Danh pháp

Tên chung quốc tế

Azathioprine

Tên danh pháp theo IUPAC

6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purine

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L04 – Immunosuppressants

L04A – Immunosuppressants

L04AX – Các thuốc Immunosuppressant khác

L04AX01 – Azathioprine

Mã UNII

MRK240IY2L

Mã CAS

446-86-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H7N7O2S

Phân tử lượng

277.27 g/mol

Cấu trúc phân tử

Azathioprine là một thiopurine, có cấu trúc là 6-mercaptopurine trong đó hydro mercapto được thay thế bằng nhóm 1-methyl-4-nitroimidazol-5-yl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 143Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 243.5°C

Điểm sôi: 685.7±55.0 °C (760 mmHg)

Tỷ trọng riêng: 1.9±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: <1 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 7.87 (25 °C)

Chu kì bán hủy: 12 phút

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 30%

Dạng bào chế

Viên nén thuốc Imurel 50mg, 75 mg và 100 mg (Azathioprine biệt dược).

Bột pha tiêm: 100 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Azathioprin ổn định trong dung dịch trung tính hoặc có pH acid, nhưng thủy phân thành mercaptopurin sẽ xảy khi pH kiềm, đặc biệt khi nóng. Sự chuyển thành mercaptopurin cũng xảy ra khi có các hợp chất sulfhydryl như cysteine, glutathione và hydrogen sulfide.

Bảo quản ở 15 – 25 °C, trong lọ kín để ở nơi khô ráo. Tránh ánh sáng và ẩm. Muối natri của azathioprin tan được trong nước để cho dung dịch 10 mg/ml, dung dịch ổn định trong 24 giờ ở 15 – 25 °C.

Nguồn gốc

Azathioprine là một tiền chất của 6-mercaptopurin (6-MP), được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1956 bởi Gertrude Elion, William Lange và George Hitchings với mong muốn tạo ra một dẫn xuất của 6-mercaptopurin với chỉ số điều trị tốt hơn. Azathiprine đã được FDA chấp thuận vào ngày 20 tháng 3 năm 1968.

Nghiên cứu của Robert Schwartz vào năm 1958 đã tìm hiểu về tác động của 6-MP lên phản ứng miễn dịch. Ông phát hiện ra rằng khi tiêm 6-MP vào thỏ cùng với các kháng nguyên, nó có khả năng ngăn chặn sự hình thành kháng thể. Sau đó, nhờ công trình của Sir Peter Medawar và Gertrude Elion về việc khám phá cơ sở miễn dịch của sự đào thải mô và cơ quan được cấy ghép, cùng với nghiên cứu của Schwartz về 6-MP, Sir Roy Calne, một nhà tiên phong người Anh trong lĩnh vực cấy ghép, đã sử dụng 6-MP làm chất ức chế miễn dịch thử nghiệm cho cấy ghép thận và tim. Khi Calne hỏi Elion về các hợp chất liên quan để tiếp tục nghiên cứu, cô ấy đã đề xuất sử dụng azathioprine, một chất được Calne phát hiện là có hiệu quả hơn và ít độc hơn đối với tủy xương.

Vào tháng 4 năm 1962, với sự kết hợp của azathioprine và prednisone trong phác đồ điều trị, việc cấy ghép thận cho những người không cùng huyết thống (allotransplantation) lần đầu tiên thành công. Trong nhiều năm sau đó, phác đồ này với azathioprine và glucocorticoid đã trở thành liệu pháp tiêu chuẩn để chống đào thải, cho đến khi cyclosporin được áp dụng trong thực tế lâm sàng (kể cả Calne) vào năm 1978.

Hiện nay, thuốc cyclosporin đã thay thế phần nào việc sử dụng azathioprine do có tuổi thọ kéo dài hơn, đặc biệt trong các trường hợp cấy ghép tim. Ngoài ra, mặc dù đắt hơn nhiều, mycophenolate mofetil cũng ngày càng được sử dụng thay thế azathioprine trong cấy ghép nội tạng, vì nó gây ít ức chế tủy xương hơn, ít gây nhiễm trùng và có tỷ lệ thải ghép cấp tính thấp hơn.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Azathioprin, một hợp chất chống chuyển hóa có cấu trúc purin, được xem là tiền chất thiopurin của 6-mercaptopurin, có tác dụng chủ yếu là ức chế miễn dịch. Azathioprine cơ chế tác động liên quan đến khả năng ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein. Azathioprin có khả năng kết hợp với acid nucleic, dẫn đến sự gãy nhiễm sắc thể và tạo ra các sai sót trong mã hóa acid nucleic, gây hiệu ứng tổng hợp protein không chính xác.

