Aripiprazole

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Aripiprazole

Tên danh pháp theo IUPAC

7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn thần

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05A – Thuốc chống loạn thần

N05AX – Thuốc chống loạn thần khác

N05AX12 – Aripiprazol

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

82VFR53I78

Mã CAS

129722-12-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H27Cl2N3O2

Phân tử lượng

448.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Aripiprazol là một N-arylpiperazine được piperazine thay thế bằng nhóm butyl 4- [(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)] ở vị trí 1 và bởi nhóm 2,3-dichlorophenyl ở vị trí 4.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 44.8Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 137-140°C

Điểm sôi: 139.0-139.5°C

Độ tan trong nước: 0.00001%

Hằng số phân ly pKa: 7.6

Chu kì bán hủy: 75 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Dạng bào chế

Viên nén thuốc Aripiprazole 2mg, Aripiprazole 5mg, Aripiprazole 10mg, 15 mg, Aripiprazole 20 mg, 30 mg

Dung dịch uống: 5 mg/5 mL

Dung dịch tiêm: 7.5 mg/mL

Bột pha tiêm: 300 mg, 400 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Aripiprazole nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, khoảng 20-25 độ C (68-77 độ F). Tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp và nhiệt độ cao. Để thuốc ở nơi khô ráo và được bảo vệ khỏi ẩm ướt. Hạn chế tiếp xúc với không khí. Đóng chặt nắp chai sau khi sử dụng. Không để đông đá thuốc.

Nguồn gốc

Aripiprazole là một loại thuốc được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm đa quốc gia Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. có trụ sở tại Nhật Bản. Nó được phát hiện bởi các nhà nghiên cứu của Otsuka dựa trên nỗ lực nghiên cứu và phát triển trong lĩnh vực hóa học và dược phẩm.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Aripiprazol có tương tác cao với các thụ thể serotonin týp 2 (5HT2), dopamin týp 2 (D2), adrenergic alpha1 và 2, và thụ thể histamin H1. Ngoài ra, nó cũng tác động lên một số thụ thể khác với mức độ tương tác thấp hơn. Tuy vậy, cách chính xác mà tác dụng của aripiprazol trên các thụ thể này chuyển thành tác dụng lâm sàng vẫn chưa được hiểu rõ.

Cơ chế chính xác của tác dụng chống loạn thần của aripiprazol vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Tương tự như các loại thuốc chống loạn thần không điển hình khác (như olanzipine, risperidone, ziprasidon), có thể liên quan đến hoạt động của thuốc tại các thụ thể dopamine D2 và serotonin (5-HT1A) và 5-HT2A. Tuy nhiên, aripiprazol khác biệt so với các loại thuốc chống loạn thần không điển hình khác bởi vì nó thể hiện hoạt tính chủ vận một phần tại thụ thể D2 và 5-HT1A và hoạt tính đối kháng tại thụ thể 5-HT2A.

Sự đối kháng tại các thụ thể khác (như thụ thể alpha1-adrenergic và thụ thể histamine H1) có thể góp phần gây ra các tác dụng phụ và tác dụng điều trị khác (như hạ huyết áp thế đứng và buồn ngủ) được quan sát trong việc sử dụng aripiprazol.

Ứng dụng trong y học

Aripiprazole là thuốc gì? Aripiprazole, một loại thuốc thuộc nhóm antipsychotic, đã được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học và có nhiều ứng dụng quan trọng. Dưới đây là một số ví dụ về ứng dụng của aripiprazole trong y học:

Điều trị chứng loạn thần

Aripiprazole được sử dụng làm phương pháp điều trị chính trong việc kiểm soát các triệu chứng của chứng loạn thần, bao gồm chứng loạn thần tự kỷ, chứng loạn thần mãn tính và chứng loạn thần hỗn hợp. Thuốc có tác dụng làm giảm các triệu chứng như hoang tưởng, quan niệm bất thường, bất ổn tâm trạng và ảo tưởng.

Điều trị rối loạn tâm lý ở trẻ em và thanh thiếu niên

Aripiprazole cũng được sử dụng để điều trị các rối loạn tâm lý ở trẻ em và thanh thiếu niên, bao gồm rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) và rối loạn tâm lý ở trẻ em có tổn thương bất thường. Thuốc có thể giúp giảm các triệu chứng như sự không tập trung, tăng động, hành vi cản trở và bất ổn tâm trạng.

Hỗ trợ điều trị rối loạn tâm thần trong bệnh tâm thần phân liệt

Aripiprazole cũng có thể được sử dụng như một phần của phương pháp điều trị chống lại triệu chứng rối loạn tâm thần trong bệnh tâm thần phân liệt. Nó có thể giúp kiểm soát các triệu chứng như hoang tưởng, quan niệm bất thường, bất ổn tâm trạng và ảo tưởng trong các bệnh nhân mắc phải loại rối loạn tâm thần này.

Điều trị rối loạn tâm lý kết hợp với bệnh Parkinson

Aripiprazole được sử dụng như một phần của phương pháp điều trị rối loạn tâm lý kết hợp với bệnh Parkinson. Thuốc có thể giúp giảm các triệu chứng như hoang tưởng, quan niệm bất thường và rối loạn hành vi trong bệnh nhân mắc phải cả hai tình trạng này.

Hỗ trợ trong điều trị tăng cân do dùng thuốc khác

Aripiprazole cũng có thể được sử dụng để hỗ trợ trong việc kiểm soát sự tăng cân không mong muốn gây ra bởi một số loại thuốc khác, như các loại thuốc chống trầm cảm hoặc thuốc chống loạn thần atypical. Thuốc có thể giúp giảm nguy cơ tăng cân và duy trì cân nặng ổn định.

Dược động học

Hấp thu

Dạng viên nén: Aripiprazole được hấp thu tốt sau khi uống viên nén và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 3-5 giờ. Tỷ lệ hấp thu tuyệt đối của aripiprazole từ dạng viên nén là 87%. Có thể uống aripiprazole cùng hoặc không cùng thức ăn. Uống viên aripiprazole 15 mg cùng một bữa ăn tiêu chuẩn có nhiều chất béo không ảnh hưởng đáng kể đến Cmax (nồng độ cao nhất) hoặc AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian) của aripiprazole và dehydro-aripiprazole (chất chuyển hóa có hoạt tính), nhưng làm chậm Tmax (thời gian đạt Cmax) của aripiprazole 3 giờ và dehydro-aripiprazole 12 giờ.

Dạng dung dịch uống: Aripiprazole được hấp thu tốt khi dùng dưới dạng dung dịch uống. Ở liều tương đương, nồng độ trong huyết tương của aripiprazole từ dung dịch cao hơn so với từ dạng viên nén. Trong một nghiên cứu so sánh, dược động học của aripiprazole 30 mg dạng dung dịch uống được so sánh với viên nén aripiprazole 30 mg ở những người khỏe mạnh. Tỷ lệ giá trị Cmax và AUC trung bình giữa dung dịch và viên nén lần lượt là 122% và 114%.

Hỗn dịch tiêm giải phóng kéo dài, tiêm hai tháng một lần: Aripiprazole được tiêm bắp vùng mông dưới dạng hỗn dịch tiêm giải phóng kéo dài. Hạt aripiprazole ít tan trong cơ mông, làm cho sự hấp thu của thuốc kéo dài trong hệ tuần hoàn sau mũi tiêm. Nồng độ trong huyết tương duy trì trong hơn 2 tháng sau tiêm. Sau khi sử dụng nhiều liều, tỷ lệ đỉnh:đáy trung bình của aripiprazole là 1,3, dẫn đến một dạng nồng độ trong huyết tương bằng phẳng với Tmax từ 1 đến 49 ngày sau khi sử dụng liều 960 mg ở vùng mông.

Phân bố

Phân bố của aripiprazole rộng, với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định sau tiêm tĩnh mạch cao (404 L hoặc 4,9 L/kg). Ở nồng độ điều trị, hơn 99% aripiprazole và chất chuyển hóa chính của nó liên kết với protein huyết thanh, chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa

Aripiprazole trải qua quá trình chuyển hóa rộng ở gan, chủ yếu bởi các enzyme cytochrome P-450 (CYP) 2D6 và 3A4. Chất chuyển hóa chính của aripiprazole, dehydro-aripiprazole, có hoạt tính tương tự với thụ thể D2 và chiếm khoảng 40% diện tích dưới đường cong AUC trong huyết tương.

Thải trừ

Aripiprazole được loại bỏ qua đường tiểu (25% liều) và phân (55% liều). Một phần nhỏ (<1%) aripiprazole được loại bỏ dưới dạng aripiprazole không chuyển hóa trong nước tiểu và khoảng 18% liều được loại bỏ trong phân không chuyển hóa. Tốc độ thanh thải của aripiprazole là 0,8 mL/phút/kg.

Thời gian bán hủy của aripiprazole là 75 giờ, trong khi thời gian bán hủy của chất chuyển hóa có hoạt tính là 94 giờ. Đối với những người có sự chuyển hóa kém qua CYP2D6, thời gian bán hủy của aripiprazole là 146 giờ và nên sử dụng nửa liều bình thường. Các nghiên cứu khác đã báo cáo thời gian bán hủy là 61,03±19,59 giờ đối với aripiprazole và 279±299 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính.

Phương pháp sản xuất

7-Hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone được hồi lưu với 1,4-dibromobutane cộng với K2CO3 trong DMF để tạo thành dẫn xuất 7-(4-bromobutoxy). Sau đó được ngưng tụ với piperazine 1- (3,4-dichlorophenyl) để tạo ra aripiprazol.

Độc tính ở người

Một phản ứng phức hợp có khả năng gây tử vong, được gọi là Hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS), đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng các loại thuốc chống loạn thần, bao gồm aripiprazole. Trước khi được đưa ra thị trường, đã có hai trường hợp NMS được ghi nhận trong cơ sở dữ liệu lâm sàng toàn cầu trong quá trình điều trị bằng aripiprazole.

NMS có những biểu hiện lâm sàng như sốt cao, cứng cơ, thay đổi trạng thái tâm thần và các dấu hiệu mất ổn định hệ thần kinh thực vật (như mạch hoặc huyết áp không đều, toát mồ hôi, nhịp tim nhanh và rối loạn nhịp tim). Các dấu hiệu khác có thể bao gồm tăng men creatine phosphokinase, mức độ cao của chất niệu myoglobin (tiêu cơ vân) và suy thận cấp. Bệnh nhân cao tuổi bị rối loạn tâm thần liên quan đến suy giảm trí tuệ và được điều trị bằng thuốc chống loạn thần có nguy cơ tử vong cao hơn.

Có nghiên cứu chỉ ra rằng thuốc chống trầm cảm có thể tăng nguy cơ tự tử về suy nghĩ và hành vi ở trẻ em, thanh thiếu niên và thanh niên trong các nghiên cứu ngắn hạn về rối loạn trầm cảm chủ yếu (MDD) và các rối loạn tâm thần khác.

Chưa có báo cáo về bất thường xét nghiệm gan xảy ra ở bệnh nhân sử dụng aripiprazole trong điều trị lâu dài, nhưng hầu hết các nghiên cứu không cung cấp thông tin về kết quả xét nghiệm men gan. Mặc dù aripiprazole được sử dụng rộng rãi, nhưng chưa có báo cáo cụ thể về tổn thương gan cấp tính do aripiprazole từ góc nhìn lâm sàng. Nhãn sản phẩm của aripiprazole đề cập đến viêm gan và vàng da đã được báo cáo ở ít hơn 1 trong 1000 bệnh nhân, nhưng không cung cấp thông tin chi tiết. Do đó, tổn thương gan cấp tính do aripiprazole rất hiếm xảy ra.

Tính an toàn

Các nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của aripiprazole trong thai kỳ chưa được thực hiện, mặc dù hiện tại đã có một cơ quan quốc gia đăng ký cho phép các bà mẹ sử dụng aripiprazole trong thai kỳ. Trong các nghiên cứu khác về thuốc chống loạn thần trong thai kỳ, đã thấy rằng trẻ em có nguy cơ mắc các triệu chứng ngoại tháp hoặc hội chứng cai thuốc.

Trong các nghiên cứu trên động vật về thời kỳ mang thai, aripiprazole có liên quan đến một số dị tật và thai chết lưu ở liều cao hơn liều khuyến cáo tối đa cho con người. Do đó, aripiprazole chỉ nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai khi lợi ích vượt trội nguy cơ.

Trẻ sơ sinh tiếp xúc với aripiprazole trong ba tháng cuối thai kỳ có thể biểu hiện các triệu chứng ngoại tháp hoặc hội chứng cai với mức độ nghiêm trọng khác nhau. Những triệu chứng này có thể giảm sau vài giờ hoặc đòi hỏi chăm sóc tại bệnh viện trong thời gian dài. Hiệu quả của aripiprazole đối với quá trình chuyển dạ và sinh nở chưa được nghiên cứu.

Thông tin hạn chế chỉ ra rằng liều aripiprazole cho người mẹ lên đến 15 mg mỗi ngày tạo ra lượng thấp trong sữa. Aripiprazole có thể làm giảm prolactin huyết thanh theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Có các trường hợp ngừng cho con bú đã được ghi nhận, nhưng cũng có báo cáo về vú to và tăng tiết sữa. Giảm cân và tăng cân kém đã được báo cáo ở trẻ em bú mẹ sử dụng aripiprazole. Cho đến khi có thêm dữ liệu, nên ưu tiên sử dụng một loại thuốc thay thế, đặc biệt là khi cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non bú.

Các đặc tính dược động học ở bệnh nhân 10-17 tuổi tương tự như ở người lớn khi trọng lượng cơ thể đã ổn định.

Không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân cao tuổi, tuy nhiên aripiprazole không được phê duyệt cho chứng rối loạn tâm thần liên quan đến bệnh Alzheimer.

Bệnh nhân bị vôi hóa do chuyển hóa kém CYP2D6 nên được kê đơn một nửa liều aripiprazole so với liều thông thường.

Chức năng gan và thận, cũng như giới tính, chủng tộc và tình trạng hút thuốc không ảnh hưởng đến liều dùng aripiprazole.

Tương tác với thuốc khác

Famotidine: Dùng đồng thời aripiprazole (dùng một liều duy nhất 15 mg) với một liều duy nhất 40 mg famotidine đối kháng H2, một chất ức chế axit dạ dày mạnh làm giảm độ hòa tan của aripiprazol và do đó làm giảm tốc độ hấp thu của nó, lần lượt là 37% và 21% Cmax của aripiprazol và dehydro-aripiprazol, và 13% và 15% tương ứng mức độ hấp thu (AUC).

Valproate: Khi valproate (500-1500 mg/ngày) và aripiprazole (30 mg/ngày) được dùng đồng thời ở trạng thái ổn định, Cmax và AUC của aripiprazole giảm 25%.

Dùng đồng thời liều điều trị của lithium (1200-1800 mg/ngày) trong 21 ngày với aripiprazole (30 mg/ngày) không dẫn đến những thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học của aripiprazole hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, dehydro-aripiprazole (Cmax và AUC) tăng dưới 20%.

Dextromethorphan: Aripiprazole ở liều 10 đến 30 mg mỗi ngày trong 14 ngày không có tác dụng đối với quá trình O-dealkyl hóa của dextromethorphan thành chất chuyển hóa chính của nó, dextrorphan, một con đường được biết là phụ thuộc vào hoạt động của CYP2D6. Aripiprazole cũng không có tác dụng đối với quá trình khử methyl N của dextromethorphan thành chất chuyển hóa 3-methyoxymorphan của nó, một con đường được biết là phụ thuộc vào hoạt động của CYP3A4.

Warfarin: Aripiprazole 10 mg mỗi ngày trong 14 ngày không ảnh hưởng đến dược động học của R- và S- warfarin hoặc trên tiêu chí dược lực học của Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế, cho thấy aripiprazole không có tác dụng lâm sàng liên quan đến chuyển hóa hoặc chuyển hóa CYP2C9 và CYP2C19 hoặc do sự gắn kết của warfarin với protein cao.

Lưu ý khi sử dụng Aripiprazole

Aripiprazol chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống ở người về khả năng lạm dụng, dung nạp hoặc phụ thuộc về thể chất. Do đó, bệnh nhân nên được đánh giá cẩn thận về tiền sử lạm dụng thuốc, và những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các dấu hiệu lạm dụng Aripiprazol (ví dụ: tăng dung nạp, tăng liều, hành vi tìm kiếm thuốc).

Trong các thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng bất lợi do cố ý hoặc vô tình dùng quá liều Aripiprazol đường uống đã được báo cáo trên toàn thế giới. Chúng bao gồm quá liều với Aripiprazol đường uống đơn thuần và kết hợp với các chất khác. Không có trường hợp tử vong nào được báo cáo khi dùng riêng Aripiprazol. Liều lớn nhất đã biết với kết quả đã biết liên quan đến việc uống cấp tính 1.260 mg Aripiprazol đường uống (gấp 42 lần liều khuyến cáo tối đa hàng ngày) bởi một bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn. Quá liều cố ý hoặc vô tình cũng đã được báo cáo ở trẻ em (từ 12 tuổi trở xuống) khi uống Aripiprazol lên đến 195 mg mà không gây tử vong.

Các phản ứng bất lợi thường gặp (được báo cáo ở ít nhất 5% trong tất cả các trường hợp quá liều) được báo cáo khi dùng quá liều Aripiprazol đường uống (đơn độc hoặc kết hợp với các chất khác) bao gồm nôn mửa, buồn ngủ và run. Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng quan trọng khác được quan sát thấy ở một hoặc nhiều bệnh nhân dùng quá liều Aripiprazol (đơn độc hoặc cùng với các chất khác) bao gồm nhiễm toan, hung hăng, tăng aspartate aminotransferase, rung tâm nhĩ, nhịp tim chậm, hôn mê, trạng thái lú lẫn, co giật, tăng creatine phosphokinase trong máu, giảm ý thức, tăng huyết áp, hạ kali máu, hạ huyết áp, ngủ lịm, mất ý thức, phức bộ QRS kéo dài, QT kéo dài, viêm phổi hít, ngừng hô hấp, trạng thái động kinh và nhịp tim nhanh.

Một vài nghiên cứu của Aripiprazole trong Y học

Phạm vi tham chiếu điều trị cho Aripiprazole trong bệnh tâm thần phân liệt đã được sửa đổi

Therapeutic Reference Range for Aripiprazole in Schizophrenia Revised: a Systematic Review and Metaanalysis

Cơ sở lý luận: Mặc dù một trong những tiền đề cơ bản của dược học cho rằng có mối quan hệ giữa nồng độ và tác dụng của thuốc, nhưng giá trị của việc đo nồng độ trong máu được nhiều bác sĩ lâm sàng nghi ngờ. Điều này là do việc xác nhận phạm vi tham chiếu trị liệu thường bị thiếu.

Mục tiêu: Ở đây, các nhà nghiên cứu trình bày một phân tích tổng hợp nguyên mẫu về mối quan hệ giữa nồng độ aripiprazole trong máu, sự tham gia mục tiêu của nó trong não người, tác dụng lâm sàng và tác dụng phụ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt và các rối loạn liên quan.

Phương pháp: Các tài liệu liên quan đã được tìm kiếm và xem xét một cách có hệ thống đối với aripiprazole dạng uống và dạng tiêm. Phạm vi nồng độ dựa trên dân số đã được tính toán (N = 3.373) và các ảnh hưởng dược động học đã được nghiên cứu.

Kết quả: 53 nhóm nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện. 29 nghiên cứu báo cáo nồng độ trong máu sau khi uống, 15 nghiên cứu sau khi dùng dạng tiêm và 9 nghiên cứu là nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ positron.

Có bằng chứng mâu thuẫn về mối quan hệ giữa nồng độ, hiệu quả và tác dụng phụ (mức độ bằng chứng được chỉ định thấp, C; và không có, D). Các phạm vi tham chiếu dựa trên dân số rất phù hợp với những phát hiện từ dữ liệu hình ảnh thần kinh và các nghiên cứu về hiệu quả của từng cá nhân. Các tác giả đề xuất phạm vi tham chiếu điều trị lần lượt là 120-270 ng/ml và 180-380 ng/ml đối với aripiprazol và nhóm có hoạt tính của nó để điều trị bệnh tâm thần phân liệt và các rối loạn liên quan.

Kết luận: Tính biến thiên cao giữa các cá nhân và ảnh hưởng của kiểu gen CYP2D6 đưa ra chỉ định đặc biệt về Theo dõi thuốc điều trị đối với aripiprazole đường uống và tác dụng kéo dài. Liều khởi đầu 10 mg ở hầu hết bệnh nhân sẽ đạt được nồng độ hiệu quả trong máu và não. 5 mg sẽ là đủ cho những người chuyển hóa kém đã biết.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Aripiprazole, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Hart, X. M., Hiemke, C., Eichentopf, L., Lense, X. M., Clement, H. W., Conca, A., Faltraco, F., Florio, V., Grüner, J., Havemann-Reinecke, U., Molden, E., Paulzen, M., Schoretsanitis, G., Riemer, T. G., & Gründer, G. (2022). Therapeutic Reference Range for Aripiprazole in Schizophrenia Revised: a Systematic Review and Metaanalysis. Psychopharmacology, 239(11), 3377–3391. https://doi.org/10.1007/s00213-022-06233-2
Pubchem, Aripiprazole, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội