Atropine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Atropine

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate

Nhóm thuốc

Thuốc kháng acetylcholin (ức chế đối giao cảm).

Thuốc giải độc.

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A03 – Thuốc chống co thắt, kháng Cholinergic và điều hòa nhu động ruột

A03B – Benlado và dẫn chất, đơn chất

A03BA – Các Alkaloid của Benladon, Các Amin bậc ba

A03BA01 – Atropine

S – Các giác quan

S01 – Thuốc mắt

S01F – Thuốc giãn đồng tử và liệt cơ hệ mi

S01FA – Các kháng Cholinergic

S01FA01 – Atropine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

7C0697DR9I

Mã CAS

51-55-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H23NO3

Phân tử lượng

289.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Atropine, một alkaloid tropan, là một hỗn hợp đồng phân đối quang của d-hyoscyamine và l-hyoscyamine, với hầu hết các tác dụng sinh lý của nó là do l-hyoscyamine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 49.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 118.5°C

Điểm sôi: 429.8±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 2200mg/L (25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 9.43

Chu kì bán hủy: 2 giờ và 12,5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 14 – 44%

Dạng bào chế

Viên nén: 0,25 mg.

Thuốc tiêm: 0,05 mg/ml (5 ml); 0,1 mg/ml (5 ml, 10 ml); 0,4 mg/0,5 ml (0,5 ml); 0,4 mg/ml (0,5 ml, 1 ml, 20 ml); 1 mg/ml (1 ml).

Thuốc tiêm 1% dùng trong nhãn khoa.

Thuốc mỡ tra mắt: 1% (3,5 g);

Thuốc atropin nhỏ mắt: 1% (2 ml; 5 ml; 15 ml).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Atropin sulfat không thích hợp với các chất bảo quản hydroxybenzoat. Nếu kết hợp sẽ làm atropin mất tác dụng hoàn toàn sau 2 – 3 tuần.

Atropin sulfat dạng tiêm khi trộn với norepinephrin bitartrat, metaraminol bitartat và natri bicarbonat sẽ xảy ra tương kỵ vật lý. Khi trộn atropin sulfat với dung dịch natri methohexital sẽ gây kết tủa trong vòng 15 phút.

Atropin cần bảo quản trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng. Atropin sulfat dạng tiêm cần được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 °C, tránh để đông lạnh, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Tên “atropine” được đặt vào thế kỷ 19 khi người ta sản xuất lần đầu tiên chiết xuất tinh khiết từ cây belladonna (Atropa belladonna). Tuy nhiên, việc sử dụng các chế phẩm từ cây thuộc họ nightshade (Solanaceae) đã tồn tại từ lâu đời hơn. Theophrastus đã mô tả cây Mandragora (mandrake) vào thế kỷ thứ tư trước Công nguyên để điều trị vết thương, bệnh gút và chứng mất ngủ, cũng như là một loại thuốc tình yêu.

Vào thế kỷ thứ nhất sau Công nguyên, Dioscorides đã công nhận rượu mandrake là một loại thuốc gây mê được sử dụng để giảm đau hoặc điều trị chứng mất ngủ, thường được sử dụng trước khi phẫu thuật hoặc đốt da. Việc sử dụng các chế phẩm thuốc gây mê, thường kết hợp với thuốc phiện, đã tồn tại trong Đế chế La Mã, Hồi giáo và tiếp tục ở châu Âu cho đến khi được thay thế bằng thuốc gây mê hiện đại vào thế kỷ 19.

Cleopatra đã sử dụng chất chiết xuất giàu atropine từ cây henbane của Ai Cập (một loại thuốc ngủ khác) vào thế kỷ trước Công nguyên để làm giãn đồng tử mắt của cô, với hi vọng rằng cô sẽ trông quyến rũ hơn. Tương tự, trong thời kỳ Phục hưng, phụ nữ đã sử dụng nước ép từ quả mọng của cây Atropa belladonna để làm to đồng tử vì mục đích thẩm mỹ. Tuy thói quen này chỉ tồn tại trong một thời gian ngắn vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20 ở Paris.

Nghiên cứu dược lý về chiết xuất belladonna bắt đầu từ nhà hóa học người Đức Friedlieb Ferdinand Runge (1795-1867). Năm 1831, dược sĩ người Đức Heinrich F. G. Mein (1799-1864) đã thành công trong việc điều chế dạng tinh khiết của hoạt chất và đặt tên chất này là atropine. Chất này sau đó được tổng hợp lần đầu bởi nhà hóa học người Đức Richard Willstätter vào năm 1901.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Atropin là một loại alkaloid chống muscarin, thuộc nhóm hợp chất amin bậc ba, có khả năng tác động cả vào trung ương và ngoại biên. Cơ chế tác dụng của atropin là cạnh tranh với acetylcholin tại các thụ thể muscarin của các cơ quan chịu sự điều khiển từ hệ đối giao cảm (chủ yếu là các sợi dây thần kinh cholinergic), và ức chế tác dụng của acetylcholin đối với cơ trơn không có dây thần kinh cholinergic.

Ban đầu, Atropin kích thích nhưng sau đó lại ức chế hệ thần kinh trung ương, và đồng thời có tác dụng chống co thắt ở cơ trơn và làm giảm bài tiết của tuyến nước bọt và phế quản. Thuốc cũng làm giảm tiết mồ hôi, tuy nhiên tác động này không đáng kể đến tiết mật và tụy.

Atropin ức chế dây thần kinh phế vị, gây tăng nhịp tim. Khi sử dụng với liều điều trị thông thường, Atropin giảm sự co bóp của cơ trơn, làm giảm động ruột và dạ dày, tuy nhiên tác dụng đến tiết dạ dày không đáng kể. Ở liều điều trị, Atropin có tác dụng yếu lên các thụ thể nicotine. Với khả năng tác động đến tần số tim, Atropin được sử dụng để điều trị nhịp tim chậm và suy tim chức năng do nhiều nguyên nhân, bao gồm cả hồi sức tim – hô hấp.

Do tính chất chống muscarin, Atropin còn được sử dụng làm thuốc tiền mê, chống co bóp cơ trơn ở đường tiêu hóa và thận, chống co bóp phế quản, cũng như trong điều trị ngộ độc nấm và thuốc trừ sâu hữu cơ chứa phospho. Ngoài ra, Atropin còn được sử dụng trong lĩnh vực nhãn khoa để làm giãn đồng tử và gây tê cơ thể mi.

Đối với hiệu ứng ức chế tiết nước bọt, Atropin bắt đầu có tác dụng sau khi được uống sau khoảng 30-60 phút hoặc tiêm bắp sau 30 phút. Hiệu ứng ức chế tiết nước bọt đạt tối đa sau khoảng 2 giờ sau khi uống hoặc sau 1-1,6 giờ sau khi tiêm bắp, và hiệu ứng này kéo dài tới 4 giờ.

Đối với hiệu ứng tăng tần số tim, Atropin bắt đầu có tác dụng sau khoảng 30 phút – 2 giờ sau khi uống hoặc sau 5-40 phút sau khi tiêm bắp. Hiệu ứng tăng tần số tim đạt mức tối đa sau khoảng 1-2 giờ sau khi uống hoặc sau 20 phút – 1 giờ sau khi tiêm bắp, hoặc sau 2-4 phút khi tiêm tĩnh mạch.

Đối với hiệu ứng giãn phế quản, Atropin bắt đầu có tác dụng trong khoảng 15 phút sau khi hít qua miệng và hiệu ứng tối đa diễn ra từ 15 phút đến 1,5 giờ sau đó.

Ứng dụng trong y học

Mắt

Atropin tại chỗ được sử dụng như một loại thuốc làm liệt cơ cảm ứng và làm giãn đồng tử tạm thời. Nó có khả năng chống lại tác động của chất acetylcholine tại các receptor muscarinic. Hiệu lực của atropin kéo dài trong khoảng 7 đến 14 ngày, cho nên thường được sử dụng để điều trị việc giãn đồng tử. Trong quá trình kiểm tra mắt, thường ưu tiên sử dụng tropicamide (một chất chống cholinergic tác dụng ngắn hơn) hoặc phenylephrine (một chất kích thích α-adrenergic) để hỗ trợ.

Trong trường hợp khúc xạ mắt và giảm thị lực, khi việc che mắt không thích hợp, atropin đôi khi được sử dụng để gây mờ ở mắt khỏe mạnh. Có bằng chứng cho thấy atropin cũng có hiệu quả tương đương với việc che kín trong việc cải thiện thị lực.

Thuốc nhỏ mắt chống muscarinic có tác dụng giảm tiến triển cận thị ở trẻ em. Tuy nhiên, khó khăn trong cảm ứng và xuất hiện nhú và nang là những tác dụng phụ có thể xảy ra. Tất cả các liều atropin đều có hiệu quả như nhau, nhưng liều cao có tác dụng phụ nhiều hơn. Vì vậy, thường khuyến nghị sử dụng liều thấp 0,01% để giảm tác dụng phụ và giảm khả năng tái phát sau khi ngừng sử dụng.

Tim mạch

Tiêm atropin được sử dụng để điều trị nhịp tim chậm có triệu chứng hoặc không ổn định. Trước đây, atropin được đưa vào hướng dẫn cấp cứu quốc tế để sử dụng trong trường hợp ngừng tim liên quan đến nhịp tim mạch không có hoạt động (asystole) và nhịp tim điện tâm thu không hiệu quả (PEA), nhưng đã bị loại bỏ khỏi hướng dẫn này vào năm 2010 do thiếu bằng chứng về hiệu quả. Đối với nhịp tim chậm có triệu chứng, liều thông thường là 0,5 đến 1 mg tiêm tĩnh mạch và có thể lặp lại sau mỗi 3 đến 5 phút với tổng liều là 3 mg (tối đa 0,04 mg/kg).

Atropin cũng hữu ích trong điều trị nhịp tim không đồng nhất bậc hai loại Mobitz 1 (Wenckebach block) và nhịp tim không đồng nhất bậc ba với nhịp sinh AV-nodal hoặc Purkinje cao. Tuy nhiên, thường không hiệu quả trong trường hợp nhịp tim không đồng nhất bậc hai loại Mobitz 2 và nhịp tim không đồng nhất bậc ba với nhịp sinh thấp hoặc nhịp thoát thất. Atropin cũng đã được sử dụng để ngăn chặn nhịp tim chậm trong quá trình đặt ống thông khí cho trẻ em, tuy nhiên, không có bằng chứng hỗ trợ cho việc sử dụng này.

Bài tiết

Atropin có tác dụng ức chế tiết nước bọt và nhầy thông qua ức chế hệ thần kinh cholinergic. Thuốc cũng có thể ức chế tiết mồ hôi thông qua hệ thần kinh giao cảm. Điều này có thể hữu ích trong việc điều trị tăng tiết mồ hôi và ngăn chặn cơn ngạt của bệnh nhân sắp qua đời. Mặc dù atropin chưa được FDA chính thức chỉ định cho hai mục đích này, nhưng các bác sĩ đã sử dụng nó cho những mục đích đó.

Ngộ độc

Atropin không phải là thuốc chống độc thực sự cho ngộ độc hợp chất hữu cơ phosphat. Tuy nhiên, bằng cách ngăn chặn tác động của acetylcholine tại các receptor muscarinic, atropin cũng được sử dụng để điều trị ngộ độc do thuốc trừ sâu hữu cơ phosphat và các chất độc thần kinh như tabun (GA), sarin (GB), soman (GD) và VX. Những binh lính có nguy cơ bị tấn công bằng vũ khí hóa học thường mang theo ống tiêm tự động chứa atropin và oxime để tiêm nhanh vào cơ đùi. Trong trường hợp ngộ độc khí thần kinh đã phát triển, atropin được ưu tiên sử dụng để giảm tác động. Thường kết hợp atropin với pralidoxime chloride, một loại oxime, để điều trị.

Một số chất độc thần kinh tấn công và phá hủy enzyme acetylcholinesterase bằng cách phosphoryl hóa, làm tăng và kéo dài tác động của acetylcholine. Pralidoxime (2-PAM) có thể có tác dụng chống ngộ độc hợp chất hữu cơ phosphat bằng cách phục hồi quá trình phosphoryl hóa này. Atropin có thể được sử dụng để giảm tác động độc tính bằng cách ngăn chặn các receptor acetylcholine muscarinic, ngăn chặn sự kích thích quá mức do tích tụ acetylcholine quá nhiều. Atropin hoặc diphenhydramine cũng có thể được sử dụng để điều trị ngộ độc muscarine.

Tiêu chảy do irinotecan

Atropin đã được quan sát để ngăn ngừa hoặc điều trị tiêu chảy cấp tính gây ra bởi irinotecan.

Dược động học

Hấp thu

Atropin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, qua tiêm bắp, qua niêm mạc và một số ít qua da. Khi uống, khoảng 90% liều được hấp thu. Sinh khả dụng của thuốc khi uống là khoảng 50%. Thời gian cần để đạt được nồng độ tối đa sau khi uống là từ 1,4 đến 4 giờ, và sau khi tiêm bắp là 30 phút.

Phân bố

Thuốc nhanh chóng rời khỏi hệ tuần hoàn và phân bố đều trong cả cơ thể. Atropin có thể đi qua hàng rào máu não, qua hàng rào nhau thai và có thể thấy trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Một phần atropin được chuyển hóa tại gan, và thuốc được đào thải qua thận dưới dạng nguyên vẹn khoảng 50%, còn lại là dạng chuyển hóa.

Thải trừ

Sau khi tiêm bắp, atropin chống nôn có một nửa đời rõ ràng được chia thành hai giai đoạn. Giai đoạn đầu kéo dài khoảng 2 giờ, trong khi giai đoạn sau kéo dài khoảng 12,5 giờ hoặc lâu hơn. Ở trẻ nhỏ, trẻ em và người già, thời gian bán thải của atropin kéo dài hơn.

Phương pháp sản xuất

Atropine có thể được tổng hợp bằng phản ứng của tropine với axit tropic với axit clohydric làm xúc tác.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ của atropin: Trường hợp ngộ độc atropin, sẽ xuất hiện các triệu chứng như giãn đồng tử, nhịp tim tăng, huyết áp tăng, thở nhanh, sốt cao, kích thích hệ thần kinh trung ương (gồm bồn chồn, lú lẫn, hưng phấn, các rối loạn tâm thần và tâm lý, hoang tưởng, mê sảng, đôi khi co giật), buồn nôn và nôn mửa. Trong trường hợp ngộ độc nặng, kích thích quá mức của hệ thần kinh trung ương có thể dẫn đến ức chế, suy hô hấp, hôn mê, suy tuần hoàn và có thể gây tử vong.

Tính an toàn

Atropin có khả năng đi qua hàng rào nhau thai. Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ atropin trong máu của thai nhi đạt đến mức tối đa sau 5 phút và tác dụng mạnh nhất lên tim thai sau 25 phút. Tuy nhiên, chưa xác định được nguy cơ gây độc cho phôi và thai nhi. Cần cẩn trọng khi sử dụng atropin trong các tháng cuối của thai kỳ do có thể gây ra tác dụng không mong muốn đối với thai nhi.

Mặc dù chưa phát hiện tác dụng không mong muốn ở trẻ sơ sinh, nhưng trẻ rất nhạy cảm với thuốc kháng acetylcholin. Do đó, cần tránh việc sử dụng atropin kéo dài trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Atropin và rượu: Việc uống rượu cùng lúc với việc sử dụng atropin có thể làm giảm khả năng tập trung và gây nguy hiểm khi điều khiển xe cộ hoặc máy móc.

Atropin và các loại thuốc kháng acetylcholin khác: Sự kết hợp này có thể làm tăng tác dụng kháng acetylcholin, cả ở ngoại vi và trung ương. Hậu quả có thể rất nguy hiểm.

Atropin và một số loại thuốc kháng histamin, butyrophenon, phenothiazin, thuốc chống trầm cảm ba vòng, ức chế MAO: Việc sử dụng atropin đồng thời với các loại thuốc này có thể làm tăng tác dụng của atropin.

Atropin có thể làm giảm hấp thu của các loại thuốc khác do ảnh hưởng đến độngk của dạ dày.

Lưu ý khi sử dụng Atropine

Cần cẩn trọng khi sử dụng atropin đối với:

• Trẻ em và người cao tuổi (vì dễ có tác dụng phụ từ thuốc), không nên sử dụng atropin nhỏ mắt cho trẻ em dưới 3 tháng tuổi.
• Trẻ em mắc hội chứng Down.
• Người bị tiêu chảy.
• Người bị sốt hoặc nhược cơ.
• Người bị suy tim hoặc đã mổ tim.
• Người đang bị nhồi máu cơ tim cấp, chỉ số huyết áp cao.
• Người suy gan hoặc thận.

Việc sử dụng atropin nhỏ mắt, đặc biệt là ở trẻ em, có thể gây ngộ độc toàn thân. Cần chú ý khi tra mắt cho trẻ em bằng loại atropin 0,5% và dùng bông ấn góc trong mắt trong vài phút để tránh thuốc chảy vào miệng gây độc.

Sử dụng atropin nhỏ mắt kéo dài có thể gây kích ứng tại chỗ, tăng sự sưng và viêm kết mạc.

Xử trí ngộ độc atropin: Nếu xảy ra ngộ độc atropin do uống quá liều, cần rửa dạ dày và uống than hoạt tính trước khi rửa dạ dày, đồng thời áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ. Trong trường hợp bị kích thích và co giật, có thể sử dụng diazepam. Tuy nhiên, không được sử dụng phenothiazin vì sẽ làm tăng tác dụng của thuốc kháng acetylcholin.

Chống chỉ định atropin đối với các trường hợp sau:

• Phì đại tuyến tiền liệt (gây tắc tiểu), liệt ruột hoặc hẹp môn vị.
• Bệnh nhược cơ (tuy nhiên, có thể sử dụng atropin để giảm tác dụng phụ do muscarin của các thuốc kháng cholinesterase).
• Glôcôm góc đóng hoặc góc hẹp (gây tăng áp mắt và có thể thúc đẩy việc phát triển glôcôm).
• Cơn nhịp tim nhanh.
• Có dấu hiệu hoặc triệu chứng của ngộ độc giáp trạng.
• Trẻ em khi môi trường khí hậu nóng hoặc bị sốt cao.

Một vài nghiên cứu của Atropine trong Y học

Atropine điều trị hẹp môn vị phì đại

Giới thiệu: Một số tác giả đã báo cáo việc sử dụng atropine như một phương pháp điều trị thay thế cho phẫu thuật mở môn vị ở trẻ sơ sinh bị hẹp môn vị phì đại (HPS). Mục đích của nghiên cứu này là xem xét hiệu quả của atropine trong điều trị HPS và so sánh liệu pháp atropine với phẫu thuật cắt bỏ môn vị.

Vật liệu và phương pháp: Sử dụng chiến lược tìm kiếm đã xác định (cơ sở dữ liệu PubMed, MEDLINE, OVID, Embase, Cochrane), hai nhà điều tra đã xác định độc lập các nghiên cứu báo cáo việc sử dụng atropine cho HPS. Báo cáo trường hợp và bài báo quan điểm đã bị loại trừ. Các biện pháp kết quả bao gồm tỷ lệ thành công, tác dụng phụ và thời gian nằm viện. Các thao tác được so sánh bằng thử nghiệm chính xác của Fisher và phân tích tổng hợp được thực hiện bằng RevMan 5.3. Dữ liệu được thể hiện dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn.

Kết quả: Xét duyệt hệ thống: trong số 2.524 bài tóm tắt được sàng lọc, 51 bài báo toàn văn được phân tích. Không có nghiên cứu tiền cứu hoặc ngẫu nhiên. Mười hai bài báo (508 trẻ sơ sinh) đã báo cáo việc giải quyết HPS bằng cách sử dụng atropine ở 402 (79,1%) bệnh nhân. Tác dụng phụ của atropine đã được ghi nhận ở 38/251 (15,1%) trẻ sơ sinh và bao gồm nhịp tim nhanh, tăng men gan và da ửng đỏ.

Phân tích tổng hợp: năm nghiên cứu so sánh điều trị bằng atropine (293 trẻ) với phẫu thuật mở môn vị (537 trẻ). Cắt môn vị có tỷ lệ thành công cao hơn (100%) so với atropine (80,8%; p <0,01) và thời gian nằm viện ngắn hơn (lần lượt là 5,6 ± 2,3 so với 10,3 ± 3,8 ngày; p < 0,0001).

Kết luận: Các nghiên cứu so sánh nhưng không ngẫu nhiên chỉ ra rằng atropine kém hiệu quả hơn trong cắt bỏ môn vị để điều trị trẻ sơ sinh bị HPS. Hiện tại, không có tài liệu dựa trên bằng chứng nào hỗ trợ điều trị bằng atropine ở những đứa trẻ này. Theo hiểu biết của các tác giả, atropine nên được dành riêng cho những bệnh nhân không thích hợp để gây mê toàn thân hoặc phẫu thuật.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Atropine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Lauriti, G., Cascini, V., Chiesa, P. L., Pierro, A., & Zani, A. (2018). Atropine Treatment for Hypertrophic Pyloric Stenosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. European journal of pediatric surgery : official journal of Austrian Association of Pediatric Surgery … [et al] = Zeitschrift fur Kinderchirurgie, 28(5), 393–399. https://doi.org/10.1055/s-0037-1604116
3. Pubchem, Atropine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội