Axitinib

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Axitinib

Tên danh pháp theo IUPAC

N-methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide

Nhóm thuốc

Axitinib thuộc nhóm nào? Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EK – Thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vegfr) tyrosine kinase

L01EK01 – Axitinib

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

C9LVQ0YUXG

Mã CAS

319460-85-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H18N4OS

Phân tử lượng

386.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Axitinib là một indazole được thay thế ở vị trí 3 bằng nhóm vinyl 2-(pyridin-2-yl) và ở vị trí 6 bằng nhóm 2-(N-methylaminocarboxy)phenylsulfanyl. Nó là dẫn xuất của indazole, dẫn xuất của pyridin, aryl sulfide và dẫn xuất của benzamid.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 96Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 668.9±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: >0,2 μg/mL (pH 1.1 – 7.8)

Hằng số phân ly pKa: 4.8

Chu kì bán hủy: 2,5 – 6,1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Dạng bào chế

Viên nén: 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Axitinib là một loại thuốc rất nhạy cảm với nhiệt độ, ánh sáng và độ ẩm. Nếu không được bảo quản đúng cách, thuốc có thể bị hư hỏng, mất hiệu quả hoặc gây ra các tác dụng phụ nguy hiểm cho người dùng. Theo hướng dẫn của nhà sản xuất, Axitinib nên được bảo quản ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Ngoài ra, thuốc cũng không nên được để lâu trong tủ lạnh hoặc đông lạnh, vì điều này có thể làm thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc.

Nguồn gốc

Axitinib là thuốc gì? Axitinib, một loại thuốc thuộc thế hệ thứ hai của nhóm ức chế tyrosine kinase, hoạt động theo cơ chế đặc biệt để ngăn chặn các thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3). Mục tiêu chính của nó là ngăn chặn quá trình hình thành mạch máu mới, qua đó làm chậm sự tăng trưởng và lan rộng của khối u. Axitinib nổi bật với khả năng ức chế mạnh mẽ, lên đến 50-450 lần so với những loại thuốc ức chế VEGFR thế hệ đầu tiên, đánh dấu một bước tiến đáng kể trong điều trị ung thư. Được biết đến rộng rãi với tên thương mại Inlyta®, axitinib hiện có sẵn dưới dạng viên uống, tạo thuận lợi cho việc sử dụng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Axitinib có tác dụng gì? Axitinib làm chậm sự phát triển của bệnh ung thư thông qua việc cản trở sự hình thành mạch máu mới và kìm hãm quá trình tăng trưởng của khối u. Axitinib cơ chế hoạt động đặc biệt ấn tượng vì khả năng chọn lọc trong việc ức chế các thụ thể tyrosine kinase VEGFR-1, VEGFR-2 và VEGFR-3, những yếu tố then chốt trong việc điều chỉnh sự tăng trưởng nội mô mạch máu.

Ứng dụng trong y học

Axitinib chỉ định? Axitinib, một phương pháp điều trị hiện đại cho ung thư biểu mô tế bào thận, đã nhận được sự công nhận và chấp thuận từ nhiều cơ quan quản lý y tế quốc tế. Các cơ quan này bao gồm Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), đã chấp thuận vào ngày 27 tháng 1 năm 2012, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) vào ngày 13 tháng 9 năm 2012, Cơ quan Quản lý Thuốc và Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe Vương quốc Anh (MHRA) vào ngày 3 tháng 9 năm 2012, và Cơ quan Quản lý Sản phẩm Trị liệu Úc (TGA) vào ngày 26 tháng 7 năm 2012.

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đã chứng minh hiệu quả của axitinib khi kết hợp với gemcitabine trong điều trị ung thư tuyến tụy tiến triển. Tuy nhiên, vào ngày 30 tháng 1 năm 2009, Pfizer đã thông báo rằng kết quả từ thử nghiệm giai đoạn III không chứng minh được lợi ích vượt trội về tỷ lệ sống còn so với điều trị chỉ với gemcitabine, dẫn đến việc tạm dừng thử nghiệm.

Năm 2010, một thử nghiệm giai đoạn III cho ung thư biểu mô tế bào thận di căn đã chứng minh khả năng sống sót không tiến triển kéo dài của axitinib so với sorafenib. Vào tháng 12 năm 2011, Ủy ban Tư vấn Thuốc Ung thư (ODAC) đã đồng lòng khuyến nghị FDA Hoa Kỳ chấp thuận axitinib cho điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, dựa trên kết quả nổi bật của thử nghiệm này.

Ngoài ra, axitinib cũng đã được khám phá trong việc kết hợp với chất ức chế ALK1 dalantercept. Một nghiên cứu đăng tải vào năm 2015 đã chỉ ra rằng axitinib hiệu quả trong việc ức chế gen đột biến BCR-ABL1[T315I], thường gặp trong các trường hợp bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính và bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính ở người lớn có sự đề kháng với các chất ức chế tyrosine kinase khác như imatinib. Điều này mở ra hướng mới trong việc tìm kiếm chỉ định cho các loại thuốc hiện có thông qua việc sàng lọc dựa trên tế bào của chính bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu

Axitinib, sau khi được dùng ở liều lượng 5 mg, mất khoảng từ 2,5 đến 4,1 giờ để đạt nồng độ cao nhất trong máu.

Phân bố

Được phân phối khắp cơ thể với thể tích phân phối ước tính khoảng 160 lít, nó có tỷ lệ gắn kết protein huyết tương cao, trên 99%, chủ yếu gắn với albumin và sau đó là glycoprotein axit α1.

Chuyển hóa

Trong quá trình chuyển hóa, axitinib chủ yếu được chuyển hóa tại gan, với sự tham gia của các enzyme gan CYP3A4 và CYP3A5 là chính, cùng với các enzyme phụ trợ khác như CYP1A2, CYP2C19 và UGT1A1.

Thải trừ

Axitinib chủ yếu được loại bỏ qua phân, chiếm 41% tổng liều, trong đó 12% là axitinib chưa biến đổi. Bên cạnh đó, khoảng 23% được loại bỏ qua nước tiểu, phần lớn dưới dạng các chất chuyển hóa. Độ thanh thải trung bình của axitinib là khoảng 38 lít/giờ và nó có thời gian bán hủy từ 2,5 đến 6,1 giờ, phản ánh khả năng cơ thể loại bỏ nhanh chóng thuốc sau khi đã phát huy tác dụng.

Độc tính ở người

Ở những bệnh nhân sử dụng axitinib, một số tác dụng phụ của Axitinib đáng chú ý và nghiêm trọng có thể xuất hiện. Các tác dụng này bao gồm, nhưng không giới hạn, việc tăng huyết áp đột ngột, sự hình thành các cục máu đông, các trường hợp xuất huyết không mong muốn, và trong một số trường hợp, thậm chí là thủng đường tiêu hóa. Đây là những phản ứng cần được quan tâm cẩn thận trong quá trình điều trị.

Tính an toàn

Trong nhiều nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn về axitinib, thường gặp tình trạng tăng nồng độ aminotransferase trong huyết thanh, với khoảng 25% bệnh nhân gặp phải hiện tượng này. Tuy nhiên, mức tăng vượt quá 5 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) lại khá hiếm, chỉ chiếm 1% đến 2% trong số bệnh nhân được điều trị. Đáng chú ý, không có trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng nào liên quan đến axitinib được ghi nhận trong các nghiên cứu trước khi cấp phép hoặc trong thực hành lâm sàng sau khi thuốc được phê duyệt. Tuy nhiên, việc theo dõi định kỳ chức năng gan là cần thiết trong suốt quá trình điều trị với axitinib.

Về việc sử dụng axitinib trong thời kỳ cho con bú, hiện chưa có thông tin cụ thể. Do axitinib có khả năng liên kết với protein huyết tương lên tới hơn 99%, nên lượng axitinib có trong sữa mẹ có thể rất thấp. Tuy nhiên, nhà sản xuất vẫn khuyến nghị ngừng cho con bú trong suốt thời gian điều trị bằng axitinib và ít nhất 2 tuần sau liều điều trị cuối cùng để đảm bảo an toàn.

Tương tác với thuốc khác

Để đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng axitinib, việc tránh sử dụng đồng thời với các chất ức chế mạnh của CYP3A4/CYP3A5 là cần thiết, bởi chúng có thể ảnh hưởng đến quá trình thanh thải axitinib trong máu, làm giảm hiệu quả của thuốc.

Lưu ý khi sử dụng Axitinib

Cẩn trọng khi sử dụng Axitinib cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim, huyết áp cao, bệnh tắc nghẽn động mạch, hoặc những người có nguy cơ cao về huyết khối là điều vô cùng quan trọng. Một sự giám sát kỹ lưỡng và đánh giá cân nhắc giữa rủi ro và lợi ích của việc điều trị cần được thực hiện để đảm bảo sự an toàn và hiệu quả của liệu pháp.

Trong trường hợp bệnh nhân có vấn đề về tăng sản tuyến giáp, việc sử dụng Axitinib cần được tiến hành cẩn thận. Theo dõi chức năng tuyến giáp và điều chỉnh liều lượng thuốc khi cần thiết là cần thiết để duy trì sự ổn định sức khỏe và hạn chế các phản ứng phụ không mong muốn.

Axitinib là một loại thuốc có khả năng gây hại nghiêm trọng, do đó, việc sử dụng nên được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ. Tự ý mua và sử dụng thuốc mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ là điều không nên.

Ngoài ra, việc đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng Axitinib là bước quan trọng để hiểu rõ về cách sử dụng, liều lượng, và các thông tin cần thiết khác liên quan đến thuốc.

Một vài nghiên cứu của Axitinib trong Y học

Axitinib, Cabozantinib, everolimus, nivolumab, sunitinib và chăm sóc hỗ trợ tốt nhất trong ung thư biểu mô tế bào thận đã điều trị trước đây: đánh giá hệ thống và đánh giá kinh tế

Axitinib, cabozantinib, everolimus, nivolumab, sunitinib and best supportive care in previously treated renal cell carcinoma: a systematic review and economic evaluation

Mục tiêu: Để đánh giá hiệu quả lâm sàng và hiệu quả chi phí của axitinib (Inlyta®, Pfizer Inc., NY, USA), cabozantinib (Cabometyx®, Ipsen, Slough, UK), everolimus (Afinitor®, Novartis, Basel, Thụy Sĩ), nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, NY, USA), sunitinib (Sutent®, Pfizer, Inc., NY, USA) và chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) cho những người mắc amRCC, những người trước đây đã được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF).

Nguồn dữ liệu: Đánh giá có hệ thống và so sánh điều trị hỗn hợp (MTC) giữa các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và không RCT. Kết quả chính là sống sót toàn bộ (OS) và sống sót không tiến triển (PFS). Kết quả phụ là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), tác dụng phụ (AE) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL). MEDLINE, EMBASE và Thư viện Cochrane đã được tìm kiếm lần lượt từ khi bắt đầu đến tháng 1 và tháng 6 năm 2016 cho RCT và không phải RCT. Hai nhà phê bình đã tóm tắt dữ liệu và thực hiện các đánh giá quan trọng.

Phương pháp đánh giá: MTC tác động cố định đã được tiến hành cho OS, PFS [tỷ lệ nguy hiểm (HR)] và ORR (tỷ lệ chênh lệch) và tất cả đều được trình bày với khoảng tin cậy 95% (CrIs). Dữ liệu RCT hình thành các phân tích chính, với các nghiên cứu không phải RCT và các nghiên cứu được đánh giá là có nguy cơ sai lệch cao được đưa vào phân tích độ nhạy (SA). Dữ liệu HRQoL và AE được tóm tắt một cách tường thuật. Một mô hình sinh tồn được phân vùng với các trạng thái sức khỏe trước, sau tiến triển và tử vong đã được phát triển để thực hiện phân tích chi phí-tiện ích. Đường cong sống sót được gắn vào kết quả PFS và OS từ MTC. Một đánh giá có hệ thống về HRQoL đã được thực hiện để xác định các nguồn giá trị tiện ích trạng thái sức khỏe.

Kết quả: Bốn RCT (n = 2618) và tám RCT không (n = 1526) được đưa vào. Kết quả cho thấy Cabozantinib có PFS dài hơn everolimus (HR 0,51, 95% CrI 0,41 đến 0,63) và cả hai phương pháp điều trị đều tốt hơn BSC. Cả Cabozantinib (HR 0,66, 95% CrI 0,53 đến 0,82) và nivolumab (HR 0,73, 95% CrI 0,60 đến 0,89) đều có OS dài hơn everolimus. SA phù hợp với các phân tích chính.

Phân tích kinh tế, sử dụng giá danh sách thuốc, cho thấy everolimus có thể hiệu quả hơn về mặt chi phí so với BSC với tỷ lệ hiệu quả chi phí gia tăng (ICER) là £45.000 mỗi năm sống được điều chỉnh theo chất lượng (QALY), vì nó có thể được coi là một phương pháp điều trị cuối đời. Cabozantinib có ICER là £126.000 mỗi QALY so với everolimus và dường như không hiệu quả về mặt chi phí. Nivolumab bị chiếm ưu thế bởi Cabozantinib (tức là tốn kém hơn và kém hiệu quả hơn) và axitinib bị chiếm ưu thế bởi everolimus.

Hạn chế: So sánh điều trị bị hạn chế bởi số lượng RCT nhỏ. Tuy nhiên, hạn chế chính của phân tích là không có giá thuốc do NHS chi trả, đây là một hạn chế không thể tránh khỏi do tính bảo mật của các khoản giảm giá dành cho NHS.

Kết luận: Bằng chứng RCT cho thấy Cabozantinib có thể hiệu quả nhất đối với PFS và OS, theo sau là nivolumab. Tất cả các phương pháp điều trị dường như làm chậm sự tiến triển của bệnh và kéo dài thời gian sống sót so với BSC, mặc dù kết quả không đồng nhất. Phân tích kinh tế cho thấy rằng theo giá niêm yết, everolimus có thể được khuyên dùng vì các loại thuốc khác đắt hơn nhiều và không đủ lợi ích gia tăng.

Khả năng áp dụng những phát hiện này vào NHS có phần hạn chế vì các chương trình tiếp cận bệnh nhân bí mật hiện có không thể được sử dụng trong phân tích. Công việc trong tương lai bằng cách sử dụng mức giá chiết khấu mà các loại thuốc này được cung cấp cho NHS sẽ cung cấp thông tin tốt hơn cho các ước tính về hiệu quả chi phí tương đối của chúng.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Axitinib, truy cập ngày 16 tháng 11 năm 2023.
Edwards SJ, Wakefield V, Cain P, Karner C, Kew K, Bacelar M, Masento N, Salih F. Axitinib, cabozantinib, everolimus, nivolumab, sunitinib and best supportive care in previously treated renal cell carcinoma: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2018 Jan;22(6):1-278. doi: 10.3310/hta22060. PMID: 29393024; PMCID: PMC5817410.
Pubchem, Axitinib, truy cập ngày 16 tháng 11 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.