Ngoài ra, azathioprin cũng có khả năng cản trở quá trình chuyển hóa tế bào và ức chế quá trình giảm phân. Đối với bệnh nhân ghép thận, azathioprin ức chế phản ứng quá mẫn trung gian tế bào và gây cản trở sự hình thành kháng thể. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc này giảm đi đáng kể trong trường hợp cơ quan ghép bị đào thải. Mặc dù cơ chế tác động của azathioprin trong viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có thể có một liên quan đến khả năng ức chế miễn dịch.

Ứng dụng trong y học

Azathioprine được ứng dụng trong sử dụng độc lập hoặc kết hợp với các phương pháp ức chế miễn dịch khác để ngăn ngừa thải ghép sau cấy ghép tạng và điều trị một loạt các bệnh tự miễn dịch. Các bệnh này bao gồm viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, pemphigus, bệnh Behçet và các dạng viêm mạch khác, viêm da dị ứng, viêm gan tự miễn, viêm dây thần kinh thị giác (bệnh Devic), nhược cơ, bệnh phổi hạn chế và các bệnh khác. Đối với bệnh viêm ruột như bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, azathioprine cũng là một phương pháp quan trọng và có thể thay thế corticosteroid.

Ở Hoa Kỳ, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã chấp thuận sử dụng azathioprine trong cấy ghép thận từ nguồn hiến tặng và điều trị viêm khớp dạng thấp.

Cấy ghép

Trong cấy ghép, azathioprine thường được sử dụng kết hợp với các phương pháp khác như corticosteroid, các thuốc ức chế miễn dịch khác và xạ trị tại chỗ để ngăn ngừa sự thải ghép thận hoặc gan. Liệu pháp bắt đầu ngay sau khi cấy ghép hoặc trong vòng hai ngày sau đó.

Viêm khớp dạng thấp

Azathioprine cũng được sử dụng để kiểm soát bệnh viêm khớp dạng thấp ở người trưởng thành, là một loại thuốc chống viêm khớp dạng thấp (DMARD). Thuốc này có thể được kết hợp với các thuốc chống viêm không steroid và corticosteroid hoặc được sử dụng độc lập, nhưng không nên kết hợp với các DMARD khác.

Bệnh viêm ruột

Trong việc điều trị bệnh viêm ruột, azathioprine đã được sử dụng để kiểm soát bệnh Crohn hoạt động từ trung bình đến nặng và duy trì sự thuyên giảm lâm sàng ở những bệnh nhân phụ thuộc vào corticosteroid. Nó cũng có lợi ích đối với những người mắc bệnh Crohn có lỗ rò. Tuy hiệu quả của thuốc bắt đầu chậm và có thể mất vài tháng để thấy kết quả lâm sàng.

Azathioprine có thể tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư hạch, nhưng vẫn chưa rõ liệu điều này có liên quan đến thuốc hay là do bệnh Crohn. Trong điều trị bệnh Crohn ở trẻ em, liều azathioprine thấp hơn có thể được sử dụng mà không gây nhiều tác dụng phụ. Ngoài ra, thuốc này cũng có thể được sử dụng để ngăn ngừa bùng phát bệnh viêm loét đại tràng.

Ứng dụng khác

Ngoài ra, azathioprine cũng đôi khi được sử dụng trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống, trong trường hợp tái phát, và là một phương pháp bổ sung khi sử dụng liệu pháp steroid qua đường uống cho bệnh pemphigus và nhược cơ. Nó cũng có tác dụng trong việc duy trì sự thuyên giảm cho bệnh u hạt với viêm đa mạch. Trong một số trường hợp, azathioprine cũng có thể được sử dụng trong điều trị chàm và viêm da dị ứng, nhưng không phổ biến. Đối với các trường hợp nặng đến trung bình của các bệnh ngoài da này, Hiệp hội Eczema Quốc gia Anh xem xét azathioprine là phương pháp điều trị thứ ba.

Azathioprine từng được sử dụng phổ biến trong điều trị bệnh đa xơ cứng cho đến nửa đầu những năm 1990. Tuy nhiên, do lo ngại về nguy cơ ung thư tăng cao, việc sử dụng thuốc này đã giảm. Mặc dù vậy, nó vẫn được sử dụng trong điều trị duy trì cho những người thường xuyên tái phát. Một nghiên cứu của Cochrane vào năm 2007 cho thấy azathioprine giúp giảm số lần tái phát trong năm đầu tiên và làm chậm tiến triển bệnh trong hai đến ba năm đầu tiên. Nghiên cứu không phát hiện tăng nguy cơ ung thư, nhưng việc so sánh trực tiếp giữa azathioprine và interferon beta đối với bệnh đa xơ cứng vẫn cần được tiếp tục để rõ ràng hơn về rủi ro lâu dài.

Azathioprine cũng được sử dụng kết hợp với prednisone và N-acetylcysteine trong điều trị bệnh xơ phổi vô căn. Tuy nhiên, một nghiên cứu năm 2012 cho thấy kết quả tồi tệ hơn so với giả dược khi sử dụng kết hợp này.

Dược động học

Hấp thu

Azathioprin được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa và đạt đỉnh nồng độ trong máu sau khoảng 1 – 2 giờ từ khi uống. Chất azathioprin nhanh chóng chuyển hóa thành mercaptopurin do quá trình chuyển hóa mạnh, chỉ còn một phần nhỏ là azathioprin ban đầu. Với liều thông thường, nồng độ azathioprin và mercaptopurin trong máu thường thấp hơn 1 microgam/ml.

Nồng độ thuốc trong máu ít có giá trị để dự đoán hiệu quả điều trị, vì hiệu quả lâm sàng chủ yếu tương quan với nồng độ nucleotid thiopurin trong mô hơn là trong huyết tương.

Phân bố

Cả azathioprin và mercaptopurin có liên kết vừa phải với protein huyết tương (30%) và có thể thẩm tách ra được. Thể tích phân bố của azathioprin nằm trong khoảng 0,808 lít/kg.

Chuyển hóa

Sau khi chuyển hóa lần đầu thành mercaptopurin, quá trình chuyển hóa tiếp diễn chủ yếu xảy ra ở gan thông qua enzym xanthin oxidase và ở hồng cầu. Quá trình chuyển hóa thành acid 6-thiouric không hoạt tính nhờ vào xanthin oxidase là một giai đoạn quan trọng. Nếu bệnh nhân dùng alopurinol để ức chế quá trình này, cần điều chỉnh liều azathioprin.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa của azathioprin được đào thải qua nước tiểu. Chỉ có một lượng nhỏ azathioprin và mercaptopurin được đào thải nguyên vẹn (1 – 2%). Nửa đời thải trừ của azathioprin là 12 phút, còn của mercaptopurin là 0,7 – 3 giờ. Nửa đời của các chất chuyển hóa chứa lưu huỳnh khoảng 5 giờ. Sau 8 giờ, không còn azathioprin hoặc mercaptopurin được phát hiện trong nước tiểu.

Phương pháp sản xuất

Azathioprine được sản xuất bằng cách tổng hợp từ 5-chloro-1-methyl-4-nitro-1H-imidazole và 6-mercaptopurin trong dimethyl sulfoxide. Quy trình tổng hợp trước đây bắt đầu với việc sử dụng metylamine và dietyl oxalat để tạo ra một amit, sau đó được tạo vòng và clo hóa bằng phốt pho pentaclorua. Sau đó, nhóm nitro được đưa vào thông qua sử dụng axit nitric và axit sunfuric.

Độc tính ở người

Azathioprin là một chất có tính độc chủ yếu đối với hệ máu và tiêu hóa trong cơ thể người. Nguy cơ nhiễm khuẩn phụ phát và ung thư cũng là rất đáng lưu ý. Tần suất và mức độ của các phản ứng phụ phụ thuộc vào liều lượng và thời gian sử dụng azathioprin, và cũng phụ thuộc vào tình trạng sức khỏe cơ bản của bệnh nhân hoặc phương pháp điều trị kết hợp. Tỉ lệ độc tính đối với hệ máu và ung thư ở nhóm bệnh nhân ghép thận cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân điều trị viêm khớp dạng thấp.

Liều lượng cao của azathioprin có thể gây giảm sản xuất tủy xương, xuất huyết, nhiễm khuẩn và thậm chí tử vong. Khoảng 30% azathioprin liên kết với protein máu, nhưng khoảng 45% có thể được loại bỏ bằng cách thẩm tách máu trong vòng 8 giờ. Có một báo cáo về một bệnh nhân ghép thận đã uống một liều duy nhất lên đến 7.500 mg azathioprin, gây ra các phản ứng độc ngay lập tức như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sau đó là giảm nhẹ số lượng bạch cầu và thay đổi nhẹ chức năng gan. Tuy nhiên, công thức bạch cầu, AST và bilirubin đã trở lại bình thường sau 6 ngày sử dụng thuốc.

Hiện vẫn đang tranh cãi về khả năng gây ung thư của azathioprin, tuy nhiên, đã được xác định rằng có nguy cơ tăng cường phát triển ung thư; có nghĩa là thuốc làm cho các tế bào tiền ung thư tiềm ẩn phát triển thành ung thư nhanh hơn và xuất hiện sớm hơn.

Tính an toàn

Độc tính đối với gan đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng azathioprin, đặc biệt là trong trường hợp ghép thận. Vì vậy, kiểm tra chức năng gan cần được thực hiện cho những bệnh nhân sử dụng azathioprin. Nếu có dấu hiệu của da vàng, cần xem xét ngừng sử dụng thuốc.

Liều azathioprin cần được chỉ định cẩn thận đối với những bệnh nhân có suy chức năng thận hoặc đang sử dụng allopurinol. Đối với những bệnh nhân suy thận, cần bắt đầu với liều nhỏ, vì azathioprin và các chất chuyển hóa của nó có thể được loại trừ chậm hơn ở những bệnh nhân này, dẫn đến sự tích tụ của thuốc.

Hiện chưa có báo cáo về độ an toàn và hiệu quả của azathioprin đối với bệnh nhi.

Độc tính của các thuốc ức chế miễn dịch nói chung (bao gồm cả azathioprin) tăng lên ở người cao tuổi, do đó cần điều chỉnh liều dựa trên mức thanh thải creatinin và bắt đầu với liều gợi ý thấp nhất.

Azathioprin và các chất chuyển hóa có nồng độ thấp trong huyết tương của thai nhi và nước ối. Việc sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể gây hại cho thai nhi. Vì vậy, không nên sử dụng azathioprin cho phụ nữ mang thai, bao gồm cả việc điều trị viêm khớp dạng thấp.

Có thể xảy ra bất thường về hệ miễn dịch và bất thường khác ở một số trẻ được sinh ra từ người mẹ sử dụng azathioprin sau ghép thận. Trước khi sử dụng azathioprin cho bệnh nhân có khả năng sinh đẻ, cần cân nhắc kỹ về những tác động tiềm tàng. Trong trường hợp sử dụng thuốc trong thai kỳ hoặc nếu bệnh nhân có thai khi dùng thuốc, cần cảnh báo về nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi. Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên sử dụng các phương pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị để tránh việc mang thai.

Không nên sử dụng azathioprin cho phụ nữ đang cho con bú. Azathioprin và các chất chuyển hóa của nó có thể xuất hiện trong sữa mẹ với nồng độ thấp. Do khả năng gây ung thư của azathioprin, cần đưa ra quyết định về việc ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, dựa trên tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Khi kết hợp với allopurinol, azathioprin có thể tăng độc tính, vì allopurinol làm ức chế enzym xanthin oxidase – một enzym quan trọng trong quá trình dị hóa nhiều purin, bao gồm cả 6-mercaptopurin. Nói chung, nên tránh sử dụng hai loại thuốc này cùng nhau. Trong trường hợp không thể tránh, cần giảm liều azathioprin khoảng 25 – 33% so với liều thông thường khi sử dụng đơn độc.

Việc sử dụng azathioprin đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến tạo tế bào tủy, như cotrimoxazol, có thể gây giảm bạch cầu mạnh, đặc biệt là ở người đã ghép thận.

Việc sử dụng các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin để điều trị tăng huyết áp cùng với azathioprin có thể gây giảm bạch cầu và thiếu máu nặng.

Azathioprin có thể gây ức chế tác dụng chống đông máu của warfarin. Nó cũng có thể tăng tác dụng của mercaptopurin, natalizumab, vaccin virus sống và leflunomide.

Azathioprin có thể giảm tác dụng của vaccin virus chết và các chất đối kháng vitamin K.

Các thuốc sau có thể tăng tác dụng của azathioprin: các dẫn chất của 5-ASA, các chất ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), allopurinol, sulfamethoxazole, trastuzumab, trimethoprim và febuxostat.

Các thuốc sau có thể giảm tác dụng của azathioprin: Echinacea.

Lưu ý khi sử dụng Azathioprine

Azathioprine không sử dụng cho những người bệnh mẫn cảm với thuốc. Cần tránh sử dụng azathioprine trong thai kỳ. Người bệnh viêm khớp dạng thấp đang được điều trị với các thuốc alkyl hóa (như cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan và những loại tương tự) không nên sử dụng azathioprin song song vì có nguy cơ cao về ung thư và nhiễm khuẩn.

Tỷ lệ chuyển hóa các chất khác nhau trong cơ thể mỗi người là khác nhau, do đó mức độ và thời gian tác dụng của thuốc cũng có thể khác nhau.

Nguy cơ nhiễm khuẩn nghiêm trọng thường xảy ra ở những người bệnh dùng thuốc ức chế miễn dịch lâu dài, đặc biệt là ở những người đã ghép thận. Nhiễm nấm, virus, nhiễm khuẩn và sinh vật đơn bào có thể gây tử vong và cần được xử trí tích cực. Trong trường hợp này, cần cân nhắc giảm liều azathioprin hoặc chuyển sang sử dụng thuốc điều trị thích hợp khác. Người bệnh phải được thông báo về nguy cơ nhiễm khuẩn khi sử dụng azathioprin và báo cáo ngay cho bác sĩ nếu có bất kỳ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào.

Cần hướng dẫn cẩn thận cho người bệnh, đặc biệt là khi sử dụng azathioprin cho những người có tổn thương chức năng thận hoặc kết hợp với allopurinol.

Người bệnh đang sử dụng azathioprin cần thực hiện xét nghiệm máu đầy đủ, bao gồm cả đếm tiểu cầu, hàng tuần trong tháng đầu, mỗi tháng hai lần trong tháng thứ hai và thứ ba, sau đó hàng tháng. Nếu cần thay đổi liều dùng hoặc phác đồ điều trị, liều thuốc có thể giảm ngay hoặc tạm ngừng nếu có sự giảm nhanh hoặc kéo dài đáng kể về bạch cầu, hoặc nếu có bằng chứng về ức chế tủy xương. Sự giảm số lượng bạch cầu không liên quan trực tiếp đến hiệu quả điều trị, do đó không nên tăng liều nhằm giảm số lượng bạch cầu.

Một vài nghiên cứu của Azathioprine trong Y học

Azathioprine trong xơ gan mật nguyên phát

Bối cảnh: Azathioprine được sử dụng cho bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát, nhưng đáp ứng điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên còn mâu thuẫn.

Mục tiêu: Đánh giá lợi ích và tác hại của azathioprine đối với bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát.

Chiến lược tìm kiếm: Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được xác định bằng cách tìm kiếm Sổ đăng ký thử nghiệm có kiểm soát của nhóm gan-mật Cochrane, Sổ đăng ký thử nghiệm có kiểm soát của trung tâm Cochrane (CENTRAL) trong Thư viện Cochrane, MEDLINE, EMBASE, Chỉ mục trích dẫn khoa học được mở rộng, Cơ sở dữ liệu y sinh Trung Quốc, và LILACS, và tìm kiếm thủ công các thư mục đến tháng 9 năm 2005.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh azathioprine với giả dược, không can thiệp hoặc một loại thuốc khác được đưa vào bất kể làm mù, ngôn ngữ, năm xuất bản và tình trạng xuất bản.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Kết quả chính là tỷ lệ tử vong hoặc ghép gan. Kết quả phân đôi được báo cáo là rủi ro tương đối (RR) với khoảng tin cậy (CI) 95%. Kết quả liên tục được báo cáo là sự khác biệt trung bình có trọng số (WMD) hoặc sự khác biệt trung bình tiêu chuẩn hóa (SMD). Các tác giả đã kiểm tra các tác động can thiệp bằng các mô hình tác động ngẫu nhiên và tác động cố định.

Kết quả chính: Các tác giả xác định được hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 293 bệnh nhân. Chỉ một trong các thử nghiệm được coi là có nguy cơ sai lệch thấp. Azathioprine không làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong (RR 0,80, KTC 95% 0,49 đến 1,31, 2 thử nghiệm). Azathioprine không cải thiện tình trạng ngứa khi can thiệp một năm (RR 0,71, KTC 95% 0,28 đến 1,84, 1 thử nghiệm), sự phát triển xơ gan hoặc chất lượng cuộc sống. Bệnh nhân dùng azathioprine gặp nhiều tác dụng phụ hơn đáng kể so với bệnh nhân không can thiệp hoặc dùng giả dược (RR 2,44, KTC 95% 1,14 đến 5,20, 2 thử nghiệm). Các tác dụng phụ phổ biến là phát ban, tiêu chảy nặng và suy tủy xương.

Kết luận của các tác giả: Không có bằng chứng ủng hộ việc sử dụng azathioprine cho bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát. Các nhà nghiên cứu quan tâm đến việc thực hiện thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nên nhận thức được những rủi ro của các tác dụng phụ.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Azathioprine, truy cập ngày 1 tháng 7 năm 2023.
2. Gong, Y., Christensen, E., & Gluud, C. (2007). Azathioprine for primary biliary cirrhosis. The Cochrane database of systematic reviews, 2007(3), CD006000. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006000.pub2
3. Pubchem, Azathioprine, truy cập ngày 1 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội