Danh pháp

Tên chung quốc tế

Avibactam

Tên danh pháp theo IUPAC

[(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate

Mã UNII

7352665165

Mã CAS

1192500-31-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C7H11N3O6S

Phân tử lượng

265.25 g/mol

Cấu trúc phân tử

Avibactam là một dẫn xuất của nhóm azabicycloalkan, có cấu trúc là (2S, 5R) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide trong đó hydro amin ở vị trí 6 được thay thế bằng nhóm sulfooxy

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 139Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Tỷ trọng riêng: 1.9±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 15.0 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -3.9

Chu kì bán hủy: 2,7-3,0 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 5,7%-8,2%

Dạng bào chế

Bột pha tiêm: 0.5 g/1 (Zavicefta)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Về mặt ổn định hóa lý, avibactam có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng trong một thời gian ngắn mà không gặp vấn đề đáng kể.

Avibactam không ổn định trong môi trường axit mạnh hoặc kiềm mạnh. Điều này có nghĩa là nó có thể phân hủy nhanh trong các điều kiện có độ pH quá cao hoặc quá thấp. Vì vậy, avibactam cần được bảo quản ở điều kiện khô ráo và thoáng khí, và không nên tiếp xúc với ánh sáng mạnh hoặc nhiệt độ cao.

Trong môi trường axit yếu và kiềm yếu, avibactam tỏ ra ổn định hơn. Điều này có lợi trong việc sử dụng nó trong thuốc kháng sinh hoặc dược phẩm. Tuy nhiên, cần tuân thủ các quy định và hướng dẫn của nhà sản xuất để bảo quản và sử dụng avibactam một cách đúng cách, đảm bảo tính ổn định và hiệu quả của nó.

Nguồn gốc

Avibactam là một phân tử được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm có trụ sở tại Mỹ là AstraZeneca. Các nhà khoa học tại công ty này đã tiến hành nghiên cứu và phát triển avibactam như một chất ức chế beta-lactamase, có khả năng tăng cường hiệu quả của các kháng sinh beta-lactam chống lại các vi khuẩn kháng kháng sinh. Năm 2012, AstraZeneca thông báo về việc phát hiện và phát triển thành công avibactam như một chất ức chế beta-lactamase.

Avibactam ban đầu được phát hiện như một thành phần của một dược phẩm kết hợp có tên là “CAZ-AVI” hoặc “ceftazidime-avibactam“. Dược phẩm này kết hợp ceftazidime, một loại kháng sinh beta-lactam, với avibactam nhằm tăng cường khả năng chống lại các vi khuẩn sản sinh beta-lactamase, một enzym có khả năng phá hủy kháng sinh beta-lactam.

Kể từ khi được phát hiện, avibactam đã được nghiên cứu và phát triển để sử dụng trong việc điều trị các nhiễm trùng kháng kháng sinh do các vi khuẩn có khả năng sản xuất beta-lactamase. Nó đã được chấp thuận để sử dụng trong một số quốc gia và đã được sử dụng trong một số liệu pháp lâm sàng.

Avibactam được công nhận là một thành tựu quan trọng trong lĩnh vực kháng kháng sinh, đặc biệt là trong việc điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn có khả năng sản xuất beta-lactamase mạnh.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Avibactam là một chất ức chế beta-lactamase, có tác dụng dược lý quan trọng trong việc tăng cường hoạt động của các kháng sinh beta-lactam. Beta-lactamase là một enzyme được sản xuất bởi một số vi khuẩn, và nó có khả năng phá hủy cấu trúc beta-lactam của các kháng sinh, làm giảm hoặc loại bỏ hoạt tính chống vi khuẩn của chúng.

Avibactam kết hợp với các kháng sinh beta-lactam như ceftazidime để tạo thành một phối tử kết hợp. Khi được sử dụng kết hợp, avibactam ức chế beta-lactamase và ngăn chặn việc phá hủy cấu trúc beta-lactam của kháng sinh. Điều này tạo điều kiện cho kháng sinh tiếp tục hoạt động chống lại vi khuẩn một cách hiệu quả hơn.

Avibactam là một chất ức chế β-lactamase, không thuộc nhóm β-lactam, và có khả năng làm mất hoạt tính một số β-lactamase đặc biệt (bao gồm Klebsiella pneumoniae carbapenemase thuộc lớp A của β-lactamase Ambler, cùng với lớp C và một số lớp D khác) thông qua cơ chế cộng hóa trị và thuận nghịch độc đáo. Nó bảo vệ ceftazidime khỏi sự phân hủy do một số β-lactamase.

Avibactam nhanh chóng đạt được nồng độ đủ cao trong môi trường vi khuẩn để khôi phục hoạt tính của ceftazidime chống lại các chủng vi khuẩn có khả năng kháng ceftazidime nhờ sự tồn tại của β-lactamase. Quan trọng là avibactam không làm giảm hoạt tính của ceftazidime đối với các vi khuẩn nhạy cảm với ceftazidime.

Ứng dụng trong y học

Avibactam là một thành tựu quan trọng trong lĩnh vực y học và đã được sử dụng rộng rãi trong nhiều ứng dụng khác nhau. Với khả năng ức chế beta-lactamase, avibactam đã cung cấp một công cụ quan trọng để đối phó với vấn đề ngày càng gia tăng của vi khuẩn kháng kháng sinh.

Một trong những ứng dụng chính của avibactam là trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn có khả năng sản xuất beta-lactamase mạnh. Beta-lactamase đã trở thành một vấn đề quan trọng trong việc kháng cự chống lại các kháng sinh beta-lactam, làm suy yếu hiệu quả của chúng. Avibactam, khi kết hợp với các kháng sinh beta-lactam như ceftazidime, tạo thành một liệu pháp kết hợp mạnh mẽ, giúp khôi phục và tăng cường hoạt tính chống vi khuẩn của kháng sinh.

Một ứng dụng quan trọng khác của avibactam là trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu. Vi khuẩn như Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae có khả năng sản xuất beta-lactamase, gây kháng kháng sinh đối với các loại kháng sinh thông thường. Tuy nhiên, sử dụng avibactam kết hợp với các kháng sinh beta-lactam phổ rộng như ceftazidime-avibactam có thể đạt được hiệu quả cao trong việc điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, giảm nguy cơ tái phát và tăng cường khả năng tiêu diệt vi khuẩn kháng kháng sinh.

Avibactam cũng được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng huyết thanh và nhiễm trùng cơ quan nội tạng, nơi vi khuẩn kháng kháng sinh là một vấn đề nghiêm trọng. Sự kết hợp của avibactam và các kháng sinh beta-lactam như ceftazidime tạo ra một liệu pháp mạnh mẽ để xử lý các nhiễm trùng phức tạp, nâng cao tỷ lệ thành công điều trị và giảm nguy cơ biến chứng.

Ngoài ra, avibactam cũng đang được nghiên cứu và phát triển để sử dụng trong các ứng dụng khác như viêm phổi nhiễm khuẩn, nhiễm trùng da và mô mềm, cũng như trong điều trị các tác nhân gây nhiễm trùng đa kháng kháng sinh.

Tuy avibactam mang lại nhiều lợi ích trong điều trị nhiễm trùng kháng kháng sinh, cần lưu ý rằng vi khuẩn cũng có thể phát triển kháng thuốc chống lại avibactam. Do đó, việc sử dụng đúng cách, chế độ liều dùng thích hợp và theo dõi kỹ lưỡng từ phía các chuyên gia y tế rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả và hạn chế sự phát triển của kháng kháng sinh mới.

Tóm lại, avibactam đã trở thành một công cụ quan trọng trong việc đối phó với vi khuẩn kháng kháng sinh, đặc biệt là trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng huyết thanh, và nhiễm trùng cơ quan nội tạng. Với tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học, avibactam đóng góp vào việc nâng cao khả năng điều trị và giảm nguy cơ biến chứng trong việc chống lại vi khuẩn kháng kháng sinh.

Dược động học

Hấp thu

Avibactam thường được dùng theo đường tiêm tĩnh mạch và nhanh chóng hấp thụ vào tuần hoàn máu sau khi tiêm. Mức độ hấp thụ là cao, và nồng độ đạt đỉnh trong vòng 1 giờ sau khi tiêm.

Phân bố

vibactam có khả năng phân bố rộng trong cơ thể. Nó có khả năng vượt qua hàng rào máu-não và có thể tiếp cận các cơ quan và mô mục tiêu. Avibactam cũng có khả năng chuyển qua vào sữa mẹ trong trường hợp phụ nữ đang cho con bú. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của avibactam là 22,2L. 5,7%-8,2% avibactam liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Avibactam chủ yếu trải qua quá trình chuyển hóa không đáng kể trong cơ thể. Nó không chịu sự chuyển hóa quan trọng bởi các enzym gan chủ yếu. Do đó, không có sự tương tác chuyển hóa quan trọng giữa avibactam và các thuốc khác.

Thải trừ

Avibactam được loại bỏ khỏi cơ thể chủ yếu qua thận. Đa số avibactam chưa chuyển hóa được tiếp xúc trực tiếp bị tiết ra qua nước tiểu. Điều này có nghĩa là điều chỉnh liều dùng cần được thực hiện cho bệnh nhân có vấn đề về chức năng thận để đảm bảo mức độ avibactam trong cơ thể đạt mức đủ để đạt hiệu quả điều trị. Avibactam có độ thanh thải là ~12L/h và thời gian bán thải khi sử dụng dạng phối hợp ceftazidime-avibactam là 2,7-3,0 giờ.

Phương pháp sản xuất

Avibactam được tổng hợp thông qua một loạt các phản ứng hóa học. Dưới đây là một sơ đồ tổng quan cho phương pháp tổng hợp avibactam:

Bước 1: Tổng hợp acylguanidine

• Đầu tiên, acylguanidine được tổng hợp bằng cách kết hợp một chất gốc acyl (như axit thiazolylacetic) với guanidin để tạo thành acylguanidine. Phản ứng này thường được thực hiện trong môi trường kiềm như amoniac hay N,N-dimetylformamid (DMF).

Bước 2: Tổng hợp axit 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((2R,5R)-5-(dimethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)acetic

• Tiếp theo, acylguanidine được thủy phân trong môi trường axit để tạo ra axit 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((2R,5R)-5-(dimethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)acetic. Đây là bước quan trọng để tạo thành khung phân tử chính của avibactam.

Bước 3: Tạo liên kết beta-lactam

• Trong bước này, axit 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((2R,5R)-5-(dimethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)acetic được kết hợp với một đơn vị beta-lactam (như axit clavulanic) để tạo thành liên kết beta-lactam trong cấu trúc của avibactam. Phản ứng này thường được thực hiện trong môi trường kiềm như hydroxit kali hoặc sodium.

Bước 4: Tinh chế và tạo dạng dược phẩm

• Cuối cùng, avibactam được tinh chế và chuyển đổi thành dạng dược phẩm phù hợp để sử dụng trong điều trị y tế. Quá trình này bao gồm các giai đoạn tinh chế, lọc, tạo dạng và kiểm nghiệm chất lượng để đảm bảo an toàn và hiệu quả khi sử dụng.

Quá trình tổng hợp avibactam là một quá trình phức tạp và yêu cầu sự hiểu biết chuyên sâu về hóa học hữu cơ và quá trình sản xuất dược phẩm.

Độc tính ở người

Theo thông tin hiện có, avibactam có tỷ lệ rất thấp các tác động phụ nghiêm trọng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, avibactam đã được chứng minh là có độ an toàn tương đối cao khi được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng.

Tính an toàn

Hiện tại, thông tin về tính an toàn của avibactam đối với phụ nữ mang thai và phụ nữ cho con bú là hạn chế. Do không có nghiên cứu đầy đủ và đáng tin cậy về việc sử dụng avibactam trong nhóm này, việc sử dụng avibactam trong thời kỳ mang thai và cho con bú cần được cân nhắc cẩn thận.

Một số nghiên cứu trên động vật đã cho thấy rằng avibactam có khả năng chuyển qua vào sữa mẹ. Do đó, trong trường hợp phụ nữ đang cho con bú, cần xem xét lợi ích của việc sử dụng avibactam so với nguy cơ tiềm ẩn cho trẻ sơ sinh.

Tương tác với thuốc khác

Nghiên cứu thực hiện trên mô học chỉ ra rằng probenecid, một chất ức chế OAT, có khả năng ức chế 56-70% quá trình vận chuyển avibactam từ máu ra nước tiểu, làm ảnh hưởng đến khả năng loại bỏ avibactam qua đường tiết niệu. Do đó, không được khuyến nghị sử dụng avibactam và probenecid đồng thời.

Ngoài ra, khi điều trị đồng thời với kháng sinh cephalosporin liều cao, các thuốc có tiềm năng gây độc thận như aminoglycosid hoặc thuốc lợi tiểu (furosemid), có thể gây tác động xấu đến chức năng thận.

Lưu ý khi sử dụng Avibactam

Phản ứng tại chỗ tiêm: Một số bệnh nhân có thể gặp phản ứng tại chỗ tiêm như đau, sưng, viêm, hoặc kích ứng. Điều này thường không nghiêm trọng và có thể giảm đi sau khi dùng thuốc một thời gian.

Tác dụng phụ đường tiêu hóa: Các tác dụng phụ như buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng và thay đổi về hình dạng và mùi của phân có thể xảy ra.

Tác dụng phụ hệ thần kinh: Một số bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng như chóng mặt, đau đầu, hoa mắt, mất cân bằng và nhức đầu.

Phản ứng dị ứng: Một số bệnh nhân có thể phản ứng dị ứng với avibactam, bao gồm phát ban da, ngứa, hoặc phù môi, mặt, lưỡi.

Tác dụng phụ hệ thống thận: Avibactam có thể gây tác động lên chức năng thận. Do đó, cần kiểm tra chức năng thận trước và trong quá trình sử dụng avibactam.

Một vài nghiên cứu của Avibactam trong Y học

Đề kháng với ceftazidime/avibactam trong nhiễm trùng và xâm lấn bởi Enterobacterales sản xuất KPC

Mục tiêu: Ceftazidime/avibactam (CAZ-AVI), được phê duyệt vào năm 2015, là lựa chọn đầu tay quan trọng đối với Enterobacterales sinh Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC-E). Mặc dù vẫn chưa phổ biến, nhưng khả năng kháng CAZ-AVI đã xuất hiện và có thể là nguyên nhân gây lo ngại nghiêm trọng.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện đánh giá tài liệu có hệ thống về các đặc điểm lâm sàng và vi sinh của nhiễm trùng và sự xâm nhập của KPC-E kháng CAZ-AVI, tập trung vào sự xuất hiện in vivo của kháng CAZ-AVI trong các tình huống lâm sàng khác nhau.

Kết quả: Hai mươi ba bài báo đã được thu hồi chiếm 42 bệnh nhân và 57 chủng phân lập, chủ yếu thuộc về K. pneumoniae ST258 chứa chất thay thế D179Y trong enzyme KPC. Hoa Kỳ, Hy Lạp và Ý chiếm 80% các trường hợp. Trong một phần ba khả năng kháng của các chủng phân lập không liên quan đến việc tiếp xúc với CAZ-AVI trước đó. Hơn nữa, 20% các chủng kháng colistin và 80% là các chủng sinh ra β-lactamase (ESBL) phổ rộng.

Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh có bệnh nền nặng (39% ung thư, 22% ghép tạng đặc) và 37% tử vong. Bụng, phổi và máu là những vị trí nhiễm trùng nhiều nhất. Nhiễm trùng do các chủng kháng CAZ-AVI chủ yếu được điều trị bằng liệu pháp phối hợp (85% trường hợp), với meropenem là phổ biến nhất (65%), tiếp theo là tigecycline (30%), gentamicin (25%), colistin (25%) và fosfomycin (10%). Mặc dù xuất hiện tình trạng kháng thuốc, 35% bệnh nhân đã dùng CAZ-AVI.

Kết luận: Kết hợp lại với nhau, những dữ liệu này nêu bật nhu cầu kiểm tra tính nhạy cảm nhanh chóng bao gồm CAZ-AVI đối với Enterobacterales, ít nhất là ở những khu vực quan trọng. Đề kháng với CAZ-AVI là một vấn đề cấp bách cần theo dõi để cải thiện việc sử dụng CAZ-AVI theo mục tiêu và theo kinh nghiệm cũng như quản lý bệnh nhân bị nhiễm trùng do các chủng kháng CAZ-AVI gây ra.

Tài liệu tham khảo

1. Di Bella, S., Giacobbe, D. R., Maraolo, A. E., Viaggi, V., Luzzati, R., Bassetti, M., Luzzaro, F., & Principe, L. (2021). Resistance to ceftazidime/avibactam in infections and colonisations by KPC-producing Enterobacterales: a systematic review of observational clinical studies. Journal of global antimicrobial resistance, 25, 268–281. https://doi.org/10.1016/j.jgar.2021.04.001
2. Drugbank, Avibactam, truy cập ngày 3 tháng 7 năm 2023.
3. Pubchem, Avibactam, truy cập ngày 3 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội