Bexagliflozin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-[4-clo-3-[[4-(2-xyclopropyloxyetoxy)phenyl]metyl]phenyl]-6-(hydroxymetyl)oxan-3 ,4,5-triol
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị đái tháo đường loại II
Mã ATC
Thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu
Mã UNII
EY00JF42FV
Mã CAS
1118567-05-7
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 24 H 29 C l O 7
Phân tử lượng
464.9 g/mol
Cấu trúc phân tử
Tương tự như các chất ức chế SGLT2 khác, bexagliflozin chứa ba gốc cơ bản: glucose, hai vòng benzen và cầu nối metylen.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 4
Số liên kết hydro nhận: 7
Số liên kết có thể xoay: 9
Diện tích bề mặt tôpô: 109 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 32
Các tính chất đặc trưng
Khả năng liên kết protein: 93%
Thời gian bán hủy: khoảng 12 giờ
Cảm quan
Bexagliflozin, một loại bột màu trắng đến trắng nhạt hoặc vàng nhạt, thể hiện độ hòa tan kém trong nước nhưng dễ hòa tan trong các dung môi hữu cơ như metanol, acetone, ethylene glycol và propylene glycol, và ít tan trong heptane, cyclohexan và toluene. Hơn nữa, Bexagliflozin dạng chất rắn tinh thể không hút ẩm.
Dạng bào chế
Viên nén với hàm lượng 15 mg, 20 mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bexagliflozin
Bexagliflozin dạng viên nén cần được bảo quản ở nơi tránh ẩm ướt và tránh ánh sáng với nhiệt độ thích hợp là 15-30oC
Nguồn gốc
Bexagliflozin là chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) rất đặc hiệu và mạnh. Vào tháng 1 năm 2023, bexagliflozin đã được FDA chấp thuận để điều trị cho người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2. Việc sử dụng nó không được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 1 vì có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan ceton do tiểu đường.
Tuy nhiên, một số thông tin về Bexagliflozin vẫn còn đang trong quá trình nghiên cứu.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Bexagliflozin là chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) có tính chọn lọc cao. SGLT2 nằm trong ống thận gần, một phần của thận nơi diễn ra hầu hết quá trình tái hấp thu và chúng vận chuyển glucose và natri từ lòng ống thận đến biểu mô.
Các thuốc SGLT2 chịu trách nhiệm cho 60% đến 90% tái hấp thu glucose ở thận và không giống như các dạng đồng phân khác như SGLT1, SGLT2 chủ yếu được biểu hiện ở thận.
Bằng cách ức chế SGLT2, bexagliflozin làm giảm tái hấp thu glucose được lọc ở thận và tăng bài tiết glucose qua nước tiểu, làm giảm nồng độ glucose trong máu không phụ thuộc vào độ nhạy insulin.
Bằng cách ức chế SGLT2, bexagliflozin làm giảm tái hấp thu glucose ở thận và thúc đẩy bài tiết glucose qua nước tiểu. Do đó, ở những bệnh nhân đái tháo đường loại 2 (T2DM), bexagliflozin làm giảm lượng đường trong máu một cách độc lập với độ nhạy insulin.
Ngoài việc cải thiện kiểm soát đường huyết, bexagliflozin còn có thể làm giảm trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu và albumin niệu. Cơ chế tác dụng của những tác dụng khác này chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng có thể chúng phụ thuộc vào quá trình thải natri niệu ban đầu do bexagliflozin gây ra, sau đó là sự thay đổi trong việc xử lý natri ở mô.
Ứng dụng trong y học của Bexagliflozin
Bexagliflozin được chỉ định như một chất hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục để cải thiện kiểm soát đường huyết ở người lớn bị đái tháo đường loại 2.
Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 kéo dài 96 tuần ở người trưởng thành mắc bệnh tiểu đường loại 2 cho thấy đơn trị liệu bằng bexagliflozin mang lại sự cải thiện lâu dài, có ý nghĩa lâm sàng trong kiểm soát đường huyết, với việc giảm đáng kể cân nặng và huyết áp, nhưng không làm tăng tỷ lệ tác dụng phụ đáng kể.
Trong một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mãn tính giai đoạn 3a/3b, bexagliflozin được dung nạp tốt và cho thấy làm giảm nồng độ hemoglobin A1c, trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu và albumin niệu.
Sử dụng trong thú y
Dữ liệu từ hai nghiên cứu thực địa kéo dài sáu tháng và một nghiên cứu thực địa sử dụng kéo dài đã chứng minh rằng bexagliflozin có hiệu quả hơn 80% trong việc cải thiện kiểm soát đường huyết ở mèo bị đái tháo đường.
Bexacat được xem như một thuốc dùng cho động vật mới ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt ở bất kỳ loài động vật nào.
Nó đã được phê duyệt để sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào tháng 12 năm 2022.
Tác dụng của Bexagliflozin trên sự gia tăng bài tiết glucose qua nước tiểu
Các đối tượng khỏe mạnh và người lớn bị đái tháo đường loại 2 được dùng một liều hoặc nhiều liều bexagliflozin có sự gia tăng bài tiết glucose qua nước tiểu (UGE) phụ thuộc vào liều lượng kèm theo sự gia tăng thể tích nước tiểu.
Một liều 20 mg bexagliflozin có thể cung cấp UGE gần như tối đa, và các giá trị UGE tăng cao được duy trì khi dùng nhiều liều. Bexagliflozin không gây kéo dài khoảng QTc có ý nghĩa lâm sàng khi dùng gấp 5 lần liều khuyến cáo.
Điện sinh lý trên tim
Ở liều cao gấp 5 lần so với liều khuyến cáo, Bexagliflozin không gây ra sự kéo dài các khoảng QTc và cũng không có ý nghĩa nhiều trên lâm sàng.
Dược động học
Hấp thu
Các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân trưởng thành bị đái tháo đường loại 2 dùng bexagliflozin có đặc điểm dược động học tương tự nhau. Ở trạng thái nhịn ăn, giá trị trung bình của C max và AUC của bexagliflozin lần lượt là 134 ng/mL và 1.162 ng·h/mL. Bexagliflozin không tuân theo đặc tính dược động học phụ thuộc vào thời gian và sau khi dùng nhiều liều, khoảng 20% được tích lũy trong huyết tương. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của bexagliflozin đạt được trong khoảng từ 2 đến 4 giờ sau khi uống.
Thời gian này có thể bị trì hoãn nếu dùng bexagliflozin sau bữa ăn hoặc dùng với các thuốc làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Giữa các liều đơn 3 mg và 90 mg (gấp 0,15 đến 4,5 lần liều khuyến cáo), Cmax và AUC trong huyết tương của bexagliflozin tăng tỷ lệ thuận với liều dùng.
So với việc dùng thuốc ở trạng thái đói, tiêu thụ một bữa ăn tiêu chuẩn giàu chất béo, nhiều calo dẫn đến C max và AUC cao hơn lần lượt là 31% và 10%. Trong những điều kiện này, T max trung bình đã tăng lên 5 giờ. Ảnh hưởng của thức ăn lên dược động học của bexagliflozin không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
Phân bố
Bexagliflozin có thể tích phân bố biểu kiến là 262 Lít. Khoảng 93% bexagliflozin liên kết với protein huyết tương.
Chuyển hóa
Bexagliflozin được chuyển hóa ở gan chủ yếu bởi UGT1A9 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh được cho uống dung dịch [14C]-bexagliflozin, 3′-O-glucuronide, một chất chuyển hóa không có hoạt tính dược lý, chiếm 32,2% AUC của hợp chất gốc. Phần còn lại của các chất chuyển hóa bexagliflozin đóng góp ít hơn 10% AUC gốc. Không có chất chuyển hóa nào được cho là có tác dụng dược lý liên quan đến lâm sàng.
Đào thải
Bexagliflozin được thải trừ chủ yếu qua phân và nước tiểu. Ở những đối tượng khỏe mạnh được cho uống dung dịch [14C]-bexagliflozin, 91,6% hoạt tính phóng xạ đầu vào được phục hồi. Trong số này, 51,1% được tìm thấy trong phân, chủ yếu là hợp chất gốc, trong khi 40,5% được tìm thấy trong nước tiểu, chủ yếu là 3′-O-glucuronide. Tỷ lệ hoạt tính phóng xạ đầu vào được phục hồi dưới dạng bexagliflozin trong nước tiểu và phân lần lượt là 1,5% và 28,7%.
Bexagliflozin có thời gian bán hủy biểu kiến ở giai đoạn cuối khoảng 12 giờ.
Độc tính của Bexagliflozin
Trong trường hợp quá liều bexagliflozin, nhãn sản phẩm của FDA khuyên bạn nên liên hệ với các trung tâm trợ giúp về chất độc hoặc nhà độc chất học y tế để có thêm các khuyến nghị về quản lý quá liều. Nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Việc loại bỏ bexagliflozin bằng chạy thận nhân tạo chưa được đánh giá.
Khả năng gây ung thư đã được đánh giá ở chuột nhắt và chuột cống, và không có phát hiện khối u liên quan đến thuốc nào được báo cáo ở liều cao nhất, tương ứng với 156 lần (chuột nhắt) và 68 lần (chuột cống) liều lâm sàng của bexagliflozin (20 mg) dựa trên AUC.
Trong ống nghiệm và trong cơ thể sống các nghiên cứu phát hiện ra rằng bexagliflozin không gây đột biến hoặc tạo clastogen.
Các nghiên cứu về khả năng sinh sản được thực hiện trên chuột cống đực và cái cho thấy bexagliflozin không có tác dụng đối với việc giao phối, khả năng sinh sản hoặc sự phát triển phôi sớm ở liều lên đến 200 mg/kg/ngày, tương ứng gấp 280 và 439 lần liều lâm sàng của bexagliflozin ở chuột cống đực và cái.
Việc sử dụng bexagliflozin có thể gây nhiễm toan ceton, suy giảm thể tích, nhiễm trùng niệu, viêm bể thận, viêm cân hoại tử đáy chậu và nhiễm nấm sinh dục. Cũng có sự gia tăng tỷ lệ cắt cụt chi dưới ở những bệnh nhân được điều trị bằng bexagliflozin so với những bệnh nhân dùng giả dược. Ngoài ra, việc sử dụng bexagliflozin ở những bệnh nhân được điều trị bằng insulin và thuốc kích thích tiết insulin có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.
Tương tác của Bexagliflozin với thuốc khác
Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế SGLT2 như Bexagliflozin có thể làm giảm nồng độ lithium trong huyết thanh.
Nguy cơ hạ đường huyết tăng lên khi Bexagliflozin được sử dụng kết hợp với insulin và/hoặc thuốc kích thích bài tiết insulin.
Lưu ý khi sử dụng
Lưu ý và thận trọng chung
Nhiễm toan ceton
Các báo cáo về nhiễm toan ceton, một tình trạng nghiêm trọng đe dọa đến tính mạng cần nhập viện khẩn cấp, đã được xác định trong
các thử nghiệm lâm sàng và giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và týp 2 đã dùng thuốc ức
chế SGLT2, bao gồm cả Bexagliflozin. Các trường hợp tử vong do nhiễm toan ceton đã được báo cáo đối với bệnh nhân dùng thuốc ức
chế SGLT2. Trong các thử nghiệm đối chứng với giả dược ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1, nguy cơ nhiễm toan ceton tăng
lên ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2 so với bệnh nhân dùng giả dược.
Bexagliflozin không được chỉ định để điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 1.
Tăng tỷ lệ cắt cụt chi dưới
Trước khi bắt đầu Bexagliflozin, hãy xem xét các yếu tố trong tiền sử bệnh nhân có thể dẫn đến việc cắt cụt chi,
chẳng hạn như tiền sử cắt cụt chi trước đó, bệnh mạch máu ngoại vi, bệnh lý thần kinh và loét chân do tiểu đường.
Tư vấn cho bệnh nhân về tầm quan trọng của việc chăm sóc bàn chân phòng ngừa định kỳ. Theo dõi bệnh nhân dùng Bexagliflozin để biết các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng (bao gồm cả viêm tủy xương), đau hoặc đau mới, vết loét hoặc vết loét ở chi dưới và ngừng Bexagliflozin nếu các biến chứng này xảy ra.
Suy giảm thể tích
Bexagliflozin có thể gây co thể tích trong lòng mạch, đôi khi có thể biểu hiện dưới dạng hạ huyết áp có triệu chứng
hoặc thay đổi creatinine thoáng qua cấp tính . Đã có báo cáo về
tổn thương thận cấp tính, một số phải nhập viện và lọc máu, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng thuốc ức chế SGLT2.
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận (eGFR dưới 60 mL/phút/1,73 m2 ) bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân có huyết áp tâm thu thấp hoặc bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu quai có thể tăng nguy cơ giảm thể tích hoặc hạ huyết áp.
Nhiễm trùng bể thận
Đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm trùng đường tiết niệu nghiêm trọng, bao gồm nhiễm trùng niệu và viêm bể thận,
cần phải nhập viện ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2 bao gồm cả Bexagliflozin
Hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời với insulin và các chất kích thích tiết insulin
Cần hạ liều insulin và các chất kích thích tiết insulin
Nhiễm nấm sinh dục
Những bệnh nhân không cắt bao quy đầu, khi dùng thuốc có nguy cơ bị nấm sinh dục.
Lưu ý cho phụ nữ đang mang thai
Dữ liệu hiện có về việc sử dụng Bexagliflozin trong thời kỳ mang thai là không đủ để xác định nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, sảy thai hoặc các kết quả bất lợi khác cho mẹ hoặc thai nhi liên quan đến thuốc. Có những rủi ro đối với mẹ và thai nhi liên quan đến bệnh tiểu
đường được kiểm soát kém trong thai kỳ. Tuy nhiên dữ liệu nghiên cứu trên động vật cho thấy Bexagliflozin có hạy cho thận, nên Bexagliflozin cũng không được khuyến cáo dùng cho nhóm đối tượng này.
Lưu ý cho phụ nữ đang cho con bú
Không có thông tin liên quan đến sự hiện diện của bexagliflozin trong sữa mẹ, ảnh hưởng đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoặc ảnh hưởng đến sản xuất sữa. Bexagliflozin được bài tiết vào sữa của chuột đang cho con bú. Khi một loại thuốc có trong sữa động vật, rất có thể thuốc đó sẽ có trong sữa người. Vì sự trưởng thành của thận người xảy ra trong tử cung và trong 2 năm đầu đời khi việc tiếp xúc với sữa mẹ có thể xảy ra, có thể có nguy cơ đối với thận người đang phát triển.
Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, bao gồm cả khả năng bexagliflozin ảnh hưởng đến sự phát triển thận sau khi sinh, khuyên bệnh nhân không nên sử dụng Bexagliflozin khi đang cho con bú.
Lưu ý cho người lái xe và vận hành máy móc
Không có thông tin trên nhóm đối tượng này
Một vài nghiên cứu về Bexagliflozin trong Y học
Tính an toàn và hiệu quả của Bexagliflozin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mạn giai đoạn 3a/3b
Cơ sở lý luận & Mục tiêu
Tăng đường huyết làm trầm trọng thêm sự tiến triển của bệnh thận mãn tính (CKD), nhưng hầu hết các liệu pháp hạ đường huyết không giải quyết được các bệnh liên quan đến CKD. Thuốc ức chế đồng vận chuyển natri/glucose 2 (SGLT2) mang lại lợi ích tiềm năng cho bệnh nhân tiểu đường và CKD, nhưng hiệu quả của chúng có thể giảm đi khi chức năng thận giảm. Mục đích của chúng tôi là đánh giá tính an toàn và hiệu quả của bexagliflozin, một chất ức chế SGLT2 mới, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mạn.
Thiết kế nghiên cứu
Giai đoạn 3, thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, đa trung tâm, đa quốc gia, ngẫu nhiên.
Người tham gia
54 trang web trên 4 quốc gia. Bệnh nhân bị CKD giai đoạn 3a hoặc 3b, đái tháo đường týp 2 và mức huyết sắc tố A 1c từ 7,0% đến 10,5% và mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) từ 30 đến 59 mL/phút/1,73 m2 đang dùng thuốc hạ đường huyết đường uống cho 8 tuần.
Can thiệp
Bexagliflozin, 20 mg, hàng ngày so với giả dược trong 24 tuần.
kết quả
Kết quả chính là sự thay đổi về phần trăm huyết sắc tố A 1c từ đường cơ sở đến tuần 24. Các điểm kết thúc phụ bao gồm những thay đổi về trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu , albumin niệu và mức độ huyết sắc tố A 1c được phân tầng theo giai đoạn CKD.
Kết quả
312 bệnh nhân trên 54 địa điểm đã được phân tích. Bexagliflozin làm giảm nồng độ hemoglobin A 1c xuống 0,37% (95% CI, 0,20%-0,54%); P < 0,001 so với giả dược. Bệnh nhân bị CKD giai đoạn 3a (eGFR, 45-<60 mL/phút/1,73 m 2 ) và 3b (eGFR, 30-<45 mL/phút/1,73 m 2 ) bị giảm nồng độ hemoglobin A 1c là 0,31% ( P = 0,007) và 0,43% ( P = 0,002), tương ứng. Bexagliflozin làm giảm trọng lượng cơ thể (1,61 kg; P < 0,001), huyết áp tâm thu (3,8 mm Hg; P = 0,02), mức đường huyết lúc đói (0,76 mmol/L; P = 0,003) và albumin niệu (giảm tỷ lệ trung bình hình học là 20,1%; P = 0,03). Nhiễm trùng đường tiết niệu và nhiễm nấm sinh dục phổ biến hơn ở nhóm dùng bexagliflozin; mặt khác, tần suất của các sự kiện bất lợi là tương đương giữa các nhóm.
Hạn chế
Không được thiết kế để đánh giá tác động của điều trị đối với bệnh thận lâu dài và kết quả tim mạch.
Kết luận
Bexagliflozin làm giảm nồng độ hemoglobin A 1c ở bệnh nhân tiểu đường và CKD giai đoạn 3a/3b và dường như được dung nạp tốt. Các lợi ích quan sát được bổ sung bao gồm giảm trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu và albumin niệu.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Bexagliflozin , truy cập ngày 26/03/2023.
- Pubchem, Bexagliflozin , truy cập ngày 26/03/2023.
- Medscape, FDA Approves New Type 2 Diabetes Drug Bexagliflozin, truy cập ngày 26/03/2023.
- FDA, Novel Drug Approvals for 2023, truy cập 26/03/2023.
- Allegretti, A. S., Zhang, W., Zhou, W., Thurber, T. K., Rigby, S. P., Bowman-Stroud, C., … & Halvorsen, Y. D. C. (2019). Safety and effectiveness of bexagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and stage 3a/3b CKD. American Journal of Kidney Diseases, 74(3), 328-337.