Azacitidine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Azacitidine

Tên danh pháp theo IUPAC

4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01B – Các chất chống chuyển hóa

L01BC – Các chất tương tự Pyrimidin

L01BC07 – azacitidine

Mã UNII

M801H13NRU

Mã CAS

320-67-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H12N4O5

Phân tử lượng

244.20 g/mol

Cấu trúc phân tử

Azacitidine là một N-glycosyl-1,3,5-triazine là 4-amino-1,3,5-triazin-2(1H)-one được thế bởi gốc beta-D-ribofuranosyl thông qua liên kết N-glycosid

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 141Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 229°C

Độ tan trong nước: 89000mg/L

Hằng số phân ly pKa: 1.96

Chu kì bán hủy: 4 giờ

Dạng bào chế

Bột pha tiêm: 25 mg/mL, 100 mg / vial, 150 mg / vial

Viên nén: 200 mg, 300 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các mẫu azacitidine và azacitidine hydrat được phát hiện ổn định ở 25°C và 60°C trong ít nhất 30 ngày. Dung dịch nước pha loãng của azacitidine được phát hiện là không ổn định ở 24 -26 ° C. Dung dịch nước 1% ở 5-6 ° C phân hủy 2, 5 và 9% trong 2, 8 và 24 giờ tương ứng. Ở nhiệt độ phòng, dung dịch nước 1% cho thấy mức độ phân hủy lần lượt là 7, 20 và 41% trong 2, 8 và 24 giờ (UV và NMR).

Các lọ nguyên vẹn nên được bảo quản trong tủ lạnh và ổn định trong ít nhất 4 năm. Mặc dù thuốc ổn định trong 3 năm ở nhiệt độ phòng, nhưng nên làm lạnh vì thuốc có thể bị biến chất ở nhiệt độ cao. Dung dịch thủy phân ở nhiệt độ phòng và nên được sử dụng trong vòng 30 phút. Độ pH mang lại sự ổn định dung môi tối ưu đã được báo cáo là khoảng 6,5-7. Azacitidine 0,5 & 2 mg/ml trong dung dịch tiêm Ringer ổn định đến một tháng khi được đông lạnh ở -20°C trong ống tiêm polypropylene.

Nguồn gốc

Azacitidine, còn được gọi là 5-azacytidine, được phát hiện vào những năm 1960. Nguyên tắc hoạt động của azacitidine trong việc ức chế methyl hóa DNA và tác động đến quá trình sinh tổng hợp RNA và protein đã được nghiên cứu và đề xuất như một phương pháp điều trị ung thư. Azacitidine đã được phát triển và sử dụng như một loại thuốc chống ung thư, đặc biệt trong việc điều trị các bệnh lý liên quan đến tủy xương và các loại ung thư máu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Azacitidine, còn được gọi là 5-azacytidine, một loại thuốc được cho là có tác dụng chống lại ung thư, hoạt động bằng cách tạo ra quá trình hypomethylation DNA và gây tổn thương trực tiếp đến các tế bào máu bất thường trong tủy xương.

Azacitidine là một hợp chất có cấu trúc tương tự nucleoside cytosine, mà có thể tìm thấy trong cả DNA và RNA. Tính chất chống ung thư của azacitidine được thể hiện qua hai cơ chế khác nhau tùy thuộc vào liều dùng. Ở liều thấp, azacitidine ức chế hoạt động của enzyme DNA methyltransferase, góp phần vào quá trình giảm methyl hóa DNA và ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA. Tuy nhiên, ở liều cao hơn, azacitidine cũng có khả năng tác động trực tiếp lên RNA và DNA, gây tổn thương tế bào.

Việc kết hợp giữa azacitidine và DNA methyltransferase qua liên kết hóa trị dẫn đến quá trình hypomethylation DNA, làm giảm mức độ methyl hóa của DNA. Đồng thời, azacitidine cũng cản trở quá trình tổng hợp DNA. Bởi vì azacitidine có cấu trúc tương tự ribonucleoside, nó có xu hướng tích hợp vào RNA nhiều hơn so với DNA. Khi kết hợp với RNA, azacitidine gây ra sự phân tách polyribosome, làm hỏng chức năng của enzyme methyltransferase và chất nhận của RNA vận chuyển. Đồng thời, nó ức chế quá trình sản xuất protein, dẫn đến sự chết của tế bào.

Để đạt được hiệu quả tối đa trong việc ngăn chặn quá trình methyl hóa DNA trong điều kiện thử nghiệm ngoại vi, nồng độ azacitidine cần phải được điều chỉnh một cách cẩn thận để không gây ảnh hưởng quá mức đến quá trình tổng hợp DNA. Quá trình giảm methyl hóa này có thể khôi phục chức năng bình thường cho các gen quan trọng liên quan đến sự khác biệt và tăng sinh.

Tác dụng gây tổn thương trực tiếp đến tế bào được đạt được thông qua khả năng độc tố của azacitidine, gây chết cho các tế bào đang chia tổng hợp nhanh chóng, bao gồm cả các tế bào ung thư không đáp ứng đúng với các cơ chế kiểm soát tăng trưởng bình thường. Tế bào không tăng sinh hoặc tăng sinh chậm không bị ảnh hưởng quá mức bởi azacitidine.

Khi được hấp thu vào tế bào, azacitidine trải qua một loạt quá trình phản ứng hóa học. Đầu tiên, nó được phosphoryl hóa thành 5-azacytidine monophosphate bởi một enzym có tên là uridine-cytidine kinase. Sau đó, nó tiếp tục trở thành diphosphate dưới sự tác động của pyrimidine monophosphate kinase và sau đó thành triphosphate dưới sự tác động của diphosphate kinase. 5-Azacitidine triphosphate được tích hợp vào RNA, gây gián đoạn trong quá trình chuyển hóa RNA trong nhân và tế bào chất, làm ức chế quá trình tổng hợp protein.

5-Azacytidine diphosphate cũng trải qua quá trình khử thành 5-aza-deoxycytidine diphosphate do sự tác động của ribonucleotide reductase. Chất chuyển hóa này sau đó được phosphoryl hóa thành 5-azadeoxycitidine triphosphate bởi các enzym có tên là kinase nucleoside diphosphate. 5-azadeoxycitidine triphosphate tiếp tục tích hợp vào DNA, gây ức chế quá trình tổng hợp DNA.

Azacitidine có hiệu quả độc tính cao nhất trong giai đoạn S của chu kỳ tế bào.

Ứng dụng trong y học

Azacitidine, một loại thuốc chống ung thư, đã được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học. Với khả năng ức chế DNA methyltransferase và tác động đến quá trình tổng hợp RNA và protein, azacitidine đã chứng minh tính hiệu quả trong điều trị một số bệnh lý, đặc biệt là các bệnh lý liên quan đến tủy xương và các loại ung thư máu.

Một trong những ứng dụng chính của azacitidine là trong điều trị hội chứng loạn sản tủy (MDS). MDS là một bệnh lý ác tính của tủy xương, khiến cho quá trình hình thành tế bào máu bị suy giảm và tạo ra các tế bào máu bất thường. Azacitidine đã được chứng minh là có khả năng cải thiện tình trạng của những người bị MDS bằng cách tăng cường quá trình sinh tế bào máu bình thường và ức chế tế bào máu bất thường. Nó đã được chấp thuận làm phương pháp điều trị chính cho các dạng MDS mức độ cao, và đã mang lại kết quả tích cực cho nhiều bệnh nhân.

Ngoài ra, azacitidine cũng được sử dụng trong điều trị các loại ung thư máu khác như bệnh bạch cầu cấp tính (AML) và u lympho tế bào lông (HCL). AML là một loại ung thư máu nguy hiểm, trong đó tế bào bạch cầu trở nên bất thường và không kiểm soát được. Azacitidine đã được sử dụng trong điều trị AML ở những trường hợp không thể thực hiện phẫu thuật hoặc hóa trị, và nó đã cho thấy khả năng làm giảm tình trạng ung thư và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân. Đối với HCL, azacitidine đã được sử dụng thành công như một phương pháp điều trị thay thế hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị khác để kiểm soát bệnh và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.

Hơn nữa, azacitidine cũng đang được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị các loại ung thư khác như ung thư vú, ung thư ruột kết, ung thư phổi, ung thư thận, và ung thư đại trực tràng. Các nghiên cứu đầu tiên đã cho thấy tiềm năng tích cực của azacitidine trong việc kiểm soát và điều trị các loại ung thư này.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi được tiêm dưới da, Azacitidine được hấp thu nhanh chóng. Tỷ lệ sinh khả dụng của Azacitidine khi tiêm dưới da so với tiêm tĩnh mạch là khoảng 89%, dựa trên diện tích dưới đường cong.

Phân bố

Thể tích phân bố của Azacitidine trong cơ thể là 76 ± 26 L, cho thấy sự phân bố rộng khắp.

Chuyển hóa

Một nghiên cứu in vitro về quá trình chuyển hóa Azacitidine trong gan người cho thấy rằng nó có thể trải qua quá trình chuyển hóa ở gan. Tuy nhiên, hiệu quả ức chế của Azacitidine đối với enzym cytochrome P450 (CYP) chưa được biết rõ.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng 85% liều Azacitidine phóng xạ được tiết ra qua nước tiểu. Lượng phóng xạ tiết ra qua phân chiếm ít hơn 1% tổng số lượng phóng xạ sử dụng trong ba ngày. Khi tiêm dưới da với 14C-Azacitidine, khoảng 50% chất phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu. Tốc độ thanh thải của Azacitidine là 167 ± 49 L/giờ và thời gian bán thải trung bình khoảng 4 giờ.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các triệu chứng khi tiếp xúc với azacitidine qua đường tiêm tĩnh mạch bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, giảm số lượng bạch cầu, giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt. Các triệu chứng khác qua đường tiêm tĩnh mạch bao gồm bệnh bạch cầu liên quan đến liều dùng, giảm tiểu cầu, suy tủy, rối loạn tiêu hóa, thay đổi xét nghiệm chức năng gan, hôn mê gan gây tử vong, đau cơ, tiêu cơ vân, phát ban, viêm miệng, sốt, hạ huyết áp và suy thận có thể hồi phục.

Các triệu chứng khi tiếp xúc tại chỗ với azacitidine bao gồm chán ăn, tác dụng kích thích tại chỗ, phản ứng dị ứng bao gồm ngứa và ban đỏ, nhức đầu, khó chịu, suy nhược, sốc phản vệ, tác dụng kích thích hoặc mụn nước trên da và niêm mạc, viêm tắc tĩnh mạch, thiếu máu, chảy máu, tác dụng ức chế miễn dịch, miệng loét, viêm thực quản, đau bụng, xuất huyết, thủng dạ dày, rụng tóc, chậm lành vết thương, vô kinh, ức chế sinh tinh, vú to ở nam giới, tăng axit uric máu, suy thận cấp do bệnh thận do axit uric, tăng phosphat máu, rối loạn cân bằng điện giải, sắc tố da và móng tay, vàng da và xét nghiệm chức năng gan bất thường.

Một trường hợp sử dụng quá liều azacitidine đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng. Một bệnh nhân bị tiêu chảy, buồn nôn và nôn sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất khoảng 290 mg/m2, gần gấp 4 lần liều khởi đầu khuyến cáo.

Tính an toàn

Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng men huyết thanh xảy ra ở 16% bệnh nhân điều trị bằng azacitidine cho bệnh ung thư hoặc loạn sản tủy đồng thời mắc bệnh gan tiềm ẩn hoặc di căn gan, nhưng hiếm gặp ở những người không mắc bệnh gan từ trước. Trong các nghiên cứu tiếp theo, các phản ứng bất lợi về gan do azacitidine hiếm khi được báo cáo, ít nhất là khi nó được dùng ở liều thông thường. Tuy nhiên, việc theo dõi nồng độ enzym trong huyết thanh được khuyến cáo trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh gan đồng thời. Các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do azacitidine ở bệnh nhân không có bệnh gan tiềm ẩn chưa được báo cáo trong y văn.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc ức chế miễn dịch: Sử dụng azacitidine có thể làm suy giảm chức năng miễn dịch. Khi sử dụng đồng thời với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác như corticosteroid hoặc thuốc chống bài tiết thụ thể TNF (như etanercept hoặc infliximab), có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng.

Thuốc chống đông máu: Azacitidine có thể ảnh hưởng đến quá trình đông máu của cơ thể. Khi dùng kết hợp với thuốc chống đông máu như warfarin hoặc heparin, cần kiểm tra thường xuyên các chỉ số đông máu và điều chỉnh liều lượng theo hướng dẫn của bác sĩ.

Thuốc chống co giật: Sử dụng azacitidine cùng với các loại thuốc chống co giật như phenytoin hoặc carbamazepine có thể làm giảm hiệu quả của cả hai loại thuốc. Cần theo dõi tình trạng và điều chỉnh liều lượng theo hướng dẫn của bác sĩ.

Thuốc ức chế men monoamin oxidase (MAOI): Khi sử dụng azacitidine cùng với các loại thuốc ức chế MAOI như phenelzine hoặc tranylcypromine, có thể xảy ra tương tác và tăng nguy cơ tăng huyết áp. Cần tránh sử dụng cùng lúc hoặc tuân thủ chặt chẽ hướng dẫn của bác sĩ.

Ngoài ra, còn có nhiều loại thuốc khác như thuốc chống vi khuẩn, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật và thuốc chống loạn nhịp tim có thể tương tác với azacitidine. Vì vậy, luôn thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ về tất cả các loại thuốc, bổ sung hoặc chế phẩm thảo dược khác bạn đang sử dụng trước khi bắt đầu điều trị bằng azacitidine.

Lưu ý khi sử dụng Azacitidine

Hầu hết các nguồn tin cho rằng việc cho con bú là chống chỉ định trong quá trình điều trị bằng thuốc chống ung thư cho mẹ. Có thể cho con bú một cách an toàn trong khi điều trị bằng azacitidine ngắt quãng với một khoảng thời gian kiêng cho con bú thích hợp; nhà sản xuất khuyến cáo thời gian kiêng 1 tuần sau liều cuối cùng. Hóa trị có thể ảnh hưởng xấu đến hệ vi sinh vật bình thường và thành phần hóa học của sữa mẹ.

Azacitidine có khả năng gây hại cho thai nhi, đã được chứng minh qua các nghiên cứu trên động vật rằng nó có tính gây quái thai và có khả năng gây chết phôi thai. Vì vậy, rất cần tránh mang thai trong quá trình điều trị, đặc biệt là trong ba tháng đầu, trừ khi thật sự cần thiết.

Trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi chu kỳ điều trị, cần thực hiện các xét nghiệm về chức năng gan, creatinin huyết thanh và bicarbonat huyết thanh. Đồng thời, cần dự phòng bằng thuốc chống nôn trước khi điều trị.

Điều trị bằng azacitidine có thể gây ra thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, đặc biệt trong 2 chu kỳ đầu tiên. Sau khi sử dụng liều khuyến cáo cho chu kỳ đầu tiên, cần giảm hoặc trì hoãn liều cho các chu kỳ tiếp theo dựa trên số lượng tế bào máu nadir và đáp ứng huyết học.

Cần thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị để đánh giá tiềm năng của bệnh nhân để phát triển hôn mê gan và tử vong, đặc biệt đối với những bệnh nhân có gánh nặng khối u lớn thứ phát sau di căn và nồng độ albumin huyết thanh ban đầu dưới 3 g/dL.

Các bất thường về thận và tử vong hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng azacitidine đường tiêm kết hợp với các thuốc chống ung thư khác. Nếu nồng độ bicarbonate trong huyết thanh giảm xuống dưới 20 mEq/L hoặc tăng BUN hoặc creatinin huyết thanh một cách không giải thích được, cần giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng thuốc.

Bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết nặng, bệnh tim hoặc bệnh phổi không ổn định về mặt lâm sàng không tham gia vào các nghiên cứu, do đó tính an toàn và hiệu quả của azacitidine ở những bệnh nhân này chưa được xác định.

Viêm cân mạc hoại tử dẫn đến tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng azacitidine.

Azacitidine cũng có thể dẫn đến sự phát triển nhiễm độc gan ở những bệnh nhân bị suy gan nặng từ trước.

Một vài nghiên cứu của Azacitidine trong Y học

So sánh giữa decitabine và azacitidine trong điều trị hội chứng loạn sản tủy

Comparison between decitabine and azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: a meta-analysis with 1,392 participants

Các tác nhân hypomethylating decitabine và azacitidine đã được chứng minh là cải thiện kết quả của bệnh nhân mắc hội chứng loạn sản tủy (MDS); tuy nhiên, sự lựa chọn lâm sàng giữa chúng còn gây tranh cãi. Do đó, phân tích tổng hợp này đã được thực hiện để so sánh hiệu quả, độc tính và lợi thế sống sót của decitabine và azacitidine ở bệnh nhân MDS.

Mười một thử nghiệm với tổng số 1392 bệnh nhân MDS (decitabine, n = 768; azacitidine, n = 624) đã được đưa vào để phân tích.

Các ước tính tổng hợp về đáp ứng một phần, cải thiện huyết học và tỷ lệ đáp ứng tổng thể đối với azacitidine cao hơn đáng kể so với decitabine. Không có sự khác biệt giữa 2 loại thuốc này về đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ không phụ thuộc vào truyền hồng cầu và độc tính huyết học độ 3 hoặc 4.

Khi so sánh với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất, azacitidine cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót chung (tỷ lệ rủi ro [HR], 0,69; KTC 95%, 0,54-0,87) và thời gian chuyển đổi bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (HR, 0,51; KTC 95%, 0,35-0,74). Nhưng những lợi ích này không được tìm thấy với decitabine.

Trong số những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn (giá trị của Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế là 3) hoặc trên 75 tuổi, điều trị bằng azacitidine là một yếu tố thuận lợi, trong khi decitabine không có lợi.

Do đó, với tỷ lệ đáp ứng tổng thể cao hơn và lợi ích sống sót tốt hơn, azacitidine được khuyến cáo là thuốc hạ huyết áp đầu tay cho MDS, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi hoặc những người có nguy cơ cao.