Bendroflumethiazide
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
3-benzyl-1,1-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-1λ6,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide
Nhóm thuốc
Thuốc lợi tiểu thiazide
Mã ATC
C – Hệ tim mạch
C03 – Thuốc lợi tiểu
C03A – Thuốc lợi tiểu nhẹ, các Thiazid
C03AA – Các Thiazide đơn chất
C03AA01 – Bendroflumethiazide
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai
B
Mã UNII
5Q52X6ICJI
Mã CAS
73-48-3
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C15H14F3N3O4S2
Phân tử lượng
421.4
Cấu trúc phân tử
Bendroflumethiazide là một sulfonamide bao gồm 7-sulfamoyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide, trong đó hydro ở vị trí 6 được thế bởi một nhóm trifluoromethyl và nhóm đó ở vị trí 3 được thế bởi một nhóm benzyl.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 3
Số liên kết hydro nhận: 10
Số liên kết có thể xoay: 3
Diện tích bề mặt tôpô: 135 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 27
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 222-223 °C
Điểm sôi: 602.1 ± 65.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.5 ± 0.1 g/cm3
Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1149,5 cm-1
Độ tan trong nước: 108 mg/L (ở 25 °C)
Hằng số phân ly pKa: 8.5
Chu kì bán hủy: 8.5 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 96%
Cảm quan
Bendroflumethiazide có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc màu kem, có mùi hoa nhẹ đặc trưng, tan được trong nước, alcol, aceton và không tan trong cloroform, benzen, ether.
Dạng bào chế
Viên nén: 2,5 mg; 5 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Viên nén bendroflumethiazide nên được bảo quản trong hộp kín ở nhiệt độ phòng và bảo vệ khỏi nhiệt độ quá cao.
Nguồn gốc
Bendroflumethiazide, trước đây là bendrofluazide, được cấp bằng sáng chế vào năm 1958 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1960.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Bendroflumethiazide là một loại thuốc lợi tiểu thiazide, có tác dụng loại bỏ lượng nước dư thừa ra khỏi cơ thể bằng cách tăng tần suất đi tiểu. Thuốc ức chế tái hấp thu clo chủ động ở đầu ống lượn xa thông qua chất đồng vận chuyển Na-Cl, dẫn đến tăng bài tiết natri, clo và nước.
Thiazide như bendroflumethiazide cũng ức chế vận chuyển ion Na qua biểu mô ống thận thông qua liên kết với chất vận chuyển Na-Cl nhạy cảm với thiazide. Điều này dẫn đến sự gia tăng bài tiết K thông qua cơ chế trao đổi Na-K. Hơn nữa, thuốc cũng làm tăng nồng độ axit uric huyết thanh.
Bendroflumethiazide cũng có tác dụng mở rộng các mạch máu giúp giảm huyết áp. Mặc dù cơ chế chưa được hiểu rõ nhưng các thiazide có thể gây giãn mạch bằng cách kích hoạt các kênh kali kích hoạt canxi (độ dẫn điện lớn) trong cơ trơn mạch máu và ức chế các anhydrase carbonic khác nhau trong mô mạch máu.
Ứng dụng trong y học
Công dụng chính của bendroflumethiazide hiện nay là điều trị tăng huyết áp. Các thuốc lợi tiểu thiazide thường là thuốc đầu tiên được sử dụng trong điều trị bệnh lý này. Thuốc đã được chứng minh là ngăn ngừa bệnh tật và tử vong liên quan đến tăng huyết áp mặc dù cơ chế này chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, tác dụng hạ huyết áp của chúng không nhất thiết là do hoạt tính lợi tiểu của chúng.
Vì thiazide chỉ tạo ra một giới hạn (10%) đỏ huyết áp nên chúng hữu ích trong trường hợp tăng huyết áp nhẹ hoặc điều trị bổ sung với các thuốc khác.
Các thuốc lợi tiểu thiazide cũng có hiệu quả như một liệu pháp bổ trợ trong điều trị phù do suy tim sung huyết, xơ gan, điều trị bằng corticosteroid hoặc estrogen, cũng như phù do các dạng rối loạn chức năng thận khác nhau hoặc phù nặng do mang thai. Ngoài ra, bendroflumethiazide có vai trò trong điều trị suy tim nhẹ mặc dù thuốc lợi tiểu quai có hiệu quả tốt hơn để giảm quá tải.
Ngoài các chỉ định chính, thuốc lợi tiểu thiazide còn được sử dụng ngoài nhãn trong điều trị bệnh đái tháo nhạt trung ương và thận, hoặc sử dụng để ngăn ngừa sỏi thận chứa canxi.
Dược động học
Hấp thu
Bendroflumethiazide được hấp thu hoàn toàn từ đường tiêu hóa và được chuyển hóa khá rộng rãi. Thời gian khởi phát lợi tiểu của thiazide sau khi uống xảy ra trong vòng 2 giờ và đạt hiệu quả cao nhất giữa 3 và 6 giờ sau khi dùng. Thời gian tác dụng lợi tiểu của bendroflumethiazide là từ 18 đến 24 giờ.
Phân bố
Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của bendroflumethiazide là 96%. Thuốc dễ dàng đi qua hàng rào nhau thai đến bào thai.
Chuyển hóa
Không có thông tin về sự chuyển hóa của bendroflumethiazide.
Thải trừ
Khoảng 30% liều thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Nửa đời thải trừ của bendroflumethiazide là 8.5 giờ.
Độc tính ở người
Ngoài việc lợi tiểu và dẫn đến mất nước, quá liều thiazide có thể gây ra tình trạng ngủ lịm, buồn nôn, suy nhược và mất cân bằng điện giải; thờ ơ có thể tiến triển thành hôn mê trong vòng vài giờ với sự suy giảm tối thiểu chức năng hô hấp và tim mạch và không có bằng chứng mất nước hoặc thay đổi điện giải huyết thanh.
Cơ chế ức chế thần kinh trung ương do thiazide gây ra vẫn chưa được biết. Kích ứng đường tiêu hóa và tăng nhu động có thể xảy ra, và sự gia tăng tạm thời của BUN đã được báo cáo. Những thay đổi về chất điện giải trong huyết thanh (ví dụ: hạ kali huyết, hạ clo huyết, hạ natri huyết) cũng có thể xảy ra, đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận.
Tính an toàn
Thời kỳ mang thai và cho con bú
Bendroflumethiazide không nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ mới sinh con. Do tính chất của thuốc, bendroflumethiazide có thể truyền vào sữa mẹ và do đó truyền sang trẻ. Hơn nữa, người ta cũng biết rằng bendroflumethiazide có thể ức chế bài tiết sữa.
Suy thận
Thiazide nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh thận nặng vì thuốc làm giảm GFR và có thể làm tăng urê máu.
Tác dụng của thiazide có thể được tích lũy ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận. Nếu tình trạng suy thận tiến triển trở nên rõ ràng như được biểu thị bằng việc tăng nồng độ nitơ phi protein, BUN hoặc creatinine huyết thanh, thì cần phải đánh giá lại cẩn thận việc điều trị đồng thời cân nhắc việc ngừng hoặc ngừng điều trị bằng thiazide.
Suy gan
Các loại thuốc này cũng nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan hoặc bệnh gan tiến triển, đặc biệt là khi thiếu kali, vì chúng có thể thúc đẩy hôn mê gan do thay đổi cân bằng điện giải. Thiazides nên ngừng ngay lập tức nếu xuất hiện dấu hiệu hôn mê gan sắp xảy ra.
Tương tác với thuốc khác
Sử dụng đồng thời bendroflumethiazide làm tăng tác dụng hạ huyết áp với các thuốc sau: Aldesleukin, thuốc mê, thuốc điều trị tăng huyết áp khác, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc giãn mạch ngoại vi, thuốc tác động trên hệ dopaminergic, thuốc nhóm nitrat, các chất ức chế monoamine oxidase (MAO), thuốc an thần, opioids (nguy cơ hạ huyết áp tư thế).
Thuốc chống trầm cảm: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ hạ huyết áp tư thế, tăng tác dụng hạ huyết áp.
Tăng nguy cơ hạ natri máu: Khi sử dụng đồng thời với thuốc trị đái tháo đường, thuốc chống động kinh, thuốc đối kháng hormone (ví dụ như aminoglutethimide), kháng sinh (ví dụ như trimethoprim)
Muối canxi và vitamin: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ tăng canxi huyết và nguy cơ phát triển hội chứng kiềm sữa.
Tăng nguy cơ hạ kali máu: Khi sử dụng đồng thời với corticosteroids, reboxetine, thuốc kháng nấm, thuốc lợi tiểu khác, theophylline, thuốc chủ vận beta – 2.
Thuốc đối kháng hormone: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ tăng canxi huyết (toremifene).
Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), oestrogen và progestogens, corticoid: Sử dụng đồng thời làm giảm hiệu lực của thuốc thiazide. Hơn nữa, thiazide có thể làm tăng độc tính trên thận của NSAID.
Thuốc chống loạn nhịp: Các thuốc lợi tiểu có thể làm hạ kali máu do đó có nguy cơ làm tăng độc tính trên tim của amiodarone, disopyramide, flecainide và quinidin. Đối kháng tác dụng của lidocain và mexiletin, làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất khi dùng chung với sotalol – một thuốc chẹn beta.
Thuốc trị đái tháo đường: Sử dụng đồng thời có thể bị giảm tác dụng.
Thuốc kháng histamin: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim đối với các thuốc kéo dài khoảng QT.
Allopurinol: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng độc tính và phản ứng quá mẫn.
Thuốc trị sốt rét: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp và kéo dài khoảng QT.
Digoxin: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng độc tính, do đó cần theo dõi các dấu hiệu nhiễm độc digitalis, đặc biệt là rối loạn nhịp tim. Nếu những dấu hiệu này xảy ra, việc điều trị bằng glycoside tim có thể phải tạm ngừng và bổ sung kali để khôi phục sự ổn định.
Thuốc giãn cơ: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng cường hoạt động ngăn chặn thần kinh cơ của thuốc giãn cơ không khử cực, đồng thời tăng nguy cơ hạ huyết áp.
Lithium: Sử dụng đồng thời có thể gây hạ kali máu và tăng nguy cơ xoắn đỉnh.
Thuốc gây độc tế bào: Sử dụng đồng thời cisplatin có thể làm tăng nguy cơ độc tính trên thận và tai.
Cyclosporin: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận.
Thuốc chống loạn thần: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất với pimozide, sertindole và thioridazine. Tăng nguy cơ hạ huyết áp khi dùng đồng thời với phenothiazin.
Lưu ý khi sử dụng Bendroflumethiazide
Chống chỉ định đối với người bệnh suy thận hoặc suy gan nặng, tăng canxi huyết, hạ kali máu, hạ natri máu, tăng acid uric máu có triệu chứng và bệnh Addison.
Thận trọng và theo dõi các xét nghiệm về máu, điện giải, chức năng gan, thận trong quá trình điều trị thường xuyên và liên tục, đặc biệt là bệnh nhân cao tuổi, suy thận, hoặc điều trị trong thời gian dài.
Bendroflumethiazide có thể làm giảm kỹ năng vận động của người dùng, do đó điều quan trọng là phải nhận thức được tác dụng của nó và thận trọng khi vận hành máy móc hoặc lái xe.
Cần theo dõi điện giải đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ bị ảnh hưởng trên tim của hạ kali máu. Nếu hạ kali máu (<3,4 mmol) xảy ra, phải điều chỉnh và phòng ngừa ở những bệnh nhân có nguy cơ. Hơn nữa, chỉ bổ sung kali có thể không đủ để giải quyết tình trạng hạ kali máu ở những bệnh nhân thiếu magiê.
Một số bệnh nhân có thể dễ bị hạ natri máu như người cao tuổi, suy tim nặng, người hạn chế muối trong chế độ ăn và người dùng liều cao. Sự khởi phát hạ natri máu có thể đột ngột và đe dọa tính mạng, do đó cần quan sát cẩn thận các dấu hiệu của sự mất cân bằng thể tích và điện giải, đặc biệt khi xảy ra nôn mửa hoặc trong khi điều trị bằng dịch truyền.
Hạ magie máu là yếu tố nguy cơ của rối loạn nhịp tim, do đó nên theo dõi điện giải ở bệnh nhân xơ gan do rượu ( nguy cơ cao).
Bendroflumethiazide có thể làm tăng canxi huyết thanh không liên tục và nhẹ. Tăng canxi huyết rõ rệt có thể là dấu hiệu của bệnh cường cận giáp ẩn, do đó nếu tình trạng này xảy ra, nên ngưng thiazide trước khi tiến hành các xét nghiệm kiểm tra chức năng tuyến cận giáp.
Sulfonamide hoặc các dẫn xuất của nó có thể gây tràn dịch màng mạch, cận thị cấp tính hoặc tăng nhãn áp góc đóng thứ phát. Các triệu chứng thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần sau khi bắt đầu sử dụng thuốc. Trong đó, tăng nhãn áp góc đóng cấp tính không được điều trị có thể dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn. Các yếu tố nguy cơ của bệnh này có thể bao gồm tiền sử dị ứng với sulfonamide hoặc penicillin.
Trong quá trình sử dụng bendroflumethiazide, bệnh nhân có thể nhạy cảm với ánh sáng. Do đó nên tránh ánh nắng mặt trời hoặc đèn chiếu sáng. Nếu phản ứng nhạy cảm với ánh sáng xảy ra trong quá trình điều trị, bệnh nhân nên ngừng thuốc. Nếu cần thiết phải dùng lại thuốc lợi tiểu, nên sử dụng các biện pháp bảo vệ các vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hoặc tia UVA nhân tạo.
Bendroflumethiazide có thể gây viêm tụy, các dấu hiệu nhận biết bao gồm (gần giống như đau dạ dày): đau dạ dày nặng, khó chịu, nôn, đau lưng nặng. Nếu có các triệu chứng này, cần ngưng thuốc và báo ngay cho bác sĩ.
Do làm tăng đường huyết, acid uric máu và rối loạn lipid nên cần thận trọng đối với người bị đái tháo đường, gout, hoặc rối loạn lipid máu.
Một vài nghiên cứu của Bendroflumethiazide trong Y học
Phân tích tổng hợp về mối quan hệ đáp ứng liều lượng của hydrochlorothiazide, chlorthalidone và bendroflumethiazide đối với huyết áp, kali huyết thanh và urat
Thiazide và thuốc lợi tiểu giống thiazide được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp, nhưng gần đây, sự tương đương của hydrochlorothiazide và chlorthalidone trong việc hạ huyết áp (HA) và phòng ngừa bệnh tim mạch đã bị nghi ngờ.
Nghiên cứu này đã thực hiện một phân tích tổng hợp để mô tả mối quan hệ giữa liều lượng và đáp ứng đối với 3 loại thuốc lợi tiểu thiazide thường được kê đơn là hydrochlorothiazide, chlorthalidone và bendroflumethiazide đối với huyết áp, kali huyết thanh và urat.
Các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược song song đáp ứng các tiêu chí sau, ≥ 2 nhóm liều đơn trị liệu khác nhau, thời gian theo dõi ≥ 4 tuần và thời gian thất bại điều trị ≥ 2 tuần, được xác định bằng cách sử dụng Embase (1980-2010 tuần 50), Medline (1950-2010 tuần 3 tháng 11), metaRegister of Controlled Trials, và Cochrane Central.
Tổng cộng có 26 thử nghiệm kiểm tra hydrochlorothiazide, 3 thử nghiệm kiểm tra chlorthalidone và 1 thử nghiệm kiểm tra bendroflumethiazide. Các nghiên cứu bao gồm tổng cộng 4683 đối tượng trong >53 nhánh so sánh. Hồi quy tổng hợp về tác dụng của thiazide đối với huyết áp tâm thu cho thấy mối quan hệ tuyến tính logarit với một chuỗi hiệu lực: bendroflumethiazide>chlorthalidone>hydrochlorothiazide.
Liều ước tính của mỗi loại thuốc được dự đoán sẽ làm giảm 10 mmHg huyết áp tâm thu lần lượt là 1,4, 8,6 và 26,4 mg và không có bằng chứng về sự khác biệt trong việc giảm tối đa huyết áp tâm thu khi dùng liều cao các thiazide khác nhau. Chuỗi hiệu lực đối với huyết áp tâm trương, kali huyết thanh và urat tương tự như hiệu lực đối với huyết áp tâm thu.
Hydrochlorothiazide, chlorthalidone và bendroflumethiazide có hiệu lực khác nhau rõ rệt. Điều này có thể giải thích cho sự khác biệt về tác dụng hạ huyết áp giữa hydrochlorothiazide và chlorthalidone khi sử dụng các khoảng liều tiêu chuẩn.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Bendroflumethiazide, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
- Peterzan, M. A., Hardy, R., Chaturvedi, N., & Hughes, A. D. (2012). Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979), 59(6), 1104–1109.
- Pubchem, Bendroflumethiazide, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội