Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Avanafil

Tên danh pháp theo IUPAC

4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế phosphodiesterase-5 (PDE5)

Mã ATC

G: Thuốc thuộc hệ sinh dục tiết niệu và các hormon sinh dục

G04: Thuốc dùng đường tiết niệu

G04B: Các thuốc thuộc đường tiết niệu khác

G04BE: Thuốc dùng cho rối loạn chức năng cường dương

G04BE10: Avanafil

Mã UNII

DR5S136IVO

Mã CAS

330784-47-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 23 H 26 C l N 7 O 3

Phân tử lượng

483.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Avanafil là một amit axit monocacboxylic thu được bằng cách ngưng tụ nhóm cacboxyl của 4 – [(3-clo-4-methoxybenzyl) amino] -2 – [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine- Axit 5-cacboxylic với nhóm amino là pyrimidin-2-yl methylamine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 125 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Phần trăm các nguyên tử: C 57.08%, H 5.42%, Cl 7.32%, N 20.26%, O 9.92%

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 150-152 ° C

Chu kì bán hủy: 5 -17 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: ~ 99%

Cảm quan

Avanafil có dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong ethanol, thực tế không tan trong nước nhưng tan được trong axit clohydric, axit axetic và este etyl. Avanafil hòa tan nhiều hơn trong dung dịch đệm có tính axit (khoảng pH= 4) và ít hòa tan hơn trong dung dịch đệm trung tính và kiềm

Dạng bào chế

Avanafil được bào chế dưới dạng viên nén hình bầu dục, màu vàng nhạt với hàm lượng 50 mg, 100 mg, hoặc 200 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Avanafil

Bảo quản Avanafil ở nhiệt độ từ 20 ° C đến 25 ° C. Tránh để Avanafil tiếp xúc với ánh sáng trực tiếp từ mặt trời.

Để xa tầm với của trẻ em.

Nguồn gốc

Avanafil là một chất ức chế phosphodiesterase-5 (PDE5) được sử dụng trong điều trị rối loạn cương dương. So với các thuốc khác cùng nhóm, nó cho thấy tính chọn lọc đối với PDE5 cao hơn PDE6 so với cả sildenafil và vardenafil nhưng độ chọn lọc lại kém hơn tadalafil.

Ngày 27/4/2012 Avanafil nhận được sự chấp thuận của FDA, sau đó vào tháng 6 năm 2013. và được sự chấp thuận của EMA Avanafil được biết đến với tên biệt dược là Spedra và Stendra. Nó được phát minh tại Mitsubishi Tanabe Pharma với tên gọi trước đây là Tanabe Seiyaku Co.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Avanafil là một chất ức chế cạnh tranh mạnh mẽ của phosphodiesterase 5 (PDE5) với tác dụng ức chế của lên PDE5 mạnh hơn 100 lần so với PDE6 và gấp hơn 1000 lần so với các enzyme PDE khác, có nghĩa là nó ít có khả năng gây rối loạn thị giác và tác dụng phụ trên tim mạch hơn khi so sánh với các chất ức chế PDE5 ít chọn lọc hơn như sildenafil và vardenafil.

Avanafil hoạt động bằng cách ức chế phosphodiesterase đặc hiệu cGMP loại 5 (PDE5), chịu trách nhiệm cho sự phân hủy cGMP trong thể hang nằm xung quanh dương vật. Kích thích hoạt động tình dục và dẫn đến giải phóng oxit nitric cục bộ, do đó kích thích enzyme guanylate cyclase sản xuất cGMP. Nồng độ cGMP trong cơ thể tăng cao dẫn đến giãn cơ trơn cục bộ và tăng lưu lượng máu đến dương vật (làm dương vật cương cứng). Vì Avanafil yêu cầu giải phóng oxit nitric nội sinh để phát huy tác dụng dược lý của chúng, chúng không có tác dụng đối với người dùng trong trường hợp không có kích thích / kích thích tình dục. Avanafil có tác dụng khởi phát tương đối nhanh chóng nên có thể sử dụng sớm nhất là 15 phút trước khi thực hiện các hoạt động tình dục.

Ứng dụng trong y học của Avanafil

Công dụng chủ yếu của Avanafil là điều trị rối loạn cương dương ở nam giới.Theo đó, bằng cách cải thiện mức độ và kéo dài thời gian cương cứng của dương vật sẽ giúp nam giới duy trì thời gian quan hệ tình dục lâu hơn.

Cơ chế hoạt động của Avanafil là ức chế enzyme phosphodiesterase type 5 (PDE 5), giúp mạch máu được giãn ra. Qua đó tạo điều kiện để máu dồn nhiều về cơ quan sinh dục hơn, kích thích cơ chế cương dương của dương vật ở nam giới.

Dược động học

Hấp thu

Avanafil được hấp thu nhanh chóng qua đường uống, thời gian để thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu vào khoảng 30-45 phút sau khi uống.

Sinh khả dụng đường uống của Avanafil chỉ ở mức thấp hoặc trung bình, tuy nhiên các dữ liệu từ các nghiên cứu cho tới nay vẫn chưa được đầy đủ.

Dung Avanafil cùng với thức ăn có thể làm giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương và làm tăng thời gian để nồng độ này đạt tối đa trong huyết tương lên từ 1,12 đến 1,25 giờ.

Phân bố

Thể tích phân phối của avanafil trong cơ thể là 47 đến 83 L.

Avanafil cùng với hai chất chuyển hóa chính của nó là M4 và M16 đều có khả năng liên kết với protein trong huyết tương với tỷ lệ rất cao lần lượt là 99%, 97% và 81%. Liên kết này chủ yếu là liên kết với albumin (99%), ngoài ra còn liên kết với γ-globulin (43%) và α1-acid glycoprotein (66%)

Chuyển hóa

Avanafil được chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua CYP3A4 và ở mức độ nhẹ hơn thì được chuyển hóa bởi CYP2C9. Trong quá trình chuyển hóa, có hai chất chuyển hóa chính được hình thành M4 và M16 trong huyết tương với nồng độ lần lượt là 23% và 29% so với hợp chất gốc. Chất chuyển hóa M16 không có tác dụng dược lý, nhưng chất chuyển hóa M4 lại có hiệu lực ức chế PDE5 18% so với Avanafil.

Thải trừ

Avanafil được bài tiết chủ yếu qua phân (khoảng 62% liều dùng) dưới dạng các chất chuyển hóa và khoảng 21% dưới dạng chất chuyển hóa qua nước tiểu.

Thời gian bán thải của Avanafil dao động trong khoảng 5 – 17 giờ.

Tính an toàn

Có một số thử nghiệm đã nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của Avanafil trong điều trị rối loạn cương dương ở nam giới. Trong đó, một đánh giá theo nhóm song song, tiến cứu, đa trung tâm,, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, đối với avanafil để điều trị rối loạn cương dương được thực hiện bởi Goldstein et al đã chứng minh được điều này.

Để được tham gia thử nghiệm này, nam giới phải từ 18 tuổi trở lên và có tiền sử rối loạn cương dương từ nhẹ đến nặng từ 6 tháng trở lên. Bệnh nhân bị loại trừ nếu họ đã biết dị ứng hoặc quá mẫn với avanafil hoặc bất kỳ thành phần nào có trong thuốc. Tổng số 646 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận 50 mg, 100 mg, hoặc 200 mg avanafil, hoặc giả dược, trong thời gian điều trị 12 tuần.

Các nhà nghiên cứu kết luận rằng Avanafil được dung nạp tốt và có hiệu quả trong điều trị rối loạn cương dương từ nhẹ đến nặng. Họ cũng kết luận rằng các phản ứng điều trị được báo cáo sớm nhất là 15 phút sau một liều, với một số bệnh nhân báo cáo tác dụng hơn 6 giờ sau một liều.

Độc tính ở người

Những báo cáo về trường hợp quá liều Avanafil còn hạn chế.

Khi dùng đơn liều lên đến 800mg và lặp lại liều lên đến 300mg, những bệnh nhân này gặp phải các tác dụng không mong muốn tương tự như ở liều điều trị được khuyến cáo nhưng với tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng tăng lên.

Bệnh nhân dùng quá liều Avanafil nên được đưa đến các trung tâm y tế gần nhất để được các bác sĩ hướng dẫn điều trị theo tiêu chuẩn. Không lọc máu trong trường hợp quá liều vì Avanafil liên kết nhiều với protein trong huyết tương nên việc lọc máu gần như là thất bại.

Tương tác với thuốc khác

Có hơn 700 nhóm thuốc/ thuốc được tán thành là có tương tác khi dùng chung với Avanafil. Một số nhóm thuốc điển hình như:

• Thuốc thuộc nhóm nitrat như: Insorbide, Nitroglycerin…
• Thuốc chẹn alpha như: Alfuzosin, Prazosin, …
• Thuốc trị nấm: Fluconazole…
• Thuốc kháng sinh như: Clarithromycin,…
• Thuốc điều trị tim mạch và huyết áp như: Diltiazem.
• Thuốc điều trị HIV như: Atazanavir,….

Atazanavir	Atazanavir có thể làm tăng đáng kể nồng độ Avanafil trong máu.	Major
Isosorbide	Avanafil có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitrat hữu cơ của Isosorbide	Major
Nitroglycerin	Avanafil có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitrat hữu cơ của Nitroglycerin	Major
Clarithromycin	Clarithromycin có thể làm tăng đáng kể nồng độ Avanafil trong máu.	Major
Fluconazole	Fluconazole có thể làm tăng đáng kể nồng độ Avanafil trong máu.	Major
Diltiazem	Diltiazem có thể làm tăng đáng kể nồng độ Avanafil trong máu.	Major
Alfuzosin	Avanafil có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của Alfuzosin	Moderate
Prazosin	Avanafil có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của Prazosin	Moderate

Tương tác với thực phẩm

Tránh uống rượu kết hợp với Avanafil vì có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp.

Dùng Avanafil cùng với bữa ăn giàu chất béo làm sẽ chậm sự hấp thu tuy nhiên không đáng kể về mặt lâm sàng.

Một vài nghiên cứu của Avanafil trong Y học

Avanafil để điều trị rối loạn cương dương: một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm ở nam giới mắc bệnh đái tháo đường

Mục tiêu

Đánh giá tiền cứu tính an toàn và hiệu quả của avanafil ức chế phosphodiesterase 5 khảo sát trong điều trị rối loạn cương dương ở nam giới mắc bệnh đái tháo đường.

Phương pháp

Nghiên cứu 12 tuần, đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược được thực hiện từ ngày 15 tháng 12 năm 2008 đến ngày 11 tháng 2 năm 2010, chọn ngẫu nhiên 390 người đàn ông mắc bệnh tiểu đường và rối loạn cương dương 1: 1: 1 để nhận avanafil, 100 mg (n = 129), avanafil, 200 mg (n = 131), hoặc giả dược (n = 130). Điểm cuối của Coprimary đánh giá những thay đổi về tỷ lệ phần trăm lần thử quan hệ tình dục trong đó nam giới có thể duy trì sự cương cứng trong thời gian đủ để giao hợp thành công (Hồ sơ cuộc gặp gỡ tình dục [SEP] 3), phần trăm lần thử quan hệ tình dục trong đó nam giới có thể đưa dương vật vào. vào âm đạo của bạn tình (SEP 2), và chỉ số quốc tế về chức năng cương dương của Chỉ số cương dương.

Kết quả

So với giả dược, thay đổi bình phương nhỏ nhất từ đầu đến cuối nghiên cứu trong SEP 3, SEP 2 và Chỉ số quốc tế về chức năng cương dương, điểm số miền chức năng cương dương được cải thiện đáng kể với cả avanafil, 100 mg (P≤.002) và avanafil, 200 mg (P <0,001). Các phân tích bổ sung chỉ ra rằng có thể bắt đầu giao hợp thành công trong vòng 15 phút hoặc ít hơn đến hơn 6 giờ sau khi dùng avanafil. Các tác dụng ngoại ý thường được báo cáo nhất khi điều trị bằng avanafil là nhức đầu, viêm mũi họng, đỏ bừng và tắc nghẽn xoang.

Kết luận

Avanafil an toàn và hiệu quả để điều trị rối loạn cương dương ở nam giới mắc bệnh tiểu đường và có hiệu quả sớm nhất là 15 phút và hơn 6 giờ sau khi dùng thuốc. Các tác dụng ngoại ý xảy ra với avanafil tương tự như những tác dụng phụ xảy ra với các chất ức chế phosphodiesterase 5 khác.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Avanafil, truy cập ngày 8 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Avanafil, truy cập ngày 8 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Goldstein, I., Jones, L. A., Belkoff, L. H., Karlin, G. S., Bowden, C. H., Peterson, C. A., … & Day, W. W. (2012, September). Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 87, No. 9, pp. 843-852). Elsevier.
4. 4.Burke, R. M., & Evans, J. D. (2012). Avanafil for treatment of erectile dysfunction: review of its potential. Vascular Health and Risk Management, 8, 517.