Atracurium Besilate

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

benzenesulfonate;5-[3-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ium-2-yl]propanoyloxy]pentyl 3-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ium-2-yl]propanoate

Nhóm thuốc

Thuốc phong bế thần kinh – cơ không khử cực

Mã ATC

M – Hệ Cơ – Xương

M03 – Thuốc giãn cơ

M03A – Thuốc giãn cơ tác dụng ngoại vị

M03AC – Hợp chất khác chứa Amoni bậc 4

M03AC04 – Atracurium

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

40AX66P76P

Mã CAS

64228-81-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C65H82N2O18S2

Phân tử lượng

1243,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Atracurium besylate là muối bisbenzenesulfonate của atracurium.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 18

Số liên kết có thể xoay: 26

Diện tích bề mặt tôpô: 258Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 87

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 85-90°C

Độ tan trong nước: <1 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 19.02

Chu kì bán hủy: 2 – 3,4 phút và 24 phút

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 82%

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm Atracurium – hameln 10mg/ml.

Dung dịch tiêm Atracurium 25 mg /2,5ml.

Dung dịch tiêm Tracrium 25mg/2,5ml (Atracurium thuốc biệt dược).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Trong bao bì kín, để ở nhiệt độ 2 – 8 °C và bảo vệ chống đóng băng. Thuốc tiêm ổn định trong 18 tháng sau khi sản xuất khi bảo quản ở 2 – 8 °C. Khi lấy ra khỏi tủ lạnh, thuốc tiêm atracurium besylat phải được dùng trong vòng 14 ngày, kể cả khi thuốc để tủ lạnh lại sau đó.

Ở nồng độ 0,2 hoặc 0,5 mg/ml, atracurium besylat ổn định trong 24 giờ khi bảo quản ở nhiệt độ phòng hoặc khi để tủ lạnh trong các dung dịch tiêm tĩnh mạch sau đây: dextrose 5%; dextrose 5% và natri clorid 0,9%; hoặc natri clorid 0,9%.

Nguồn gốc

Atracurium besilate ban đầu được chế tạo vào năm 1974 bởi George H. Dewar, một dược sĩ và nghiên cứu viên tiến sĩ chuyên về hóa dược trong nhóm nghiên cứu hóa dược do John B. Stenlake lãnh đạo tại Đại học Strathclyde, Scotland. Ban đầu, Dewar đặt tên hợp chất này là “33A74” trước khi nó được sử dụng trong thực tế với tên atracurium.

Atracurium đại diện cho đỉnh cao của thiết kế thuốc hợp lý trong việc tạo ra chất làm giãn cơ xương không steroid không khử cực đầu tiên, chịu quá trình phân hủy hóa học trong cơ thể. Thuật ngữ “phân hủy hóa học” được đặt ra bởi Roger D. Waigh, Tiến sĩ cũng là một dược sĩ và nghiên cứu viên sau tiến sĩ trong nhóm nghiên cứu của Stenlake.

Đại học Strathclyde đã cấp phép atracurium cho Wellcome Foundation UK, tổ chức đã phát triển loại thuốc này (lúc đó được gọi là BW 33A) và bắt đầu thử nghiệm trên người vào năm 1979. Sau đó, nó đã được giới thiệu (dưới dạng hỗn hợp của tất cả mười đồng phân lập thể) vào thực hành gây mê lâm sàng tại Anh vào năm 1983, với tên thương mại là Tracrium.

Cơ sở cho việc thiết kế atracurium và một số dẫn xuất của nó bắt nguồn từ hiểu biết rằng cấu trúc bậc bốn là cần thiết để có hoạt tính ngăn chặn cơ thần kinh. Vì vậy, thực thể lý tưởng sẽ không có cấu trúc bậc bốn này thông qua khả năng nhạy cảm với các sản phẩm phân hủy không hoạt động do quá trình không phụ thuộc vào enzym, từ đó đảm bảo sự ổn định trong việc sử dụng lâm sàng với thời gian khởi phát và thời gian tác dụng có thể dự đoán được.

Quá trình loại bỏ Hofmann cung cấp cơ sở chính xác cho điều này: đó là một quá trình hóa học trong đó một hợp chất amoni bậc bốn được kích hoạt thích hợp có thể bị phân hủy dưới điều kiện kiềm nhẹ tồn tại ở pH và nhiệt độ sinh lý. Trên thực tế, quá trình loại bỏ Hofmann là một phản ứng hóa học bổ sung theo phong cách retro-Michael.

Điều quan trọng cần lưu ý là quá trình loại bỏ Hofmann sinh lý khác với quá trình phân hủy Hofmann không sinh lý. Loại thứ hai là một phản ứng hóa học trong đó muối hydroxit amoni bậc bốn được đun nóng đến 100 °C hoặc dung dịch muối được đun sôi. Dù có tham chiếu đến quá trình Hofmann nào, sản phẩm cuối cùng trong cả hai trường hợp sẽ giống nhau: một alkene và một amin bậc ba.

Phương pháp sử dụng quá trình loại bỏ Hofmann như một cách thức để tạo điều kiện phân hủy sinh học phát triển từ những quan sát trước đó rằng một số hợp chất kiềm bậc bốn của alkaloid Petaline (thu được từ cây Leontice leontopetalum của Lebanese) dễ dàng trải qua quá trình loại bỏ Hofmann để tạo thành amin bậc ba. Hợp chất được gọi là leonticine, khi đi qua một hạt trao đổi ion kiềm (ngược lại với tính axit của nó), đã chứng minh điều này.

Nhóm nghiên cứu của Stenlake đã tiến xa hơn bằng cách tổng hợp theo cách có hệ thống nhiều hợp chất β-aminoeste và β-aminoketone amoni bậc bốn và đánh giá hoạt tính giãn cơ xương của chúng. Một trong số những hợp chất này, ban đầu được gọi là 33A74, sau đó đã dẫn đến sự phát triển tiếp theo trong lâm sàng và được biết đến với tên atracurium.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Atracurium besylat là một loại thuốc chẹn thần kinh – cơ tác động bằng cách cạnh tranh với acetylcholin tại các thụ thể bên trong khe nối thần kinh – cơ. Các cơ mặt bị ảnh hưởng trước, sau đó là các chi và thân, cuối cùng là cơ hoành. Tình trạng liệt có thể được phục hồi theo thứ tự ngược lại. Để khôi phục chức năng thần kinh – cơ nhanh chóng, có thể tăng nồng độ acetylcholin tại khe nối bằng cách sử dụng thuốc kháng cholinesterase (như neostigmin).

So với pancuronium bromid, atracurium besylat có hiệu lực tương đương khoảng 25-33% và thời gian phong bế thần kinh – cơ với liều khởi đầu tương đương khoảng 33-50%, tương tự hoặc hơi dài hơn so với vecuronium bromid. Khi sử dụng cùng với một số loại thuốc gây mê hít (như enfluran, isofluran), hoạt tính phong bế thần kinh – cơ của atracurium besylat sẽ tăng lên.

Ở người trưởng thành, tuổi không ảnh hưởng đến liều atracurium besylat cần thiết để đạt và duy trì phong bế thần kinh – cơ ổn định, cũng như không ảnh hưởng đến thời gian hồi phục. Tuy nhiên, trẻ em nhỏ tuổi có thể cần liều chẹn thần kinh – cơ cao hơn so với thiếu niên và người trưởng thành, tính theo trọng lượng cơ thể, để đạt được cùng mức độ phong bế thần kinh – cơ khi sử dụng cùng phương pháp gây mê. Tuy vậy, chưa rõ có liên quan nào đến atracurium besylat hay không.

Ở động vật, khi chuyển hóa bị rối loạn hoặc thời gian hô hấp kéo dài, thời gian hồi phục sẽ tăng khi sử dụng atracurium besylat. Tuy nhiên, ở con người, thay đổi pH không ảnh hưởng đáng kể đến quá trình chuyển hóa của atracurium besylat. Hoạt tính chẹn thần kinh – cơ của atracurium besylat cũng bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi nhiệt độ.

So với tác dụng kích thích giải phóng histamin của tubocurarin clorid, atracurium besylat có hiệu lực ít hơn. Ở liều dưới 0,5mg/kg, giải phóng histamin thường là tối thiểu. Ở liều 0,6mg/kg, histamin được giải phóng mức trung bình và có tác dụng làm giảm huyết áp. Những tác dụng này là tạm thời và dễ điều trị.

Atracurium besylat gần như không có tác động đến chức năng tim mạch. Thuốc ít ảnh hưởng tới nhịp tim, áp lực động mạch trung bình, kháng mạch toàn thân, cung lượng tim hoặc áp lực tĩnh mạch trung tâm. Tuy nhiên, thuốc có thể tác động gián tiếp đến chức năng tim mạch (như giảm kháng mạch ngoại biên) thông qua việc kích thích giải phóng histamin.

Atracurium besylat có nhiều ưu điểm so với hầu hết các loại thuốc chẹn thần kinh – cơ hiện có, bởi vì tác động đến tim mạch rất ít, thời gian tác dụng tương đối ngắn và gần như không tích lũy. Tuy nhiên, trong trường hợp cấp cứu cần đặt ống nội khí quản, thường ưu tiên sử dụng succinylcholin vì tác dụng nhanh.

Ứng dụng trong y học

Atracurium besylate là một thuốc được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học. Với tính chất làm giãn cơ xương không steroid, nó được áp dụng trong các quá trình gây mê, phẫu thuật và chăm sóc bệnh nhân trong nhiều tình huống khác nhau.

Một trong những ứng dụng chính của Atracurium besylate là trong quá trình gây mê. Khi được sử dụng trong y tế, thuốc này giúp làm giãn cơ, đảm bảo bệnh nhân không cảm thấy đau hay cử động trong quá trình phẫu thuật. Điều này là rất quan trọng để tạo điều kiện thuận lợi cho các ca phẫu thuật lớn, phức tạp và kéo dài thời gian. Atracurium besylate cũng giúp ngăn chặn các cử động cơ bản không cần thiết của bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị y tế, giúp đảm bảo sự an toàn và hiệu quả của quá trình điều trị.

Ngoài ra, Atracurium besylate cũng được sử dụng trong các ca truyền dịch nội mạc (intravenous infusion) trong chăm sóc bệnh nhân. Khi bệnh nhân cần được giữ yên và duy trì sự ổn định trong quá trình chăm sóc, việc sử dụng Atracurium besylate giúp làm giãn cơ và giảm các phản ứng không cần thiết, như chống cự hoặc di chuyển. Điều này đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho việc thực hiện các quá trình chăm sóc, như đặt ống thông tiểu, đặt ống dẫn truyền dịch hoặc thực hiện các thủ tục y tế khác một cách dễ dàng và an toàn.

Bên cạnh những ứng dụng trên, Atracurium besylate còn được sử dụng trong các trường hợp khẩn cấp, như truyền dịch trong phẫu thuật cấp cứu hoặc trong quá trình can thiệp y tế khẩn cấp. Thuốc này cho phép giữ cho bệnh nhân ở trạng thái không di chuyển, không gây phiền hà và tạo điều kiện thuận lợi cho các biện pháp cấp cứu.

Dược động học

Hấp thu

Việc hấp thụ atracurium besylat có thể thay đổi tuỳ thuộc vào từng người, bao gồm thời gian bắt đầu tác dụng, thời gian tác dụng và tốc độ phục hồi phong bế thần kinh – cơ. Điều này cũng có thể bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng các loại thuốc gây mê khác (như enfluran, isofluran, halothan) và liều dùng. Thông thường, việc đặt ống nội khí quản được thực hiện từ 2 đến 2,5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch liều 0,4 – 0,5 mg/kg ở phần lớn bệnh nhân.

Phân bố

Hiện chưa có đủ thông tin về việc atracurium besylat phân bố vào các mô và dịch cơ thể. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố vào khoang ngoài tế bào; do thuốc có tính ion hóa, nên có thể không phân bố vào mỡ. Thể tích phân bố ở người trưởng thành có chức năng thận và gan bình thường sau khi tiêm một liều duy nhất 0,3 mg/kg hoặc 0,6 mg/kg là trung bình 160 ml/kg (dao động từ 120 đến 188 ml/kg). Thể tích phân bố ở trẻ nhỏ là 0,21 lít/kg và ở trẻ em là 0,21 lít/kg.

Thuốc gắn kết với protein khoảng 82%. Trong trường hợp bị bỏng, việc gắn kết vào protein tăng lên, do đó, phần thuốc tự do trong máu giảm đi. Hiện chưa rõ thuốc có thể chuyển qua sữa mẹ hay không khi sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Chuyển hóa

Sau khi tiêm tĩnh mạch, atracurium besylat nhanh chóng chuyển hóa thông qua quá trình thải trừ Hofmann và sự thuỷ phân este do các enzym không đặc trưng. Tất cả các chất chuyển hóa của thuốc không có hoạt tính phong bế thần kinh – cơ.

Thải trừ

Nồng độ huyết tương của atracurium besylat giảm theo kiểu hai pha. Nửa đời trong pha phân bố là 2 – 3,4 phút và trong pha thải trừ cuối cùng là 20 phút. Cả hai thời gian bán thải của thuốc đều không bị ảnh hưởng nhiều do suy chức năng thận hoặc gan. Atracurium besylat và các chất chuyển hoá được đào thải qua phân và nước tiểu.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ thường gặp của Atracurium besylate bao gồm sự đỏ bừng da và hạ huyết áp. Ngoài ra, cũng có thể xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng như phản ứng dị ứng, tuy nhiên, không có liên quan đến tăng thân nhiệt ác tính. Đối với những người mắc các bệnh như bệnh nhược cơ, có thể xảy ra tình trạng tê liệt kéo dài.

Tính an toàn

Hiện chưa có đủ nghiên cứu được kiểm chứng về việc sử dụng atracurium besylat ở phụ nữ mang thai, do đó chỉ nên sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai khi lợi ích có thể giải thích được nguy cơ tiềm ẩn cho thai.

Vì chưa rõ liệu atracurium besylat có phân bố vào sữa mẹ hay không, việc sử dụng thuốc này cho phụ nữ đang cho con bú cần được tiến hành cẩn thận.

Tương tác với thuốc khác

Việc sử dụng atracurium besylat đồng thời với một số thuốc khác, bao gồm các thuốc gây mê, kháng sinh, lithium, thuốc giãn cơ xương, muối magie, procainamide và quinidine có thể ảnh hưởng đến hoạt tính phong bế thần kinh – cơ của atracurium besylat.

Thuốc gây mê: Enflurane, isoflurane và halothane làm tăng hiệu quả và kéo dài thời gian phong bế thần kinh – cơ gây ra bởi atracurium besylat.

Thuốc giãn cơ xương: Việc sử dụng succinylcholine trước khi sử dụng atracurium besylat không ảnh hưởng đến thời gian tác dụng phong bế thần kinh – cơ do atracurium besylat. Nhà sản xuất cho rằng atracurium besylat có thời gian tác dụng nhanh hơn và cường độ tác dụng tăng lên khi succinylcholine được sử dụng trước đó.

Các thuốc kháng vi khuẩn: Một số thuốc kháng vi khuẩn (như aminoglycoside, polymyxin) có thể làm tăng hoặc kéo dài sự giãn cơ xương gây ra bởi atracurium besylat.

Lưu ý khi sử dụng Atracurium besylate

Không sử dụng atracurium besylat cho bệnh nhân biết mẫn cảm với thuốc hoặc bất kỳ thành phần nào trong sản phẩm.

Atracurium besylat có thể gây suy hô hấp và liệt hô hấp. Người sử dụng atracurium besylat phải có kinh nghiệm trong việc sử dụng thuốc phong bế thần kinh – cơ và cần có nhân viên và thiết bị để đặt ống nội khí quản và kiểm soát hô hấp. Phải có sẵn một thuốc ức chế cholinesterase như neostigmine, pyridostigmine hoặc edrophonium để điều trị suy hô hấp do atracurium besylat.

Bệnh nhân sử dụng atracurium besylat trong tình huống cấp cứu cần được theo dõi liên tục. Không sử dụng liều bổ sung trước khi có phản ứng đáng tin cậy với kích thích dây thần kinh. Nếu không có phản ứng với kích thích thần kinh, cần ngừng sử dụng thuốc cho đến khi phản ứng trở lại.

Atracurium besylat ít gây kích thích giải phóng histamine hơn một số thuốc giãn cơ khác, nhưng vẫn cần sử dụng thuốc một cách thận trọng và với liều khởi đầu thấp hơn ở người có nguy cơ cao về phản ứng giải phóng histamine (như bệnh tim mạch hoặc tiền sử phản vệ hoặc hen).

Cần cảnh giác với sự khởi phát của sốt cao ác tính và chuẩn bị để điều trị trong trường hợp bệnh nhân đang bị gây mê.

Sự kháng với atracurium có thể phát triển ở bệnh nhân bị bỏng, do đó cần tăng liều ở bệnh nhân này.

Vì atracurium besylat gây tác động ít đến tim mạch, đặc biệt khi sử dụng liều khuyến cáo, nên thuốc không đối kháng tác dụng gây nhịp tim chậm do các thuốc gây mê hoặc do kích thích thần kinh giao cảm; do đó, tần suất tim đập chậm khi sử dụng atracurium besylat trong khi gây mê thường phổ biến hơn so với một số thuốc chẹn thần kinh – cơ khác.

Cần sử dụng atracurium besylat rất thận trọng ở bệnh nhân có suy giảm cơ (nhược cơ) mạnh do điều này có thể làm tăng hiệu quả phong bế thần kinh – cơ của thuốc. Cần theo dõi mức độ phong bế thần kinh – cơ bằng thiết bị kích thích dây thần kinh ngoại biên. Cũng cần theo dõi mức độ phong bế thần kinh – cơ như vậy ở bệnh nhân có rối loạn điện giải nghiêm trọng hoặc ung thư di căn toàn thân.

Một vài nghiên cứu của Atracurium besylate trong Y học

Sử dụng atracurium để phòng ngừa co cứng cơ và đau cơ do succinylcholine ở các vận động viên trải qua phẫu thuật chỉnh hình

Use of atracurium for the prevention of fasciculations and succinylcholine myalgia in athletes undergoing orthopedic surgery

Các tác giả báo cáo kinh nghiệm lâm sàng của họ về việc sử dụng atracurium besylate trong việc ngăn ngừa co cứng cơ do succinylcholine gây ra và đau cơ sau phẫu thuật ở 50 vận động viên (ASA hạng 1), đã được phẫu thuật cắt bỏ sụn chêm nội soi. Các bệnh nhân đã được điều trị trước với atracurium 5 mg i.v. hoặc dung dịch muối theo kiểu mù đôi. Sau 2,5 phút, succinylcholine 1,3 mg/kg được sử dụng và các cơn co giật được ghi lại trên thang điểm từ 0 đến 3. 24 giờ sau phẫu thuật, tất cả các đối tượng được hỏi về sự xuất hiện của chứng đau cơ, được cho điểm theo thang điểm 0-3.

Co giật xảy ra ở tất cả bệnh nhân dùng nước muối và ở 44% bệnh nhân điều trị bằng atracurium. Đau cơ vào ngày hậu phẫu được quan sát thấy ở 80% bệnh nhân được điều trị bằng dung dịch muối, nhưng chỉ ở 36% bệnh nhân dùng atracurium. Sự khác biệt giữa atracurium và dung dịch muối có ý nghĩa thống kê (p nhỏ hơn 0,001) đối với bệnh co giật cơ hoặc đau cơ. Những phát hiện này cho thấy rằng atracurium 5 mg i.v. có hiệu quả trong việc ngăn ngừa co cứng cơ do succinylcholine gây ra và đau cơ sau phẫu thuật, và đề xuất atracurium là thuốc được lựa chọn cho mục đích này, đặc biệt là ở các đối tượng cơ bắp.