Acid Ethacrynic
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
2-[2,3-dichloro-4-(2-methylidenebutanoyl)phenoxy]acetic acid
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị tăng huyết áp
Mã ATC
C — Thuốc trên hệ tim mạch
C03 — Thuốc lợi tiểu
C03C — Thuốc lợi tiểu
C03CC — Các dẫn xuất của axit aryloxyacetic
C03CC01 — Axit etacrylic
Mã UNII
M5DP350VZV
Mã CAS
58-54-8
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C13H12Cl2O4
Phân tử lượng
303.13 g/mol
Cấu trúc phân tử
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 4
Số liên kết có thể xoay: 6
Diện tích bề mặt tôpô: 63.6Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 19
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 121-122°C
Độ hòa tan trong nước: 1.94e-02g/L
Hằng số phân ly: 3.5
Cảm quan
Bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng. Rất ít tan trong nước nhưng tan trong hầu hết các dung môi hữu cơ như rượu, cloroform và benzen.
Dạng bào chế
Viên nén Axit ethacrynic 25mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Axit ethacrynic
Về việc bảo quản, viên nén và bột pha tiêm axit ethacrynic cần được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30ºC. Viên nén phải được đặt trong lọ nắp kín. Dung dịch tiêm natri ethacrynat chỉ ổn định trong thời gian ngắn ở pH khoảng 7, ở nhiệt độ phòng và phải sử dụng trong vòng 24 giờ sau khi pha. Dung dịch kém ổn định hơn khi nhiệt độ và pH tăng lên.
Nguồn gốc
Axit ethacrynic là một loại thuốc lợi tiểu quai đã được FDA chấp thuận cho sử dụng rộng rãi vào năm 1967.
Không giống như các loại thuốc lợi tiểu quai khác, axit ethacrynic là một loại thuốc mới do không có nhóm sulfonamide trong cấu trúc của nó, cho phép sử dụng nó ở những bệnh nhân bị bệnh nặng có nguy cơ đe dọa đến tính mạng.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Axit ethacrynic là một loại thuốc lợi tiểu trần cao, có tác dụng trên nhánh lên của quai Henle và các ống lượn gần và xa. Nó góp phần vào việc điều chỉnh lượng nước tiểu thông qua tăng cường tích tụ chất lỏng. Đặc điểm đáng chú ý là axit ethacrynic có khả năng thúc đẩy bài tiết nước và điện giải nhiều hơn so với thuốc lợi tiểu thiazide thông thường. Điều này xảy ra do axit ethacrynic ức chế quá trình tái hấp thu natri, dẫn đến việc giảm lượng natri được tái hấp thu từ chất lọc. Điều này làm cho axit ethacrynic trở thành một lựa chọn hiệu quả đối với nhiều bệnh nhân bị suy thận nghiêm trọng. Axit ethacrynic không ảnh hưởng đáng kể đến quá trình lọc của cầu thận hay lưu lượng máu thận, trừ khi có một giảm sút rõ rệt trong thể tích huyết tương kết hợp với tăng cường lợi tiểu nhanh.
Ứng dụng trong y học của Axit ethacrynic
Axit ethacrynic là thuốc lợi tiểu được sử dụng để điều trị phù nề khi cần dùng thuốc mạnh hơn. Nó có sẵn dưới dạng thuốc viên hoặc dạng tiêm. Thuốc được sử dụng để điều trị chứng phù liên quan đến suy tim sung huyết , xơ gan và bệnh thận , tích tụ chất lỏng trong bụng liên quan đến ung thư hoặc chứng phù, và quản lý trẻ em nhập viện vì bệnh tim bẩm sinh hoặc hội chứng thận hư . Dạng tiêm được sử dụng để nhanh chóng loại bỏ nước ra khỏi cơ thể khi cần thiết – ví dụ như trong trường hợp phù phổi cấp tính – hoặc khi một người không thể uống thuốc ở dạng viên.
Ở người lớn, axit ethacrynic là một lựa chọn để giảm phù nề ở bệnh nhân suy thận, suy tim sung huyết và xơ gan cổ trướng trong bối cảnh quá mẫn với sulfonamide và các bệnh lý kháng trị. FDA cũng phê duyệt việc sử dụng nó trong quản lý cổ trướng do bệnh ác tính, phù bạch huyết và phù vô căn. Nếu mục tiêu mong muốn là lợi tiểu khởi phát nhanh, FDA cho phép sử dụng axit ethacrynic để kiểm soát phù phổi cấp hoặc bệnh nhi nhập viện trên 1 tuổi bị suy tim bẩm sinh. Axit ethacrynic thích hợp hơn cho cả hai nhóm này do lượng nước tiểu và cân bằng chất lỏng lớn hơn furosemide.
Các mục đích sử dụng không được FDA chấp thuận bao gồm tăng huyết áp, nhiễm độc niệu và nhiễm toan chuyển hóa.
Axit ethacrynic cũng được chỉ định trong quá trình xạ hình thận lợi tiểu ở bệnh nhân dị ứng sulfonamid. Trước đây, chẩn đoán tắc nghẽn thận ở nhóm bệnh nhân này chỉ giới hạn ở hai lựa chọn:
Sử dụng furosemide bất kể quá mẫn vì trong hầu hết các trường hợp, phản ứng dị ứng thực tế nhẹ
Sử dụng đường không lợi tiểu ít chính xác hơn cho bệnh nhân đã biết là nặng. phản ứng với thuốc sulfa. Một bài báo từ Tạp chí Y học hạt nhân thảo luận về tình trạng tiến thoái lưỡng nan này đã dẫn đến việc axit ethacrynic thay thế furosemide trong quá trình chụp xạ hình thận bằng thuốc lợi tiểu. Khi tìm kiếm một giải pháp thay thế cho furosemide, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng nhiều loại thuốc lợi tiểu quai, bao gồm thiazide và chất ức chế carbonic anhydrase, được cấu tạo từ các gốc sulfonamide. Bởi vì điều này, ngoài axit ethacrynic tiêm tĩnh mạch
Trong nghiên cứu gần đây, axit ethacrynic có thể hữu ích như liệu pháp chống ung thư bổ trợ. Glutathione transferase thường được biểu hiện quá mức trong các tế bào khối u, tạo ra khả năng kháng nhiều chế độ điều trị ung thư. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy khả năng ức chế glutathione transferase của axit ethacrynic. Các thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả của nó như một chất bổ trợ cho bệnh đa u tủy cũng cho thấy nhiều hứa hẹn.
Dược động học
Hấp thu
Khởi phát tác dụng nhanh chóng, thường trong vòng 30 phút sau khi uống một liều axit ethacrynic hoặc trong vòng 5 phút sau khi tiêm axit ethacrynic vào tĩnh mạch.
Phân bố
Khả năng liên kết với protein huyết cao (>98%)
Chuyển hóa
Quá trình chuyển hóa không có quá nhiều thông tin, tuy nhiên, được biết Axit ethacrynic chuyển hóa qua gan.
Đào thải
Không có thông tin
Độc tính của Axit ethacrynic
Hiện tại, không có thuốc giải độc nào được mô tả trong tài liệu về độc tính của axit ethacrynic. Độc tính thường xảy ra ở những bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận suy giảm dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn và trong một số trường hợp gây độc. Khi các tác dụng phụ bất lợi xảy ra, việc ngừng sử dụng axit ethacrynic nhanh chóng và chăm sóc hỗ trợ có thể giúp giải quyết các triệu chứng.
Axit ethacrynic chống chỉ định ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng các thuốc gây độc cho tai khác như cisplatin hoặc gentamycin. Khi dùng một mình, các loại thuốc gây độc cho tai như gentamycin hấp thu tương đối thấp vào ốc tai, giải thích tại sao chúng hiếm khi gây mất thính lực. Tuy nhiên, khi dùng liều cao axit ethacrynic, có thể bị mất thính lực vĩnh viễn. Hiệu ứng này dường như được gây ra bởi tác dụng của axit ethacrynic trên các mối nối chặt chẽ của ốc tai. Tổn thương các mối nối chặt chẽ này dẫn đến tăng tính thấm và làm suy yếu hàng rào máu-ốc tai cho phép các thuốc gây độc cho tai xâm nhập.
Tương tác của Axit ethacrynic với thuốc khác
Các thuốc sau có thể tương tác với axit ethacrynic khi sử dụng đồng thời:
Thuốc lợi tiểu khác: Nếu dùng cùng với axit ethacrynic, tác dụng lợi tiểu sẽ tăng, do đó cần giảm liều axit ethacrynic.
Tránh dùng cùng với furosemid. Khi kết hợp với spironolacton hoặc triamteren, axit ethacrynic có thể gây giảm kali huyết.
Một số thuốc bị ảnh hưởng bởi giảm kali huyết do axit ethacrynic: glycosid tim (có thể tăng độc tính của glycosid, nên kiểm tra điện giải định kỳ khi sử dụng hai thuốc này), thuốc phong tỏa thần kinh – cơ không khử cực như tubocurarin clorid, galamin triethiodid (gây phong tỏa thần kinh cơ kéo dài), một số thuốc như corticoid, corticotropin, amphotericin B cũng gây giảm kali huyết, khi dùng cùng axit ethacrynic có thể gây giảm kali huyết nghiêm trọng.
Axit ethacrynic có thể làm tăng nguy cơ chảy máu dạ dày khi dùng cùng corticosteroid.
Li-thi: Axit ethacrynic giảm độ thanh thải qua thận của li-thi, do đó có thể làm tăng độc tính của li-thi. Nếu phải dùng cùng nhau, người bệnh cần được theo dõi nồng độ lithi trong máu để điều chỉnh liều thuốc.
Thuốc chống đái tháo đường: Axit ethacrynic có thể ảnh hưởng đến tác dụng giảm đường huyết của insulin và các thuốc chống đái tháo đường uống, có thể do hạ kali huyết. Nếu đã điều chỉnh lượng kali thiếu hụt nhưng vẫn không phục hồi được, có thể cần điều chỉnh liều thuốc chống đái tháo đường.
Thuốc hạ huyết áp: Axit ethacrynic có thể tăng tác dụng hạ huyết áp, và có thể gây hạ huyết áp thế đứng. Cần giảm liều của thuốc chống tăng huyết áp hoặc cả thuốc chống tăng huyết áp và axit ethacrynic.
Probenecid: Axit ethacrynic làm tăng nồng độ acid uric trong huyết thanh, có thể ảnh hưởng tới tác dụng của probenecid. Kiểm tra nồng độ acid uric trong huyết thanh nếu dùng cùng hai thuốc để điều chỉnh liều phù hợp.
Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): Có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu và tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc lợi tiểu. Axit ethacrynic có thể làm tăng nguy cơ suy thận thứ phát khi dùng cùng NSAIDs, do NSAIDs ức chế tổng hợp prostaglandin, gây giảm lượng máu qua thận.
Kháng sinh aminoglycosid và một số cephalosporin hoặc các thuốc có độc tính trên thính giác dùng đồng thời với axit ethacrynic, nhất là khi tiêm tĩnh mạch, có thể làm tăng tỷ lệ bị điếc tạm thời hoặc vĩnh viễn. Tránh dùng cùng nhau.
Thuốc chống đông máu: Axit ethacrynic chiếm vị trí gắn với protein huyết tương của warfarin, có thể làm tăng tiềm lực chống đông máu của warfarin. Cần giảm liều warfarin nếu cần thiết.
Axit ethacrynic có thể tăng tác dụng hoặc độc tính của các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, alopurinol, amifostin, dofetilid, rituximab, salicylat.
Tác dụng của axit ethacrynic có thể được tăng lên do diazoxid, chất ức chế MAO, pentoxifylin, các chất ức chế 5-phosphodiesterase, các chất tương tự prostacyclin.
Tác dụng của axit ethacrynic có thể bị giảm do các chất gắn axit mật, methylphenidat, phenytoin, salicylat, yohimbin.
Lưu ý khi dùng Axit ethacrynic
Lưu ý và thận trọng chung
Cần theo dõi cẩn thận các dấu hiệu của hạ thể tích máu, hạ natri và hạ kali máu. Người bệnh nên nắm vững các triệu chứng mất cân bằng điện giải và thông báo cho bác sĩ.
Trong quá trình điều trị, cần bắt đầu với liều thấp, điều chỉnh liều một cách thận trọng và sử dụng cách quãng nếu có thể. Việc theo dõi trọng lượng của người bệnh là quan trọng để giảm mất dịch và tránh tình trạng mất cân bằng điện giải quá mức. Đa số người bệnh cần bổ sung muối và kali clorid trong quá trình điều trị, tuy nhiên, người bệnh xơ gan thường cần hạn chế lượng natri khi sử dụng thuốc lợi tiểu.
Người bệnh nên nhập viện khi bắt đầu điều trị, đặc biệt là trong trường hợp xơ gan cổ trướng hoặc suy thận mạn.
Sử dụng thuốc quá mức có thể gây hạ huyết áp thế đứng hoặc hạ huyết áp cấp, do đó cần theo dõi chặt chẽ huyết áp của người bệnh. Việc giảm thể tích máu có thể làm máu cô đặc, dẫn đến suy tuần hoàn hoặc tắc mạch máu. Nếu xảy ra bài niệu quá mức, cần ngừng sử dụng thuốc cho đến khi cân bằng nội môi được khôi phục.
Hạ kali máu thường xảy ra nhiều hơn ở người tăng aldosteron thứ phát, thường đi kèm với xơ gan hoặc suy thận. Acid ethacrynic cần được sử dụng cẩn trọng ở người bệnh tiến triển xơ gan, đặc biệt là những người có tiền sử mất cân bằng điện giải. Mất cân bằng acid-base và điện giải ở người bị xơ gan có thể gây hội chứng não gan.
Acid ethacrynic cũng có thể gây tác dụng có hại nặng đối với gan và máu, do đó cần theo dõi số lượng tế bào máu và chức năng gan trong quá trình điều trị kéo dài.
Cần sử dụng cẩn thận ở người mắc bệnh đái tháo đường vì acid ethacrynic có thể làm thay đổi chuyển hóa carbohydrate.
Acid ethacrynic làm tăng thải trừ calci và magnesi, có thể gây hạ magnesi máu. Người bệnh cần được khuyến cáo ăn chế độ giàu kali và magnesi.
Lưu ý cho người đang mang thai
Hiện chưa có thông tin chính xác về việc thuốc có thể qua qua thai hay không. Hiệu quả và an toàn của thuốc đối với phụ nữ mang thai chưa được nghiên cứu đầy đủ, do đó chỉ sử dụng thuốc khi thật sự cần thiết trong thời kỳ mang thai.
Lưu ý cho người đang cho con bú
Chưa biết liệu thuốc có được tiết vào sữa mẹ hay không. Acid ethacrynic không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú. Cần quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, tùy thuộc vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe
Không có thông tin
Một vài nghiên cứu về Axit ethacrynic trong Y học
Axit ethacrynic ức chế bài tiết ngoại tiết tuyến tụy
Mục đích: Đã nghiên cứu tác dụng của axit ethacrynic đối với chức năng bài tiết ngoại tiết của tuyến tụy và các cơ chế có khả năng can thiệp vào quá trình bài tiết trong các tế bào tuyến tụy.
Phương pháp: Sau khi ủ với axit ethacrynic trong 30 phút, sự giải phóng amylase được kích thích bằng caerulein và các đặc điểm liên kết với thụ thể cholecystokinin (CCK) được đánh giá trong acini tuyến tụy chuột bị cô lập. Mức độ của các nhóm thiol (glutathione và protein thiols) và canxi tự do trong tế bào được đo trong các tế bào tuyến tụy.
Kết quả: Axit ethacrynic làm giảm sự giải phóng amylase được kích thích bởi caerulein (0,1 nmol/L) và mức độ acinar glutathione tuyến tụy phụ thuộc vào nồng độ mà không làm tăng đáng kể tổn thương tế bào. Axit ethacrynic cũng ức chế sự huy động Ca2+ do caerulein (1nmol/L) gây ra trong các tế bào tuyến tụy. Nhưng cả protein thiol lẫn đặc điểm liên kết với thụ thể CCK đều không bị thay đổi bởi axit ethacrynic.
Kết luận: Axit ethacrynic ức chế bài tiết ngoại tiết tuyến tụy bằng cách làm cạn kiệt glutathione và điều chỉnh giảm huy động Ca2+ do caerulein gây ra. Glutathione có thể đóng một vai trò tiềm năng trong quá trình bài tiết ở các tế bào tuyến tụy và trong quá trình phong tỏa bài tiết được quan sát thấy trong viêm tụy cấp.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 03/06/2023
- Drugbank, Axit ethacrynic , truy cập ngày 03/06/2023.
- Pubchem, Axit ethacrynic, truy cập ngày 03/06/2023.
- Aribo, C., & Ng, D. K. (2022). Ethacrynic Acid. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.
- Yu, H. G., & Klonowski-Stumpe, H. (2001). Ethacrynic acid inhibits pancreatic exocrine secretion. Acta Pharmacologica Sinica, 22(11), 961-965.