trong y học của Bisoprolol

Điều trị tăng huyết áp

Bisoprolol được sử dụng để điều trị tăng huyết áp, và hiệu quả của nó tương đương với các loại thuốc ngăn chặn beta khác. Các cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol có thể bao gồm giảm cung lượng tim, ức chế giải phóng renin thận và giảm tác động của các xung động hệ thần kinh giao cảm từ các trung tâm vận động trong não.

Giảm nhịp tim ngay cả nghỉ ngơi hay làm việc.

Tuy nhiên, tác dụng nổi bật nhất của bisoprolol là giảm nhịp tim cả khi nghỉ ngơi và trong khi gắng sức. Bisoprolol làm giảm sản lượng của tim khi nghỉ ngơi và trong khi gắng sức, kèm theo những thay đổi tối thiểu về thể tích máu được đẩy ra với mỗi cơn co thắt của tim và chỉ tăng nhẹ áp lực nêm mao mạch nhĩ phải hoặc phổi khi nghỉ ngơi và trong khi gắng sức.

Trừ khi chống chỉ định hoặc bệnh nhân không thể dung nạp, thuốc chẹn beta được sử dụng kết hợp với thuốc ức chế enzyme, thuốc lợi tiểu và glycoside tim để điều trị suy tim rối loạn chức năng thất trái để giảm sự tiến triển của nó.

Điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm

Tác dụng có lợi của thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim với giảm phân suất tống máu được cho là chủ yếu là do sự ức chế hệ thần kinh giao cảm. Sử dụng lâu dài thuốc chẹn beta, cũng như thuốc ức chế men chuyển angiotensin, có thể làm giảm các triệu chứng suy tim và cải thiện tình trạng lâm sàng của bệnh nhân suy tim mạn tính.

Những tác dụng có lợi này đã được chứng minh ở những bệnh nhân sử dụng chất ức chế enzyme, cho thấy tác dụng kết hợp của việc ức chế hệ thống renin-angiotensin và ức chế hệ thần kinh giao cảm là hiệp đồng trong điều trị suy tim mạn tính.

Dược động học

Hấp thu

Bisoprolol được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa. AUC là 642,87 g.hr/mL.

Sinh khả dụng vào khoảng 90% do tác dụng chuyển hóa lần đầu rất nhỏ. Sự hấp thụ không bị ảnh hưởng bởi lượng thức ăn đưa vào. Nồng độ đỉnh của bisoprolol trong huyết tương đạt được trong vòng 2-4 giờ và nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc. Trong một nghiên cứu dược động học, nồng độ đỉnh trung bình của bisoprolol là 52 microgam/L. Cmax ở nồng độ bisoprolol ở trạng thái ổn định là 64±21 ng/ml dùng với liều 10 mg mỗi ngày.

Phân bố

Thể tích phân bố của bisoprolol là 3,5 L/kg. Thể tích phân bố trung bình ở bệnh nhân suy tim là 230 L/kg, tương tự như thể tích phân bố ở bệnh nhân khỏe mạnh. Bisoprolol được biết là đi qua nhau thai.

Khả năng gắn kết với protein huyết thanh là khoảng 30%

Chuyển hóa

Khoảng 50% liều đơn bisoprolol được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A4 thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Đào thải

Bisoprolol được thải trừ như nhau qua cả hai con đường thận và gan. Khoảng 50% liều uống được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu, phần còn lại được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa bisoprolol không có hoạt tính. Dưới 2% liều uống được bài tiết qua phân.

Một nghiên cứu dược động học ở 12 người khỏe mạnh đã xác định thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của bisoprolol là 10-12 giờ. Một nghiên cứu khác bao gồm các bệnh nhân khỏe mạnh đã xác định thời gian bán thải là khoảng 10 giờ. Suy thận tăng thời gian bán thải lên 18,5 giờ.

Độc tính của Bisoprolol

Nghiên cứu trên động vật: Thông tin về LD50 LD50 khi uống bisoprolol ở chuột là 730 mg/kg.

Thông tin quá liều

Các dấu hiệu của quá liều thuốc chẹn beta bao gồm các triệu chứng tim mạch như hạ huyết áp, suy tim sung huyết và nhịp tim chậm.

Các triệu chứng khác như co thắt phế quản và hạ đường huyết có thể xảy ra. Co thắt phế quản và hạ đường huyết xảy ra do ở liều cao, thuốc có thể là chất đối kháng thụ thể β 2 adrenergic nằm trong phổi và gan. Co thắt phế quản xảy ra do tắc nghẽn thụ thể β 2 trong phổi. Hạ đường huyết xảy ra do giảm kích thích quá trình phân giải glycogen và tân tạo đường ở gan thông qua thụ thể β2.

Hạ đường huyết có thể được kiểm soát bằng cách tiêm tĩnh mạch glucose.

Theo dõi bệnh nhân và dùng atropine trong trường hợp nhịp tim chậm, thuốc tăng huyết áp và truyền dịch trong trường hợp hạ huyết áp và điều trị suy tim thông thường nếu suy tim xảy ra.

Nếu xảy ra block tim, bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ và nên tiến hành truyền isoproterenol hoặc đặt máy tạo nhịp tim qua đường tĩnh mạch.

Để kiểm soát co thắt phế quản liên quan đến quá liều, dùng thuốc giãn phế quản có hoặc không có aminophylline đường tĩnh mạch. Nghiên cứu hạn chế cho thấy rằng bisoprolol fumarate không được loại bỏ đầy đủ bằng các buổi chạy thận nhân tạo.

Tương tác của Bisoprolol với thuốc khác

Bisoprolol không nên được sử dụng kết hợp với các thuốc ngăn chặn beta khác.

Điều trị đồng thời với Bisoprolol và các loại thuốc làm suy giảm catecholamine như clonidine, reserpin, alpha-methyldopa và guanethidine có thể làm giảm nhịp tim. Nếu bệnh nhân đang được điều trị bằng clonidine, nên ngưng sử dụng Bisoprolol trong vài ngày trước khi ngừng clonidine nếu cần ngừng thuốc.

Kết hợp Bisoprolol với các thuốc ức chế dẫn truyền tâm thất hoặc làm giãn cơ tim, chẳng hạn như một số chất đối kháng canxi (đặc biệt là phenylalkylamine verapamil và benzothiazepine diltiazem) hoặc thuốc chống loạn nhịp tim (disopyramide) có thể gây hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim hoặc suy tim và nhịp tim chậm.

Khi được sử dụng đồng thời với alpha-methyldopa, reserpin, glycoside, guanfacine hoặc clonidine, Bisoprolol có thể gây nhịp tim chậm.

Rifampicin có thể làm tăng khả năng loại bỏ Bisoprolol fumarate, do đó rút ngắn thời gian bán hủy của thuốc.

Sử dụng Bisoprolol đồng thời với thuốc hạ đường huyết uống hoặc insulin có thể làm tăng hiệu quả của chúng. Các triệu chứng hạ đường huyết (đặc biệt là nhịp tim nhanh) có thể bị che lấp hoặc giảm. Do đó, mức đường huyết nên được theo dõi thường xuyên.

Ngoài ra, Bisoprolol Fumarate 2,5mg có thể tương tác với các loại nước ép trái cây khác nhau.

Một vài nghiên cứu của Bisoprolol trong Y học

Tác dụng của carvedilol so với bisoprolol đối với tình trạng viêm và stress oxy hóa ở bệnh nhân suy tim mạn tính

Đặt vấn đề

Tình trạng viêm và stress oxy hóa đóng một vai trò trong sinh lý bệnh của suy tim mạn tính (CHF). Thử nghiệm lâm sàng trước đây của chúng tôi, Nhóm Cải thiện Bisoprolol cho Nghiên cứu Điều trị Suy tim Mãn tính tại Đại học Y khoa Dokkyo (BRIGHT-D), đã báo cáo rằng bisoprolol vượt trội so với carvedilol trong việc bảo vệ cơ tim ở những bệnh nhân mắc CHF, như đã được chứng minh bởi troponin T có độ nhạy cao ( hsTnT) giảm. Nghiên cứu hiện tại là một phân tích nhỏ của nghiên cứu BRIGHT-D tập trung vào tác dụng của bisoprolol so với carvedilol đối với tình trạng viêm và stress oxy hóa ở bệnh nhân suy tim sung huyết.

Phương pháp

Trong số 87 bệnh nhân tham gia thử nghiệm BRIGHT-D, nghiên cứu hiện tại bao gồm 48 bệnh nhân (26 ở nhóm bisoprolol và 22 ở nhóm carvedilol) đã có các phép đo ban đầu và theo dõi các dẫn xuất của chất chuyển hóa oxy phản ứng (d- ROM) như một chỉ số của stress oxy hóa.

Kết quả

Protein phản ứng C có độ nhạy cao (hsCRP), một dấu hiệu viêm, giảm ở cả hai nhóm; tuy nhiên, mức giảm ở nhóm bisoprolol [3,35 ± 0,78 đến 2,69 ± 0,44 log (ng/ml), p = 0,001] có ý nghĩa hơn so với nhóm carvedilol [3,38 ± 0,59 đến 2,85 ± 0,76 log (ng/ml) , p = 0,047]. Các d-ROM cũng giảm ở cả hai nhóm; tuy nhiên, mức giảm ở nhóm bisoprolol (401 ± 106 đến 344 ± 82 U.CARR, p = 0,015) ít có ý nghĩa hơn so với nhóm carvedilol (382 ± 84 đến 312 ± 76 U.CARR, p = 0,006]. Ở tất cả 48 bệnh nhân, sự thay đổi của hsTnT tương quan với sự thay đổi của hsCRP (R = 0,467, p = 0,003).

Kết luận

Bisoprolol có thể tốt hơn carvedilol trong việc giảm viêm, nhưng carvedilol có thể tốt hơn bisoprolol trong việc giảm stress oxy hóa. Việc sử dụng hợp lý bisoprolol hoặc carvedilol dựa trên sinh lý bệnh của từng cá nhân có thể hứa hẹn ở bệnh nhân suy tim sung huyết.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 18/02/2023
2. Drugbank, Bisoprolol, truy cập ngày 18/02/2023
3. Pubchem, Bisoprolol, truy cập ngày 18/02/2023.
4. Toyoda, S., Haruyama, A., Inami, S., Arikawa, T., Saito, F., Watanabe, R., … & Inoue, T. (2020). Effects of carvedilol vs bisoprolol on inflammation and oxidative stress in patients with chronic heart failure. Journal of cardiology, 75(2), 140-147.