Danh pháp

Tên chung quốc tế

Benserazide

Tên danh pháp theo IUPAC

2-amino-3-hydroxy-N’-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]propanehydrazide

Mã UNII

762OS3ZEJU

Mã CAS

322-35-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H15N3O5

Phân tử lượng

257,24 g/mol

Cấu trúc phân tử

Benserazide là một carbohydrazide tạo ra từ sự ngưng tụ chính thức của nhóm carboxy của DL-serine với nhóm amino chính của 4-(hydrazinylmethyl)benzene-1,2,3-triol

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 7

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 148 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 574,2±50,0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1,5±0,1 g/cm3

Độ tan trong nước: 5,15mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 7,48

Chu kì bán hủy: 1.5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 0%

Dạng bào chế

Viên nén: 12.5 mg, 25 mg, 50 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Benserazide được xem là một loại thuốc khá ổn định. Nó thường được sản xuất dưới dạng viên nén hoặc viên nén tan trong dạ dày. Khi được bảo quản ở điều kiện nhiệt độ và độ ẩm phù hợp, benserazide không phải đối mặt với các vấn đề lớn về ổn định.

Nguồn gốc

Benserazide được phát hiện và phát triển bởi hãng dược phẩm Roche. Trong quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị bệnh Parkinson, Roche đã tạo ra benserazide như một chất ức chế enzyme decarboxylase amino axit aromatic (AAD) không chọn lọc.

Benserazide được sử dụng phối hợp với levodopa để tăng khả năng hấp thụ của levodopa và ngăn chặn sự chuyển hóa sớm của nó thành dopamine bởi enzyme decarboxylase ngoại vi.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Sự kết hợp giữa levodopa và benserazide là một phương pháp điều trị bệnh Parkinson. Levodopa là một chất tiền thân cho dopamine, một chất dẫn truyền thần kinh.

Trong bệnh Parkinson, mức độ dopamine giảm đáng kể trong các vùng của hệ thống thần kinh trung ương, gồm thể vân, pallidum và chất đen. Sử dụng levodopa để điều trị bệnh được đề xuất nhằm tăng mức độ dopamine có sẵn trong những khu vực này.

Tuy nhiên, quá trình chuyển hóa levodopa thành dopamine xảy ra thông qua enzym dopadecarboxylase, và nó cũng có thể xảy ra ở các mô ngoài não. Điều này có thể làm giảm hiệu quả điều trị đầy đủ của levodopa nếu một phần của nó bị chuyển hóa bên ngoài hệ thống thần kinh trung ương. Điều này có thể dẫn đến hiện tượng tác dụng phụ ngoài não như buồn nôn, nôn mửa hoặc thậm chí rối loạn nhịp tim.

Để giảm tác dụng phụ này, benserazide, một chất ức chế decarboxylase ngoại vi, được sử dụng kết hợp với levodopa. Benserazide ngăn chặn quá trình chuyển hóa levodopa bên ngoài não, giúp levodopa tập trung vào hệ thống thần kinh trung ương. Khi kết hợp, levodopa và benserazide mang lại nhiều lợi ích như giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa, bắt đầu điều trị nhanh chóng và hiệu quả hơn, và chế độ dùng thuốc đơn giản hơn.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng benserazide có khả năng chuyển hóa thành một chất khác trong ruột và gan, và nó là một chất ức chế mạnh của decarboxylase axit amin thơm. Sự chuyển hóa này của benserazide chủ yếu bảo vệ levodopa khỏi quá trình chuyển hóa thành dopamine bên ngoài hệ thống thần kinh trung ương.

Việc sử dụng kết hợp levodopa và benserazide chỉ được đề xuất khi nó có khả năng cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm tác dụng phụ của bệnh nhân Parkinson. Ngoài ra, nếu bệnh nhân đã được điều trị bằng levodopa một cách ổn định, hiệu quả và dung nạp tốt, không nhiều lợi ích khi chuyển sang hoặc bắt đầu liệu pháp kết hợp này.

Cuối cùng, cũng có đề xuất rằng benserazide hydrochloride có thể được sử dụng để điều trị bệnh beta thalassemia bằng cách duy trì biểu hiện tích cực của gen đối với huyết sắc tố thai nhi, từ đó thay thế biến thể huyết sắc tố trưởng thành bị thiếu, một đặc điểm của bệnh nhân mắc bệnh này, và giảm nhu cầu truyền máu.

Ứng dụng trong y học

Benserazide hiện được chỉ định làm một phần của liệu pháp kết hợp với levodopa để điều trị bệnh Parkinson ở người lớn trên 25 tuổi, trừ trường hợp bệnh parkinson do thuốc gây ra.

Trong việc điều trị bệnh Parkinson, cơ chế hoạt động chính của levodopa là chuyển hóa thành dopamine trong cơ thể. Tuy nhiên, điều này có thể dẫn đến sự tăng nồng độ dopamine trong huyết tương và các mô ngoài não, gây ra một số tác dụng phụ như buồn nôn, nôn mửa hoặc thậm chí rối loạn nhịp tim, làm giảm sự tuân thủ của bệnh nhân đối với liệu pháp.

Đó là lý do tại sao sử dụng benserazide, một chất ức chế decarboxylase, là một lựa chọn hiệu quả để kết hợp với levodopa. Benserazide không thể vượt qua hàng rào máu não, cho phép levodopa tác động chủ yếu trong hệ thống thần kinh trung ương, nhưng đồng thời ngăn chặn quá trình chuyển hóa levodopa thành dopamine trong các mô ngoài não, giảm thiểu sự xuất hiện của tác dụng phụ ngoài não.

Ở một liều lượng cụ thể, sự kết hợp của levodopa và benserazide cũng có thể được sử dụng để điều trị hội chứng chân không yên, một tình trạng đôi khi có liên quan đến bệnh Parkinson.

Ngoài ra, đã có một số nghiên cứu khuyến nghị benserazide hydrochloride là một phương pháp tiềm năng để điều trị bệnh beta thalassemia. Mặc dù các nghiên cứu vẫn đang tiến hành, tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng chính thức để làm rõ điều này.

Dược động học

Hấp thu

Trong một nghiên cứu, đã tiến hành sử dụng 50 mg 14C-benserazide đánh dấu phóng xạ đồng thời qua đường tiêm tĩnh mạch và đường uống trên ba bệnh nhân. Ba bệnh nhân khác nhận được một liều uống đơn độc của 50 mg 14C-benserazide. So sánh các đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian của hoạt độ phóng xạ tổng cộng ở bệnh nhân sử dụng 14C-benserazide qua đường uống và đường tiêm tĩnh mạch cho thấy từ 66% đến 74% liều dùng được hấp thu qua đường tiêu hóa. Nồng độ phóng xạ đỉnh trong huyết tương được phát hiện một giờ sau khi uống ở năm trong số sáu bệnh nhân.

Phân bố

Benserazide được quan sát không có sự kết hợp với protein.

Chuyển hóa

Benserazide được hydroxyl hóa thành trihydroxybenzylhydrazine trong niêm mạc ruột và gan. Trihydroxybenzylhydrazine là một chất ức chế mạnh của decarboxylase axit thơm, và cho rằng chất chuyển hóa này của benserazide chủ yếu bảo vệ levodopa trong sản phẩm kết hợp levodopa/benserazide khỏi quá trình decarboxyl hóa.

Thải trừ

Benserazide được tiết ra nhanh chóng qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa, đa số trong vòng 6 giờ sau khi dùng thuốc. 85% bài tiết qua nước tiểu xảy ra trong vòng 12 giờ. Sự thải trừ 14C-benserazide đánh dấu phóng xạ chủ yếu thông qua nước tiểu, với 86% đến 90% liều tiêm tĩnh mạch được tìm thấy trong nước tiểu, trong khi 53% đến 64% liều uống được phát hiện trong nước tiểu. Hầu hết 14C-benserazide cuối cùng được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 48 giờ sau khi sử dụng.

Các nghiên cứu về phục hồi chất đánh dấu được tiến hành trong khoảng 5 đến 8 ngày, chiếm phần lớn (khoảng 30%) phần còn lại của 14C-benserazide đã sử dụng. Cuối cùng, benserazide gần như được loại bỏ hoàn toàn qua quá trình chuyển hóa. Những chất chuyển hóa này được tiết ra chủ yếu qua nước tiểu (64%) và một lượng nhỏ qua phân (24%).

Thời gian bán hủy của benserazide được quan sát thấy là 1,5 giờ.

Phương pháp sản xuất

Benserazide có thể được tổng hợp thông qua các phương pháp hóa học sau:

Phương pháp tổng hợp từ axit 3-hydroxy-4-methoxybenzoic (vanillinic acid):

• Bước 1: Vanillinic acid phản ứng với hydrazine hydrate để tạo ra 3-hydroxy-4-methoxybenzohydrazide.
• Bước 2: 3-hydroxy-4-methoxybenzohydrazide tiếp tục phản ứng với benzylchloride trong môi trường kiềm để tạo thành benserazide.

Phương pháp tổng hợp từ 3-hydroxy-4-methoxybenzohydrazide:

• Bước 1: 3-hydroxy-4-methoxybenzohydrazide phản ứng với benzylbromide để tạo thành 3-hydroxy-4-methoxybenzohydrazide benzyl ester.
• Bước 2: Ester được hydrolysis bằng dung dịch kiềm để tạo ra benserazide.

Cả hai phương pháp trên đều sử dụng các chất hóa học và điều kiện phản ứng phức tạp để tạo ra benserazide. Quá trình tổng hợp này yêu cầu kiến thức chuyên sâu về hóa học và quy trình sản xuất.

Độc tính ở người

Quá liều của levodopa + benserazide có thể gây ra các tác dụng phụ liên quan đến tim mạch như rối loạn nhịp tim, rối loạn tâm thần như lú lẫn và mất ngủ, ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa như buồn nôn và nôn mửa, và các cử động không tự chủ bất thường.

Tính an toàn

Benserazide không được khuyến nghị sử dụng cho người dưới 25 tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú. Ngoài ra, nên cẩn trọng khi sử dụng cho người cao tuổi và tránh uống rượu khi sử dụng benserazide.

Tương tác với thuốc khác

Eplerenone có thể tăng tốc độ tiết benserazide, dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có thể làm giảm hiệu quả.

Benserazide có thể làm giảm tốc độ tiết warfarin, dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.

Benserazide có thể làm giảm tốc độ tiết emtricitabine, dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.

Benserazide có thể làm giảm tốc độ tiết imipramine, dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.

Clopamide có thể tăng tốc độ tiết benserazide, dẫn đến nồng độ huyết thanh thấp hơn và có thể làm giảm hiệu quả.

Lưu ý khi sử dụng Benserazide

Benserazide chỉ nên được sử dụng theo chỉ định của bác sĩ.

Các tác dụng phụ thường gặp của levodopa + benserazide bao gồm co giật cơ không tự chủ, kích thích, ảo giác, buồn nôn, nôn mửa, mất khẩu vị, tăng cân, táo bón, phát ban da, ngứa, lú lẫn, mệt mỏi, giữ nước và khó ngủ hoặc buồn ngủ đột ngột xuất hiện. Những tác dụng phụ này thường xảy ra trong những ngày đầu điều trị. Nếu các tác dụng phụ kéo dài hoặc trở nên nghiêm trọng hơn, hãy thông báo ngay cho bác sĩ.

Không nên sử dụng levodopa + benserazide nếu bạn có dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Tránh sử dụng levodopa + benserazide nếu bạn mắc tăng nhãn áp, các vấn đề nghiêm trọng về gan, thận, tim, tuyến giáp, bệnh tâm thần nặng, ung thư da và đã sử dụng các chất ức chế monoamine oxidase không chọn lọc (MAOI) trong vòng 14 ngày qua.

Benserazide không được khuyến nghị sử dụng cho người dưới 25 tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú.

Cần cẩn trọng khi sử dụng cho người cao tuổi, có thể cần điều chỉnh liều. Tránh uống rượu vì có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Levodopa + benserazide có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe, vì vậy không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nặng nếu bạn không hoàn toàn tỉnh táo.n lái xe hoặc vận hành máy móc hạng nặng nếu bạn không hoàn toàn tỉnh táo.

Một vài nghiên cứu của Benserazide trong Y học

So sánh liệu pháp phối hợp pramipexole và levodopa/benserazide so với liệu pháp đơn trị liệu levodopa/benserazide trong điều trị bệnh Parkinson

Mục đích của nghiên cứu này là để đánh giá hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của liệu pháp phối hợp pramipexole cộng với levodopa/benserazide (P+LB) trong điều trị bệnh Parkinson (PD) so với liệu pháp đơn trị liệu LB, nhằm cung cấp một tài liệu tham khảo cho thực hành lâm sàng.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) của P+LB đối với PD được công bố cho đến tháng 4 năm 2020 đã được truy xuất. Phân tích tính không đồng nhất và độ nhạy đã được thực hiện. Hai mươi chín RCT với 3017 người tham gia đã được đưa vào.

Hiệu quả lâm sàng của liệu pháp phối hợp P+LB tốt hơn đáng kể so với đơn trị liệu LB (RR 1,27, KTC 95% 1,22 đến 1,32, P<0,00001). So với đơn trị liệu LB, tác dụng tổng hợp của liệu pháp phối hợp P+LB đối với điểm UPDRS là (SMD -1,41, KTC 95% -1,71 đến -1,11, P<0,00001) đối với điểm UPDRS vận động, (SMD -1,65, KTC 95% – 2,25 đến -1,04, P<0. 00001) cho các hoạt động của cuộc sống hàng ngày.

Điểm UPDRS, (SMD -2,20, 95% CI -3,32 đến -1,09, P=0,0001) cho điểm UPDRS tinh thần và (SMD -1,60, 95% CI -2,06 đến -1,15, P< 0,00001) cho điểm số UPDRS của biến chứng. Điểm HAMD cho thấy liệu pháp phối hợp P+LB giảm đáng kể so với đơn trị liệu LB (SMD -1,32, KTC 95% -1,80 đến -0,84, P<0,00001).

Trái ngược với liệu pháp đơn trị liệu LB, liệu pháp phối hợp P+LB làm giảm số lượng tác dụng phụ rõ rệt ở bệnh nhân PD (RR 0,53, KTC 95% 0,45 đến 0,63, P <0,00001).

Tóm lại, liệu pháp phối hợp P+LB vượt trội so với liệu pháp đơn trị liệu LB để cải thiện các triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân PD. Hơn nữa, hồ sơ an toàn của liệu pháp phối hợp P+LB tốt hơn so với liệu pháp đơn trị liệu LB. Các RCT đa trung tâm được thiết kế tốt hơn cần thiết để xác định những phát hiện này.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Benserazide, truy cập ngày 10 tháng 7 năm 2023.
2. Jiang DQ, Zang QM, Jiang LL, Wang Y, Li MX, Qiao JY. Comparison of pramipexole and levodopa/benserazide combination therapy versus levodopa/benserazide monotherapy in the treatment of Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2021 Sep;394(9):1893-1905. doi: 10.1007/s00210-021-02089-z. Epub 2021 May 7. PMID: 33959780.
3. Pubchem, Benserazide, truy cập ngày 10 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội